Моногенни форми на затлъстяване – диагностични критерии и значение за педиатричната практика
С. Галчева, дм
Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ – Варна
Затлъстяването е хронично състояние, свързано с нарушен баланс между енергийния внос и разход в човешкия организъм, който възниква под въздействието на редица генетични фактори и влияния на околната среда. Безспорно генетичните фактори са важна и значима част от епидемиологията на детското затлъстяване, като те са отговорни за около 50-90% от вариациите в индекса на телесна маса и натрупването на масти под влияние на повишен хранителен прием.
Повечето гени, обуславящи предразположението към затлъстяване, все още не са напълно установени. Въпреки това в литературата са описани няколко форми на моногенно затлъстяване, резултат от мутацията или липсата на един определен ген, които се срещат сравнително рядко в клиничната практика и се характеризират с развитието на високостепенно затлъстяване още в кърмаческа или ранна детска възраст.
Познатите до момента форми на моногенно затлъстяване (несиндромно и синдромно) могат да се разпределят в 3 основни групи, представени в табл. 1, като по-подробно са разгледани първите две групи.
Таблица 1. Характеристика на основните форми на моногенно затлъстяване
|
Форма |
Ген |
Мутация |
Фенотип |
| Затлъстяване в резултат на мутация на гени с физиологична роля в хипоталамичната лептин-меланокортинова система на енергийния баланс | |||
| Вроден лептинов дефицит [1] |
LEP |
AР,∆G133 Arg105Trp | – ранно високостепенно затлъстяване, хиперфагия, ↓ лептин; нормално тегло при раждане, нормален за възрастта и пола ръст, изпреварваща костна възраст;– хипогонадотропен хипогонадизъм, закъснял пубертет, нарушена Т кл. функция с чести респираторни инфекции, дисфункция на щитовидни хормони. |
| Дефект в лептиновия рецептор [2] | LEPR | АР, Exon 16Splice donorG→A | – ранно високостепенно затлъстяване, хиперфагия; ↑ лептин;– нормално тегло при раждане, хипогонадотропен хипогонадизъм, тиреоидна и соматотропна дисфункция с изоставане в растежа и ↓ IGF-1 и IGFBP-3. |
| Дефицит на проопиомеланокортин (ПОМК) [3] | POMC | АР,G7013T,7133delC,C3804A, A6851T, 6996del 7100insGG
7134delG |
– ранно начало на тежко затлъстяване, хиперфагия, надбъбречна недостатъчност в неонаталния период;– червен/оранжев цвят на косата, лека тиреоидна дисфункция. |
| Дефект на прохормон конвертаза 1 [4] | PC1 | АР,Gly483Arg Glu250StopDel213Ala | – високостепенно затлъстяване с ранно начало, нарушен глюкозен метаболизъм с постпрандиална хипергликемия и последваща реактивна хипогликемия, ↑ проинсулин;– хипогонадотропен хипогонадизъм, централен хипотиреоидизъм и хипокортизолизъм. |
| Дефект на меланокортин-4-рецептора [5] | MC4R | АД | – най-честата форма с честота 2-6%;– високостепенно затлъстяване с повишена мастна маса, хиперфагия, хиперинсулинизъм и ускорен линеарен растеж. |
| Затлъстяване в резултат на мутация на гени, необходими за развитието на хипоталамуса | |||
| Дефицит на SIM1 [6] | SIM1 | транслокация на1р22.1 и 6q16.2 | – ранно високостепенно затлъстяване, хиперфагия, ускорен линеарен растеж и нормален енергиен разход. |
| Мутация на произхождащ от мозъка невротрофичен фактор [7] | BDNF | Val66Met, | – затлъстяване, хиперфагия;– нарушена когнитивна функция, памет и хиперактивност. |
| Дефект на NTRK2 [8] | NTRK2 | Y722C, T821A, P660L, I98V | – ранно затлъстяване, хиперфагия, изоставане в нервно-психичното развитие;– стереотипно поведение, нарушение в паметта и познанието. |
| Затлъстяване като част от комплексен синдром, причинен от мутации на гени, чиято функционална връзка със затлъстяването е неясна | |||
| Синдром на Prader-Willi | IPW, MKRN3 PWCR1S NRPN MAGEL2 NDN GABRG3 | Загуба на експресията на бащини гени на 15q11-13 | – неонатална хипотония, интраутеринна хипотрофия;– затлъстяване след 2 години, лицев дисморфизъм, ментална ретардация, хипогонадизъм, малки длани и стъпала. |
| Синдром на Laurence-Moon-Bardet-Biedl | BBS1-18 MKKS | АР или три-тетра алелно унаследяване | – дегенерация на ретината, полидактилия, затлъстяване, бъбречни структурни и функционални нарушения;– аносмия, ментална ретардация, чернодробна фиброза, мъжки хипогонадизъм, тип 2 ЗД, хипертония, сърдечни нарушения, предразположеност към малигнени заболявания. |
| Синдром на Alström | ALMS1 | АР | – ранно затлъстяване, ретинална дегенерация, ЗД тип 2, перцептивна загуба на слуха. Асоциира се с кардиомиопатия, чернодробни и бъбречни дисфункции, забавяне в пубертетното развитие. |
| Други – синдром на Carpenter, синдром на чуплива X хромозома, синдром на Mehmo, Borjeson-Forssman-Lehmann синдром, синдром на Cohen и др. | |||
Проучванията върху моногенните форми на затлъстяване показват, че:
– на тях се падат по-малко от 5% от случаите с тежко затлъстяване;
– необходимо е по-задълбочено изучаване на подлежащите патогенетични механизми с цел разработването на успешни лечебни практики;
– за момента никъде по света не се прилага рутинно генетично изследване за доказването им;
– липсата на специфично лечение към момента обуславя объркването и несигурността на лекарите в подхода им към пациентите.
Макар че засега няма директна полза от установяване на конкретната причина, при случаи на екстремно затлъстяване в клиничната практика лекарите трябва да търсят целенасочено анамнеза за хиперфагия, ранно начало на заболяването, фамилност, както и други клинични прояви като хипогонадизъм, тежък хиперинсулинизъм, отклонения в развитието. Дори и при съмнение за такива допускането за налична мутация изисква допълнителни активни усилия за хранителна рестрикция и превенция на по-нататъшно натрупване на масти. Така се повишава способността да идентифицираме рисковите гени за комплексни състояния с високостепенно затлъстяване, което би повишило познанието за патофизиологията им и би довело до развитие на по-рационални методи за лечение на затлъстяването.
Библиография
1. Farooqi, I. S. et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. – J. Clin. Invest., 110, 2002, N 8, 1093–1103.
2. Clement, K. et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. – Nature, 392, 1998, N 6674, 398–401.
3. Farooqi, I. S. et al. Heterozygosity for a POMC-null mutation and increased obesity risk in humans. – Diabetes, 55, 2006, N 9, 2549–2553.
4. Jackson, R. S. et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. – Nat. Genet., 16, 1997, N 3, 303–306.
5. Hainerova, I. Melanocortin 4 receptor mutations in obese Czech children: studies of prevalence, phenotype development, weight reduction response, and functional analysis. – J. Clin. Endocrinol. Metab., 92, 2007, N 9, 3689–3696.
6. Faivre, L. et al. Deletion of the SIM1 gene (6q16.2) in a patient with a Prader-Willi-like phenotype. – J. Med. Genet. 39, 2002, N 8, 594–596.
7. Gray, J. et al. Hyperphagia, severe obesity, impaired cognitive function, and hyperactivity associated with functional loss of one copy of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene. – Diabetes, 55, 2006, N 12, 3366–3371.
8. Gray, J. et al. Functional characterization of human NTRK2 mutations identified in patients with severe early-onset obesity. – Int. J. Obes. (London), 31, 2007, N 2, 359–364.
N/A: Пета мултифасетна конференция върху детското развитие