Гинекомастията – между нормата и патологията
Доц. Н. Калева – Ходжева
Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ – Пловдив
Гинекомастията е бенигнено състояние при мъжете с пролиферация на гландуларните компоненти с резултат – двустранно или едностранно уголемяване на гръдните жлези. Наименованието идва от старогръцки език – от думите γμνη (жена) и μαδτοζ (гръдни жлези) и конкретно означава „с гърди като на жена”. Още по-древни от името са рисунките на фараони с гинекомастия.
За клинично изявена гинекомастия се смята състоянието, при което диаметърът на палпиращия се жлезист епител е над 0.5 сm. Клинично гинекомастията се определя от присъствието на еластична или по-плътна маса, разпростираща се концентрично от мамилата към периферията. Истинската гинекомастия трябва да се разграничи от псевдогинекомастията, при която се установява натрупване на мастна тъкан без пролиферация на жлезист епител.
Нарастването на гръдните жлези е с най-честа изява в три добре дефинирани възрастови групи: в неонаталния период, по време на пубертета и в късната зрялост. Причината е нарушеното съотношение между естрогени и андрогени – системно или локално в гръдните жлези, и този дисбаланс може да бъде проява на редица патологични състояния, някои от които налагащи спешна диагноза и лечение. В контекста на интерсексуалните състояния, проявяващи се по време на пубертетната възраст, ще се спрем основно на втората възрастова група.
Нормално развитие на гръдните жлези
Гръдните жлези при двата пола не се различават по отговора си към половите стероиди. Около 60 до 90% от новородените момчета и момичета имат физиологично нарастване на гръдните жлези с диаметър до 2.0 сm в отговор на трансплацентарно преминалите естрогени. Персистирането на симптома във възрастта след 6 месеца при момичета се нарича прематурно телархе и налага изключване на редките патологични причини за състоянието. При мъжкия пол пубертетната възраст е онази, през която трябва да се направи диференциална диагноза между физиологичните – много по-чести причини за гинекомастия, преминаваща спонтанно около 17-год. възраст, и патологичните причини за този симптом.
За правилното разбиране на толкова честите нарушения в съотношението между естрогени и андрогени в пубертетната възраст при момчета е необходим кратък преглед на обмяната на половите стероиди.
Във феталния и в ранния неонатален период анатомично-функционалната ос е майка – плацента – фетус с надбъбречни и тестикуларни стероиди. Плацентата трансформира адреналните стероиди – дехидроепиандростерон и дехидроепиандростерон-сулфат както от майката, така и от плода до естрон и естрадиол. Част от тези женски полови хормони навлизат във фетуса и се свързват с естрогенните му рецептори. Това води до физиологичното състояние на „полова криза”.
Голяма част от циркулиращите естрогени при момчетата в пубертета и при мъжете се образува от екстрагландуларната ароматизация на андрогените, секретирани от тестисите и надбъбреците. Приблизително 95% от циркулиращия тестостерон се секретира от тестикуларните Лайдигови клетки. В екстрагонадните тъкани като черен дроб, кожа, мастна тъкан, мускули, бъбреци и кости се осъществява ароматизация чрез ензима ароматаза (ензимен комплекс от флавопротеин NADPH-P-450-редуктаза и ароматазния цитохром Р-450). Образуваният в екстрагонадните тъкани естрадиол навлиза в кръвта. Допълнително секретираният от надбъбречната кора андростендион се конвертира от ароматазна ензимна система до естрон. Допълнително количество естрон се образува и от естрадиол чрез 17-бета-кетостероид редуктазата и също навлиза в кръвообращението. В циркулацията голяма част от половите стероиди са в свързано състояние със sex hormone binding globulin (SHBG), който обаче има по-висок афинитет към андрогените в сравнение с естрогените. Свободните полови хормони са тези, които се свързват с цитоплазматичните рецептори.
Фиг. 1. Нормални продукция и метаболизъм на половите стероиди при мъжкия пол
Патогенеза на гинекомастията
Гинекомастията е резултат от дисбаланс между действието на естрогените и андрогените. Абсолютното или относителното повишаване на естрогенното ниво, хиперсензитивността на гръдните тъкани към нормалните нива на естрогените, намаляването на продукцията, циркулиращата концентрация или действието на свободните андрогени могат да предизвикат гинекомастия.
Основни патогенетични механизми за развитие на гинекомастия
Повишено ниво на циркулиращия „свободен” (несвързан) естроген
– Директна секреция от майчино – плаценто – феталната ос, тестис, надбъбрек.
– Периферна ароматизация на прекурсорите.
– Изместване от sex hormone-binding globulin (SHBG).
– Намален естрогенен клирънс или метаболизъм.
– Екзогенно приложение на естрогени.
Понижено ниво на циркулиращия „свободен” (несвързан) тестостерон
– Намалена андрогенна секреция от надбъбречните жлези.
– Намалена андрогенна секреция от тестисите.
– Повишен клирънс или метаболизъм.
– Повишено свързване от sex hormone-binding globulin (SHBG).
Синдром на андрогенна нечувствителност поради ген-медииран дефект на андрогенния рецептор
Повишена чувствителност на клетките на гръдните жлези към естрогените
Класификация на гинекомастията
Нормалното съотношение между тестостерон и естрогени е 300 : 1. Това съотношение може да се промени при намалена продукция на тестостерон (хипогонадизъм), намален ефект на тестостерона върху таргетните клетки, повишена продукция на естрогени при тумори и повишено образуване на естрогени в резултат на повишена ароматазна активност. Извън случаите на физиологична гинекомастия – неонатална, пубертетна и инволутивна – състояния, които се потвърждават чрез изключване на патологични причини, множество са заболяванията, които могат да причинят този клиничен симптом. Това налага представянето на подробна класификация, за да може педиатърът с правилно подбран обем изследвания да изключи патологична форма на гинекомастия.
