Болест на Gaucher
Д. Авджиева
Клиника по педиатрия за лечение на ендокринни и генетични болести, СБАЛДБ ”Проф. д-р Иван Митев” – София
Лизозомните болести са група заболявания, при които генен дефект в един или повече лизозомни ензими, активатор-протеини или мембранни протеини води до понижена или липсваща ензимна активност и натрупване на несмлени макромолекули в лизозомите. Увеличеният брой и размер на лизозомите причиняват клетъчна дисфункция и клинична изява.
Болестта на Gaucher е най-честата лизозомна болест с честота в общата популация 1 : 40 000 – 100 000. Дефицитът на глюкоцереброзидаза (кисела β-глюкозидаза) води до натрупване на големи количества глюкоцереброзид в лизозомите на клетките от ретикуло-ендотелната система. Унаследява се автозомно-рецесивно.
Клинична картина
Болестта на Gaucher е хетерогенно, мултиорганно заболяване, проявяващо се със спленохепатомегалия и панцитопения. Органомегалията е прогресираща, като почти в 100% от случаите е водеща спленомегалията. Хематологичните прояви – тромбоцитопения, анемия и по-рядко левкопения, са следствие от натрупването на неразграден субстрат в костния мозък и на спленомегалията. Проявите от страна на костната система включват костни болки, намалена костна плътност, патологични фрактури, деформация тип „Ерленмайерова колба” на фемура. Асимптомното засягане на белия дроб е често. Заболяването се разделя на три типа в зависимост от наличието и тежестта на неврологичната симптоматика. Най-чест е тип I, при който липсва неврологична симптоматика. Клиничната изява може да бъде във всяка възраст в зависимост от остатъчната ензимна активност. При тип II е водеща прогресиращата булбарна симптоматика с тризмус, спастичност и ретрофлексия на главата. Проявява се през първите 6 месеца от живота и пациентите екзитират до 2–3-год. възраст. Тип III се нарича още хронична невропатична форма, с бавно прогресираща, по-лека неврологична симптоматика.
Диагноза
Диагнозата се поставя чрез определяне активността на ензима β-глюкозидаза в левкоцити или култивирани фибробласти. За нуждите на пренаталната диагностика се прави ензимен или ДНК анализ в амниоцити или хорионни вили. Над 200 различни мутации са идентифицирани в гена, кодиращ глюкоцереброзидазата. Само две от тях (N370S и L444P) са достатъчно чести, за да се направи анализ за наличие на генотип – фенотип корелация. При N370S мутацията (Asn370-> Ser) е съхранена нормална или близка до нормалната каталитична активност на ензима, но е нарушен транспортът на новосинтезирания белтък. Около 60% от хомозиготите по тази мутация остават асимптомни до края на живота си, но са описани и много пациенти с N370S/N370S генотип и тежка клинична картина. Все пак се приема, че носителството на поне един N370S алел предпазва от появата на неврологична симптоматика. При L444P мутацията (Leu444-> Pro) се синтезира нестабилен ензим с много малка остатъчна каталитична активност. При хомозиготните носители на тази мутация се очаква тежко клинично протичане на заболяването, като мутацията е описана при пациенти и с трите субтипа на болестта на Gaucher.
Лечение
Два са основните методи, използвани за лечение на болестта на Gaucher преди появата на ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) – алогенна костномозъчна трансплантация (КМТ) и спленектомия. Прилаганата КМТ при някои пациенти с това заболяване води до подобряване на клиничните симптоми, но тя не може да предотврати изявата на неврологична симптоматика. След появата на ЕЗТ този метод почти не се използва поради високата смъртност, която го съпровожда. Спленектомията е прилагана при наличие на тежка тромбоцитопения. Днес обаче е известно, че тя води до по-ранно и по-тежко засягане на костната система (увеличена честота на аваскуларни некрози) и повишен риск от бактериални и протозойни инфекции.
Ензим-заместителна терапия
Изключителната ефективност на ЕЗТ с Imiglucerase при лечение на болестта на Gaucher е потвърдена многократно при проследяване на големи групи пациенти. В момента на пазара са налични и други два ензимни препарата – Velaglucerase alfa и Тaliglucerase alfa. Нивото на хемоглобина се нормализира първите 6-12 мес. след започване на лечението. Броят на тромбоцитите се повишава постепенно, като при спленектомирани пациенти достига нормални стойности първите 6-12 мес. от началото на терапията. При болни с интактна слезка и тромбоцитен брой под 60 000/mm³ при започване на лечението тромбоцитите не достигат нормални стойности, но се повишават достатъчно, за да предотвратят появата на хеморагии. Хепатомегалията намалява с 30-40%, спленомегалията – с 50-60% от изходните стойности. Най-бавно настъпва ефектът от лечението върху костните промени. Те търпят обратно развитие след втората година от началото на терапията. Проучванията при деца показват, че ЕЗТ нормализира растежа и пубертетното развитие. Действието на ЕЗТ върху белодробните промени е непредсказуемо, липсва ефект по отношение на неврологичната симптоматика. Препоръчителната доза при пациенти с болест на Gaucher тип 1 е 30-60 Е/кg/инфузия. Инфузиите се провеждат на всеки две седмици. По-високи дози (90-240 Е/кg/инфузия) са показани при наличие на белодробно засягане, тежки костни кризи или неврологична симптоматика.
Показателите, които се проследяват по време на лечението, са представени в табл. 2. Хитотриозидазата е най-често използваният индиректен биомаркер при болестта на Gaucher. Тя се секретира от активираните, натоварени с неразграден глюкоцереброзид макрофаги и е неколкостотин пъти повишена при пациентите с това заболяване. Използва се не само като диагностичен маркер при суспектни пациенти, но и при проследяване на ефекта от лечението, тъй като стойностите й бързо намаляват след започване на ензим-заместителна или субстрат-редуцираща терапия. 5-6% от популацията обаче са носители на полиморфен „нулев” вариант на гена, кодиращ този ензим, и при тях ензимът хитотриозидаза липсва. При такива пациенти за проследяване ефекта от лечението като биомаркер се изследва кисела фосфатаза (КФ).
Субстрат-редуцираща терапия
Друг вид лечение, прилагано при лизозомните болести и в частност при болестта на Gaucher, е субстрат-редуциращата терапия (СРТ). При този вид терапия се използват малки молекули, които потискат образуването на натрупания субстрат. При болестта на Gaucher използваният препарат – Zavesca, потиска активността на глюкозилтрансферазата и съответно натрупването на глюкоцереброзид. Поради по-ниската ефективност и множеството странични реакции тази терапия се използва само при пациенти, при които е невъзможно прилагането на ЕЗТ. Най-честите нежелани реакции при Zavesca са загуба на тегло, тремор, диария, флатуленция и абдоминална болка.
Чаперони
Чапероните са белтъци, участващи във формирането на пространствената белтъчна структура. При болестта на Gaucher в момента се разработва терапия, базираща се на възможностите на тези инхибитори да стабилизират и реактивират лизозомните ензими. При някои мутации глюкоцереброзидазата се задържа и разгражда в ендоплазмения ретикулум. Чапероните подобряват преноса на ензима през секреторните пътища и повишават нивото му в организма. Фармакологичните чаперони могат да бъдат конструирани така, че да преминават кръвно-мозъчната бариера и да се прилагат при пациенти с невронопатичните форми на болестта на Gaucher, при които ЕЗТ е неефективна.
Генна терапия
Големи надежди се възлагат на генната терапия като дефинитивно лечение на болестта на Gaucher. Принципът на метода включва ex vivo трансдукция на костномозъчни клетки с ретровируси, носещи нормалния ген за глюкоцереброзидаза. За момента тези проучвания са на лабораторно ниво и далеч от клиничната практика.
Лечение на пациенти с болест на Gaucher в България
Системно лечение с Cerezyme на българските пациенти с болест на Gaucher започва през 2001 г. при деца, а през 2004 г. и при възрастни. В момента на ЕЗТ са две деца и 11 възрастни, като лечението на децата се контролира в Отделението по клинична генетика, СБАЛДБ – София, а на възрастните – в Клиниката по неврология, УМБАЛ ”Александровска” – София. Нашите резултати потвърждават много добрия ефект и липсата на странични реакции от лечението с Cerezyme. Отчитат се намаляване на органомегалията, подобряване на хематологичните показатели и съответно повишаване качеството на живот при лекуваните пациенти.
Забележка. Библиографията е на разположение в редакцията.