Диагностика на първичната аменорея
Г. Попова
МБАЛ „Токуда” – София
Аменорея е липсата на менструално кървене. Това е нормално явление при препубертетни, бременни и постменопаузални жени. Първична аменорея е липсата на менархе до 16-год. възраст при наличие на нормален растеж и вторични полови белези. При липса на вторични полови белези диагностицирането на първична аменорея трябва да започне от 13-год. възраст. Пубертет настъпва, когато се увеличи секрецията на Gonadotropinreleasinghormone (GnRH) от хипоталамуса (ХТ), която предпубертетно е потисната. GnRH стимулира секрецията и синтеза на гонадотропните хормони LH и FSH от предния дял на хипофизата. Те стимулират секрецията на полови хормони от гонадите, иницииращи началото на вторично полово развитие. Прогресията на пубертета при момичетата започва обикновено между 9-11-год. възраст с телархе, следва акцелерация на растежа и менархе. Средната възраст за поява на менархе е 12.7 год. (9-15 год.), като 15 год. е + 2 SD, 16 год. + 3 SD над средната възраст. Пубархе възниква обикновено между появата на телархе и растежния пик.
Нивото на дисфункция на ендокринната осхипоталамус – хипофиза – яйчници определя патофизиологията на първичната аменорея. Когато първичният процес засяга овариите, серумното ниво на гонадотропините LH и FSH е повишено, състоянията обичайно са постоянни и се класифицират като хипергонадотропен хипогонадизъм. Когато първичният процес засяга ХТ или хипофизата, нивото на гонадотропните хормони е ниско – хипогонадотропен хипогонадизъм [7].
I. Хипогонадотропен хипогонадизъм
Хипоталамични причини
Конституционалното изоставане в растежа и пубертетното развитие представлява 30% от случаите и е вариант на нормата, при която има наследственост. Костната възраст съответства повече на ръста, отколкото на календарната възраст.
Функционалната хипоталамична аменорея (15-30% от първичната аменорея) се характеризира с абнормна секреция на GnRH, съответно намалени или нормални нива на гонадотропни хормони с високо отношение FSH : LH, абнормно фоликуларно развитие, нисък серумен естрадиол (Е2). Причини за това са малнутриция; ниско ниво на ВМI, което се свързва с ниско ниво на лептин [1]; аnorexianervosa – психично нарушение с хранително разстройство и ВМI под 85 персентил с усложнения аменорея, остеопения, остеопороза. Екстремните физически натоварвания причиняват аменорея при 50% от активно спортуващите жени. Психосоциална депривация, стрес, депресия, психични нарушения могат да причинят ХТ аменорея; хроничнизаболявания като целиакия, кистична фиброза, болест на Crohn, чернодробна цироза, имунодефицитни състояния със системни инфекции, захарен диабет тип 1 и 2, хронични бъбречни и сърдечни заболявания, астма, особено при стероидно лечение, адренална недостатъчност, таласемия. Хипотиреоидизмът при препубертетни деца може да доведе до забавен растеж и пубертетно развитие, а след пубертет – до аменорея или дисменорея. Глюкокортикоиден ексцес – ендогенен (Cushing синдром) или екзогенен, причинява аменорея, като инхибира GnRH. Затлъстяването може да доведе до хипогонадотропен хипогонадизъм, който се нормализира при редукция на теглото.
Генетични дефекти и синдроми: Kallmann синдром, лептинов дефицит или рецепторен дефект, Prader-Willi, Bardet-Biedl синдром.
Физикално увреждане на ХТ от тумори, инфилтративни процеси, травма, краниална радиотерапия; инфекции на ЦНС.
Хипофизарни причини
Генетичните дефекти, които водят до първична аменорея и забавено пубертетно развитие, са: дефекти на GnRH рецепторния ген; мутации на FSH ßsubunit гена.
Физикалното увреждане на хипофизата може да се дължи на хипофизарни аденоми, empty sella синдром, инфекции, инфилтративни процеси, травми, химио- и радиотерапия, автоимунен хипофизит, дегенеративни процеси. Пролактиномите водят до задръжка на пубертетното развитие, аменорея и галакторея. Изявяват се обикновено след 1-год възраст. По-чести са микроаденомите, които в 80-90% отговарят на медикаментозна терапия с допаминови агонисти [4]. Хиперпролактинемията освен при тумори се среща и при бременност, хипотиреоидизъм, бъбречна недостатъчност, цироза. Краниофарингеомът е най-честият (80-90%) питуитарен тумор в детска възраст с хипогонадизъм при 40% от случаите.
II. Хипергонадотропен хипогонадизм
Първичната гонадна недостатъчност, при която чрез позитивна feed-back регулация се стимулира повишаване на FSH и LH, определя състоянието на хипергонадотропен хипогонадизм. При индивиди с кариотип, включващ Y хромозома, съществува в 25% риск от малигнизация на гонадите, което налага профилактична гонадектомия.
Гонадната агенезия се отнася до пълна липса на гонади, по-често асоцирана с 46, XY кариотип, която се представя с женски външни гениталии и полов инфантилизъм.