Класификация на патологичните причини за гинекомастия
I. Повишено серумно ниво на естрогените
Повишена ароматизация (в периферията и жлезите)
Тестикуларни герминативноклетъчни тумори
Тумори от Сертолиевите клетки
Тумори от Лайдиговите клетки
Феминизиращи надбъбречнокорови тумори
Хермафродитизъм
Хориокарцином
Затлъстяване
Хипертиреоидизъм
Чернодробни заболявания
Синдром на андрогенна нечувствителност
Дефицит на17-бета-кетостероид редуктаза
Вродена адренална хиперплазия
Синдром на Klinefelter
Захранване след гладуване
Първичен излишък на ароматаза – генен дефект на Р-450-arom.
Изместване на естрогените от глобулина, свързващ половите хормони
Спиронолактон
Кетоконазол
Понижен метаболизъм на естрогените
Цироза
Екзогенни източници на естрогени
Кремове и лосиони, съдържащи естрогени
Прием на естрогени перорално
Ектопична продукция на hCG
Хориокарционом
Белодробен карцином
Карцином на черния дроб
Карцином на бъбрека
II. Намален биосинтез на тестостерон
Вроден първичен хипогонадизъм
Анорхидия
Синдром на Klinefelter
Истински хермафродитизъм
Вродени дефекти на тестостероновия биосинтез: дефицит на 17–b-хидроксистероид редуктаза, алфа-5-редуктаза
Придобит първичен хипогонадизъм
Вирусни орхити
Кастрация
Грануломатозни заболявания
Хипоталамично и/или хипофизарно обусловен хипогонадизъм
III. Нечувствителност към андрогените поради дефекти на андрогенния рецептор: пълна и непълна (↓LH и ↑Т)
IV. Повишена рецепторна чувствителност на тъканите в гръдните жлези към естрогените
Медикаментозна гинекомастия
Хормони: андрогени, анаболни стероиди, естрогени, гестагени, растежен хормон
Антиандрогени: Ciproterone acetate, Flutamide, Finasteride
Антибиотици и антимикотици: Izoniazid, Ketoconazol, Metronidazol
Противоязвени средства: Cimetidine, Ranitidine, Omeprazol
Химиотерапевтици: алкилиращи агенти, МТХ
Сърдечно-съдови средства: Amiodarone, Captopril, Enalapril, дигиталисови препарати, Methyldopa, Nifedipine, Spironolacton, Verapamil
Психоактивни средства: Diazepam, Haloperidol, фенотиазини, трициклични антидепресанти
Други вещества: хепарин, алкохол, опиати, амфетамини, Methadone, Metoclopramide, Phenytoin, Theophylline
Към последната група на медикаментозната гинекомастия специално внимание трябва да се отдели на често приеманите в последните години анаболни стероиди от подрастващите. В публикация от далечната 1993 г. Yesalis съобщава за честота на прием на стероиди след подрастващи в училищна възраст от 5-10%. Парадоксално на пръв поглед тези препарати предизвикват гинекомастия – вероятно заради повишената периферна конверсия на тестостерона в естрадиол. Допуска се, че патогенетично значение има и намалената ендогенна секреция на тестостерон от потиснатите хипофизарни гонадотропини. Нерядко приемът на подобни медикаменти се запазва в тайна от родителите, което води до непълна анамнеза. Друга важна екзогенна и често пазена в тайна причина е приемът на марихуана. Въпреки че активната й съставка – тетрахидроканабинол – се свързва с интрацелуларните стероидни хормонални рецептори, не това е интимният механизъм за възникване на гинекомастия. В някои от видовете марихуана наличните фитоестрогени се свързват с естрогенните рецептори, стимулирайки нарастването на гръдните жлези. Амфетамините също предизвикват гинекомастия поради нарастване на естрона (R. G. Smith, M. S., Sauer, J. F. Bridgman).
Макар и по-рядко, гинекомастията може да бъде едностранна. Диференциалната диагноза на това състояние извън физиологичната пубертетна включва и заболявания, които налагат спешно изключване.
Диференциална диагноза на едностранната гинекомастия
Неврофибром
Лимфангиом
Хематоми
Липоми
Дермоидни кисти
Карцином на гръдната жлеза
Едностранна повишена рецепторна чувствителност към естрогените
Диагностичен алгоритъм на гинекомастията
След многото изброени, някои от които изискващи спешна диагноза и лечение заболявания, които се изявяват нерядко с пръв и единствен симптом – гинекомастия, е важно чрез минимум изследвания след подробно снетите анамнеза, вкл. и фамилна, и статус да бъде поставена точна диагноза. Представеният алгоритъм чрез първоначално изследване на гонадотропните хормони, естрадиол, тестостерон и hCG и след отчитане на съотношението им насочва диагнозата към посочените групи от заболявания. При нужда изследванията могат да се разширят с допълнителни биохимични и хормонални изследвания – тиреоидни хормони, TTH, пролактин, както и образни изследвания – CT, MRT – на корем или хипофиза. При съмнение за гонадна дисгенезия се включва и цитогенетично изследване.
Фиг. 2. Диференциалнодиагностичен алгоритъм на гинекомастията в пубертетна възраст
Заключение
В ежедневната си практика педиатрите често се срещат с гинекомастия при момчета в пубертетна възраст – според някои автори честотата й надвишава 60%. Бързото й обявяване за физиологична пубертетна гинекомастия може да доведе до недиагностициране навреме на заболявания, налагащи бърза диагноза и лечение. Познаването на разнообразието от причини за настъпването й, както и достъпните за всеки педиатър методи за изключване на патологичните причини са важна стъпка за подобряване на медицинската практика.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието