Лечение на митохондриалните болести, брой 4/2013

Доц. Р. Тинчева

Клиника по педиатрия за лечение на ендокринни и генетични болести, СБАЛДБ ”Проф. д-р Иван Митев” – София

Митохондриалните болести са наследствени заболявания, резултат от мутации в митохондриалния и нуклеарния геном. Митохондриалният геном представлява двойноверижна, кръгла молекула с локализирани 37 гени, като митохондриалната ДНК мутира 10 пъти по-често от нуклеарната. Известни са над 100 точкови мутации и 200 различни преустройства на ДНК, водещи до нарушение на митохондриалната функция.

Митохондриите се различават по качество и количество в отделните клетки. В органите с активен метаболизъм те са повече като количество и притежават по-голям брой кристи. Митохондриите са органели, които функционират до голяма степен независимо от клетката. Те се реплицират самостоятелно и независимо от клетъчното деление. Дефектите в митохондриите засягат митохондриалния транспорт, разграждането на субстратите, цикъла на лимонената киселина, респираторната верига, окислителното фосфорилиране. Характерно за митохондриалните болести е неспецифичната клинична картина със симптоми от различни органи и системи, които могат да се проявят през различни периоди от живота. Под термина “митохондриална болест” обикновено се разбират първични заболявания на митохондриалния метаболизъм, засягащи окислителното фосфорилиране. При някои митохондриални болести се засяга само един орган – например наследствената оптична невропатия на Leber (LHON), докато при други засягането е мултиорганно с преобладаваща неврологична и миопатична симптоматика. Съществува изразена клинична хетерогенност и някои пациенти не могат да бъдат охарактеризирани с картината на познатите митохондриални болести, а това затруднява много диагностичния процес. Митохондриалните болести са с различно протичане при всеки пациент за разлика от автозомно-рецесивните заболявания, при които клиничната картина е сходна. Вероятно значение има различният мутационен товар. По-големият мутационен товар води до по-ранно и по-тежко протичане на заболяването.

Най-общо клиничната картина на митохондриалните болести се характеризира с птоза, офталмоплегия, проксимална миопатия, лесна умора при физически натоварвания, кардиомиопатия, сензоневрална глухота, оптична атрофия, пигментна ретинопатия, захарен диабет. Неврологичната симптоматика включва флуктуираща енцефалопатия, гърчове, изоставане в нервно-психичното развитие, мигрена, инсултоподобни епизоди, атаксия, спастицитет. Характерно е провокирането на тази симптоматика от интеркурентни заболявания и стрес. Диагнозата е клинична и трябва да бъде потвърдена с лабораторни изследвания.

Клиничната картина в детската възраст е неспецифична и е от страна на много органи и системи.

Диференциална диагноза се прави с органични ацидемии – пропионова, метилмалонова, дефекти в урейния цикъл, нарушения във въглехидратната обмяна – галактоземия, аминоацидопатии – тирозинемия, хомоцистинурия, ендокринопатии – ВНХ.

Унаследяването на митохондриалните болести се различава от моногенните заболявания. И двата пола могат да унаследят митохондриалната болест, но и в двата случая тя се предава само от майката, като хетероплазмията в едно семейство е различна за различните членове. Мъжете могат да боледуват, но не предават митохондриалната болест на поколението.

Лечение

Малко е известно за патогенетичния механизъм на митохондриалните болести, а това е и един от основните проблеми за тяхното лечение. На настоящия етап цел на лечението на митохондриалните заболявания е повишаване продукцията на енергия под формата на аденозинтрифосфат и намаляване количеството на свободните радикали, което да доведе до стабилизиране на заболяването. Този ефект обаче се постига само при някои пациенти, като дългосрочният ефект не е ясен.

1. Палиативна терапия се прилага при всички пациенти и включва антиконвулсивно лечение, контрол на ендокринната функция, оперативни интервенции.Поддържащата терапия подобрява качеството на живот на пациентите с митохондриални болести и включва физиотерапия, логопедична работа, поддържане на дихателната дейност. Състоянието на децата може да се влоши временно или постоянно при стресови състояния – например температурни промени. Температурната регулация при пациентите с митохондриални болести често е несъвършена и излагането на ниски температури може да доведе до значително охлаждане и криза в продукцията на енергия в клетките. Високите температури също могат да бъдат проблем особено при пациенти с неадекватно потоотделяне.

2. Оптимизирането на калорийния внос е изключително важно за болните с митохондриални болести. Необходимо е лечение на съществуващите проблеми с гълтането, мотилитета, гастроезофагеалния рефлукс. При някои пациенти се наблюдава самоограничаване от определени хранителни продукти, които според родителите децата не понасят и отказват да приемат. Общо правило е да се избягват дългите периоди на гладуване. По време на периоди на боледуване, когато апетитът на детето намалява, храненето с назогастрална сонда или парентерално трябва да бъде обсъдено.

3. Медикаментозно лечение

– Коензим Q10 – синтезира се ендогенно в човешките митохондрии и е важен елемент в митохондриалната електронна верига. Има важна антиоксидантна и прооксидантна роля в клетката. В плазмата Q 10 в 95% е свързан с липопротеините под формата на убиквинол. Той се прилага в дневна доза от 2 до 8 mg/кg, разделена на два приема.

– Рибофлавин – водноразтворим витамин В₂. Той играе роля на важен прекурсор и кофактор в комплекси I и II и редица ключови ензими, участващи в окислението на мастните киселини и цикъла на Krebs. Прилага се в дневна доза 50-400 mg.

– Креатин – съставна част на клетката, с най-висока концентрация в тъканите с големи енергийни нужди – скелетна мускулатура и мозък. В митохондриите се свързва с фосфатите, образувайки фосфокреатин, който е източник на енергия, освобождаваща се по време на анаеробния метаболизъм. При децата се прилага двукратно в дневна доза 0.1 g/кg.

– L карнитин – клетъчен компонент, който играе важна роля в окислението на мастните киселини в митохондриите и транспорта на дълговерижните мастни киселини пред вътрешната митохондриална мембрана под формата на естери. Тези естери се окисляват до ацетил СоА, който участва в цикъла на Кребс за производство на АТФ чрез окислителното фосфорилиране. Около 75% от карнитина постъпват в организма с храната, 25% се синтезират предимно в скелетната мускулатура, черния дроб и бъбреците.

4. Генната терапия е обещаваща при митохондриалните болести, като се използват различни методики, чиято цел е намаляване на мутантния товар на митохондриите. Тя все още е в експериментален стадий, а трудностите са свързани с поли- и хетероплазмията. Основната цел е да се намали съотношението патологична – нормална митохондриална ДНК чрез различни способи.

Независимо от общата симптоматика няколко клинични картини са оформени като отделни нозологични единици.

MELAS – мултисистемно невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с митохондриална енцефалопатия, лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди с остро начало, преходни и често съпътствани с фебрилно заболяване. Описано е за първи път през 1984 г. от Pavlakis и сътр. Дължи се на намалената способност на клетките да произвеждат енергия под формата на аденозин-5′-трифосфат. Заболяването е резултат от точкови мутации или делеции в митохондриалния геном. При около 80% от пациентите се среща точкова мутация в трансферната РНК. Пациентите имат нормално ранно развитие с периоди на мигреноподобно главоболие и повръщане в детска възраст. Инсултоподобните епизоди се проявяват обикновено около 40-год. възраст. Смята се, че причина за тях са метаболитни и съдови нарушения.

Таблица 1. Критерии за диагноза на MELAS синдром

Експериментално са опитвани редица медикаменти за лечение на пациенти със синдрома на MELAS – коензим Q10, идебенон, дихлороацетат, цитохром с, L-карнитин, L-аргинин и витамини от група B. Съобщават се положителни резултати както в клиничната картина, така и в биохимичните показатели. Отговорът на терапията обаче е индивидуален при отделните пациенти и все още липсват резултати, получени от продължително проследяване състоянието на болните и продължителността на ремисиите.

Синдромът на Kearns-Sayre е нервномускулно заболяване с начало преди 20-год. възраст. Основните симптоми са офталмопареза, пигментна ретинопатия, церебеларна атаксия, проводен сърдечен блок, повишен белтък в гръбначномозъчната течност и проксимална миопатия. Характерно е изоставането в ръста, мултиплени ендокринопатии – Адисонова болест, диабет, хипопаратиреоидизъм, ренална тубулна ацидоза, прогресираща загуба на слуха в по-късна възраст. Заболяването се дължи на голяма делеция в митохондриалната ДНК, като повечето случаи са спорадични и предаване на следващото поколение е изключително рядко. Диагнозата се поставя на базата на клиничната картина и наличието на характерна морфологична находка в скелетната мускулатура. В мускулна тъкан може да бъде открита и делецията в митохондриалната ДНК. Лечението е основно симптоматично и поддържащо и зависи от засегнатите органи.

MERRF синдромът е митохондриална енцефалопатия, характеризираща се с миоклонични гърчове. Началото на заболяването е в юношеска възраст или по-късно, проявяващо се с миоклонична епилепсия, придружена с невросензорна глухота, оптична атрофия, нисък ръст или периферна невропатия. Заболяването има прогресиращ характер, като по-късно се появяват атаксия, мускулна слабост и изоставане в нервно-психичното развитие. MERRF синдромът е резултат от мутация в митохондриалната ДНК. Диагнозата се поставя на базата на високото ниво на лактата в кръвта и ликвора и характерните хистологични и ензимни промени в мускулната тъкан. Характерно е високото ниво на мутационния товар във всички тъкани. Както и при другите митохондриални енцефалопатии, специфично лечение липсва. Прилагат се симптоматични средства – антиконвулсанти, поддържаща терапия – коензим Q10, карнитин, коктейл от витамини.

Синдром на Leigh или субакутна некротизираща енцефаломиопатия е прогресивно неврологично заболяване със засягане на базалните ганглии. Касае се за дефект в аеробната продукция на енергия, резултат най-често от мутация в нуклеарния геном. Началото на болестта обикновено е преди 12-мес. възраст и се характеризира с хипотония, лош контрол на главата, чести повръщания и двигателни разстройства. По-късно се наблюдават пирамидни и екстрапирамидни симптоми, нистагъм, проблеми с дишането, офталмоплегия, периферна невропатия. Епилепсия се наблюдава рядко. Диагнозата се базира освен на клиничната картина, която в повечето случаи е неспецифична, и на ензимните изследвания и характерните изменения на ЯМР в мозъчния ствол и базалните ганглии, придружени от левкодистрофични промени и мозъчна атрофия. Лактатът е повишен както в кръвта, така и в ликвора. Липсва специфично лечение. С различен ефект при отделните пациенти се прилагат вит. В1, В2, коензим Q10. При доказан пируватдехидрогеназен дефицит се прилага кетогенна диета.

Диагнозата митохондриална болест трябва да фигурира в диференциалната диагноза при всяко прогресиращо системно заболяване с неврологична симптоматика.

Забележка. Библиографията е на разположение в редакцията.