Гонадната дисгенезия се идентифицира със синдром на Turner (Turner syndrome – ТS) с честота 1 : 2000 новородени. Повече от 50% имат 45, Х кариотип, други – 46,XX кариотип с една абнормна Х хромозома – ring, изохромозома, генни делеции. В 20-35% пациентите с ТS имат мозаицизъм 45, Х/46, XX. Кариотипните варианти определят разликата в клиничната експресия. Липсата на SHOX ген определя ниския ръст; POF1 POF2 генните аномалии определят прематурната овариална недостатъчност (POF). Пренатално и през първите месеци от живота се наблюдава загуба на ооцити, фоликуларна атрезия и фиброза на стромата. При 30% от пациентите може да настъпи пубертетно развитие, в 2-5% – фертилитет. Клинично в неонаталния период се установяват отоци по ръцете и стъпалата. При ТS се наблюдават левостранни сърдечни аномалии (СоАо), птеригиум, ниско окосмяване на тила, нокътна хипоплазия, cubitus valgus, къса 4-та метакарпална кост, наднормено тегло, остеопороза, хроничен отит, асоциране с автоимунни ендокринопатии (Хашимото тиреоидит, целиакия). При 50% от пациентите се установяват бъбречни аномалии. В по-късна възраст има изоставане в растежа с краен ръст 147.3-+ 6,0 см, както и забавен пубертет с полов инфантилизъм при повечето момичета. Регистрират се високи нива на FSH и ниски нива на Е2 [3, 8].
Смесена гонадна дисгенезия. В 5-9% от пациентите с TS се намираY хромозома с мозаицизъм 45, X/46, XY или в допълнителна хромозома. Индивидите имат една ивицеста гонада и една с тестикуларна функция; фенотип женски, интерсексуален или мъжки в зависимост от количеството наличен Y.
Чиста гонадна дисгенезия. Пациентите имат 46, ХХ или 46, XY кариотип с ивицести гонади, полов инфантилизъм и нормален ръст.
III. Стероидни ензимни дефекти
Конгенитална липоидна адренална хиперплазия – протича с натрупване на холестерол в адреналните жлези, липса на стероидогенеза, адренални кризи със солева загуба, 46,XY с женски фенотип. Дефицит на 17-α hydroxilase, 17,20-desmolase, 17β-HSD [2]. Изолиран дефицит на17-α hydroxilase в стероидогенезата с блокиране продукцията на кортизол и андрогени, увеличени DOC и кортикостерон от повишена АСТН стимулация, което обуславя липсата на адренални кризи, артериална хипертония и хипокалиемия. Индивидите имат женски фенотип, полов инфантилизъм, повишени гонадотропини. Ароматазен дефицит с липса на превръщане на андрогени в естроген. Изявява се с вирилизация, интерсексуални гениталии, в пубертетна възраст полов инфантилизъм, аменорея, поликистични оварии, ниски Е2, повишен тестостерон.
Дефицитът на 5α-reductase с намалена конверсия на тестостерон до дехидротестостерон има клинични вариации при 46,XY индивиди. Късно диагностицираните могат да се представят като фенотипно жени с аменорея, задебелен глас, увеличена мускулатура, клиторомегалия, без гинекомастия.
Генетични дефекти – мутации на FSH и LH рецепторен ген.
Ранна овариална недостатъчност (POF) – дължи се на радиотерапия, инфекции, автоимунен оофорит (3-4%), асоциран с APS I и II, резистентни оварии, галактоземия, идиопатична.
Синдром на андрогенна нечувствителност (AIS) – пълен CAIS и парциален PAIS, има X-linked унаследяване и се обуславя от периферна нечувствителност към андрогени. При CAIS има 46,XY кариотип, женски фенотип с нормален ръст и телархе, оскъдно или липсващо окосмяване, липса на матка и волфови структури, палпируеми лабиални или ингвинални гонади, първична аменорея. Vanishing testis синдром 46,XY кариотип, с вътреутробен регрес на тестиси – фенотипно жени, без пубертетно развитие, с повишени FSH и LH, ниски тестостерон, АМН, както и Е2.
IV. Вродени и анатомични аномалии
Най-честите аномалии, водещи до анатомична аменорея (15% от първичната аменорея), са неперфориран химен, трансверзален вагинален септум, които протичат с циклични пелвикални болки, периректална маса от секвестирана във вагината кръв. Нарушението се коригира хирургично. Вагиналната атрезия – Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser синдром, се дължи на агенезия на Мюлеровата дуктална система с аплазия на матката и горната част на вагината при жени с нормално полово развитие и 46,ХХ кариотип.
Първичната аменорея може да е асоциирана със забавен пубертет, както и с наличие на начало на пубертет без и с андрогенен ексцес.
V. Аменорея в съчетание с андрогенен ексцес с наличие на акне и хирзутизъм
Наблюдава се при синдрома на поликистични оварии (PCOS), който се среща в 3-7% от жените в репродуктивна възраст. Характеризира се с хиперандрогенемия, ановулация, инсулинова резистентност и хиперинсулинизъм, съчетани с acanthosis nigricans, метаболитен синдром (затлъстяване, дислипидемия, хипертония, ЗД тип 2, ССЗ). Овариалният андрогенен ексцес се свързва с повишено отношение LH : FSH. Непълното фоликуларно развитие и ановулацията водят до характерния ултразвуков изглед на поликистични оварии, но признакът не е задължителен. Установяват се повишени тестостерон, свободен тестостерон, DHEAS. Лечението е насочено към: 1) хиперандрогенното състояние с нискодозови орални контрацептиви, антиандрогени, най-често Spironolactone, в някои случаи 5-α редуктазни инхибитори; 2) инсулиновата резистентност – Metformin; 3) менструалните нарушения [6]. Аменорея с андрогенен ексцес се асоциира с некласическа ВНХ късна форма. В детска възраст се изявява с ранно пубархе, авансиране на костна възраст, акцелерация на растежа, през пубертета – хирзутизъм, менструални нарушения, инфертилитет. Лабораторно се установява повишено ниво на 17(OH)P. АСТН стимулационният тест потвърждава граничните състояния. При лечението се използват орални контрацептиви и антиандрогени. Глюкокортикоидното лечение е обект на сериозна преценка. Андроген-секретиращи тумори – овариални, aдренални аденоми и карциноми, АСТН секретиращи тумори.
Диагностичен подход
В детско-юношеска възраст се изисква внимателен подход, съобразен с възрастта, психологичната и емоционалната зрялост на пациента (фиг. 1).
Анамнеза. Фамилна анамнеза за късен пубертет при родителите; обремененост за заболявания; ръст на родителите и калкулиране на таргетен краен ръст. Перинатална анамнеза. Анамнеза за заболявания, травми, хирургични инервенции, медикаментозно лечение. Социален, семеен статус, психосоциални фактори, физическа активност, хранене, симптоми на системни забoлявания .
Статус. Оценка на ръст, тегло, BMI, растежни и тегловни криви, интелектуално развитие. Степен на пубертетно развитие по Tanner, характеристика на външни гениталии. Наличие на хирзутизъм, акне, акантоза, галакторея, витилиго, хиперпигментация, виолетови стрии, симптоми на хронични заболявания, дисморфични стигми, артериална хипертония. Неврологичен статус, очни дъна и периметри, оценка на слух и обоняние.
Лабораторни изследвания – насочени към системни заболявания и инфекции. Хормонален статус – серумни нива на FSH, LH, E2, fT4, TSH, пролактин, 17(OH)P, DHEAS, андростендион, прогестерон, тестостерон, кортизол, АСТН.
Костна възраст, ултразвукова оценка на полови структури матка, яйчници, при необходимост MRI. MRI на ХТ и хипофиза.
Цитогенетичен анализ.
Лечение на първичната аменорея
При функционална аменорея започва с прогестерон за 10 дни през първите 10 дни от месеца за 3 месеца. Ако не настъпи кървене, се преминава към комбинирана естроген/прогестеронова терапия. При настъпване на кървене е достатъчно самостоятелно прогестероново лечение. При първична аменорея като симптом на заболяване е необходимо третиране на подлежащата причина.
Хормонозаместителното лечение при първична аменорея е еднакво независимо дали хипогонадизмът е хипо-, или хипергонадотропен. Целта е да индуцира пубертетно съзряване, без да акцелерира затваряне на епифизарни фуги, да оптимизира растежния потенциал, да се постигне оптимална костна маса. Инициализирането на пубертета трябва да започне от 12-14-год. възраст в зависимост от това дали е достигнат задоволителен ръст. Самостоятелната естрогенова терапия започва с малка доза 1/8 – ¼ от тази при възрастни с постепенно покачване за период от 2 до 4 г. с проследяване на пациентите през 6-месечни интервали. Прогестероновата терапия е важна за предотвратяване на хиперплазия на ендометриума и карцинома. Включва се при поява на кървене или 2-2.5 г. след започване на естрогенова терапия за 7-10 дни от цикълa.
Фиг. 1. Алгоритъм към най-честите форми на първична аменорея [5]
Библиография
1. Аhima, R. S. Body Fat, leptin and hypotalamic amenorrhea. – N. Engl. J. Med., 351, 2004, N 10, 959-962.
2. Auchus, R. J. The genetics, pathopyisiology and management of P450c17. – Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 30, 2001, N 1, 101-111.
3. Bondy, C. A. Care of girls and omen with Turner syndrome a guideline of TS study group. – J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, Jan. 92, N 1, 1025.
4. Gillam, M. P., M. E. Molitch et G. Lombardi. Advances in the treatment of prolactinomas. – Endocr. Rev., 27, 2006, N 5, 485-534
5. Master-Hunter, T. et D. Heiman. Amenorrheae Evaluation and treatment. – Am. Fam. Physician, 15, 73, 2006, N 8, 1374-1382.
6. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to PCOS. – Hum. Reprod., 19, 2004. N 1, 41-47
7. Sarafoglou, K., G. F. Hoffmann et K. S. Roth. Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism, 2009, 557-575, 601-619.
8. Sybert, V. P. et E. McCauley. Turner#s syndrome. – N. Engl. J. Med., 351, 2004, N 12, 1227-1238.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието