В отговор на тревогите на родителите: съдържат ли ваксините опасни консерванти, адювантни и остатъчни субстанции?, част 1
Пол А. Офит и Рита К. Джу
РЕЗЮМЕ. Освен специфичните за съответните патогени имуногенни алергени, ваксините често съдържат консерванти, адювантни субстанции и адитиви, както и остатъни субстанции от производствения процес. Притеснени от тиражираните в медиите истории или от информация в Интернет, някои родители се тревожат, че част от съдържащите се във ваксините субстанции биха могли да бъдат опасни за техните деца. В настоящия обзор е извършен системен преглед на данните за тимеросал, алуминия, желатина, човешкия серумен албумин, формалдехида, антибиотиците, яйчените белтъци и белтъците на квасните гъбички. Съдържащите се във ваксините желатин и яйчени белтъци са в достатъчни количества, за да индуцират появата на рядко наблюдаваните тежки реакции на свръхчувствителност от бърз тип. Не е доказано, обаче че съдържащите се във ваксините живак, алуминий, формалдехид, човешки серумен албумин, антибиотици и гъбични протеини са опасни за човека или за опитни животни.
Pediatrics 2003;112:1394–1401, (http://pediatrics.aappublications.org/content/112/6/1394.full.html)
Ваксините съдържат живи или убити вируси, пречистени вирусни белтъци, инактивирани бактериални токсини или бактериални полизахариди, Освен описаните имуногенни субстанции, ваксините нерядко съдържат и други вещества. Така, към ваксините се добавят консерванти с цел да се предотврати замърсяването с бактерии или гъбички (например, тимеросал), адювантни вещества, които стимулират антиген-специфичния имунен отговор (например, алуминиеви соли), или адитиви, които стабилизират живите атенюирани вируси (например, желатин, човешки серумен албумин). Освен това, ваксините могат да съдържат и остатъчни количества от вещества, използвани в производствения процес (например, формалдехид, антибиотици, яйчни белтъци, гъбични протеини).
Някои родители, изплашени от новините в медиите или от данните в Интернет, се тревожат от това, че съдържащите се във ваксините субстанции, като тимеросал, формалдехид, алуминий, антибиотици и желатин са опасни.
КОНСЕРВАНТИ
Консервантите се добавят към някои ваксини с цел предотвратяване на замърсяване с бактерии и гъбички. В лицензираните в САЩ ваксини се прилагат три консерванта – фенол, 2-феноксиетанол и тимеросал (таблица 1).
Таблица 1. Съдържание на консерванти в лицензираните в САЩ ваксини, 2003 г.
|
Консервант |
Ваксина |
Търговско наименование |
Компания-производител |
Количество (на доза) |
|
2-феноксиетанол |
Инактивирана полиомиелитна |
IPOL |
Aventis Pasteur |
2.5 мг |
|
DTaP |
Daptacel |
Aventis Pasteur |
3.3 мг |
|
|
DTaP |
Infanrix |
GlaxoSmithKline |
2.5 мг |
|
|
Хепатит A |
Havrix |
GlaxoSmithKline |
2.5 мг |
|
|
Хепатит A – хепатит B |
Twinrix |
GlaxoSmithKline |
5.0 мг |
|
|
DTaP-IPV-HBV |
Pediarix |
GlaxoSmithKline |
2.5 мг |
|
|
Фенол |
Пневмококов полизахарид |
Pneumovax 23 |
Merck and Co |
1.25 мг |
|
Salmonella typhi |
TYPHIM VI |
Aventis Pasteur |
1.25 мг |
|
|
Тимеросал |
Противогрипна |
FluShield |
Wyeth |
0.025 мг |
|
Противогрипна |
Fluzone |
Aventis Pasteur |
0.025 мг |
|
|
Дифтерия-тетанус |
DT (pediatric) |
Aventis Pasteur |
0.025 мг |
|
|
Пневмококов полизахарид |
Pneu-Immune 23 |
Wyeth |
0.05 мг |
|
|
Менингококова |
Menomune |
Aventis Pasteur |
0.025 мг |
|
|
Срещу вируса на японския енцефалит |
JE-Vax |
Aventis Pasteur |
0.007 мг |
През 2001 г. тимеросал (живак-съдържащ консервант) е изваден от състава на прилаганите в детска възраст ваксини2. Въпреки липсата в литературата на проучвания, сравняващи честотата на изоставане в нервно-психичното развитие при деца, получили съдържащи и несъдържащи тимеросал ваксини, няколко факта говорят, че съдържащите се във ваксините живачни нива е малко вероятно да имат увреждащ ефект. Общо 49.6% от теглото на тимеросал се падат на съдържащия се в него живак и субстанцията се метаболизира до етил-живак и тиосалицилат. Етил-живакът се съдържа в голям брой лекарства и биологични материали. При възрастните и децата, преживели случайна остра експозиция на големи количества етил-живак (в количества между хиляда и един милион пъти над тези във ваксините) може да се развият трайни неврологични увреждания и смърт 3–8. Няма данни, обаче, за увреждащо влияние от хронична експозиция на ниски дози етил-живак върху развиващата се нервна система. Консенсусните препоръки за експозицията на етил-живак са екстраполирани от тези за метил-живак (най-честата форма на живака в околната среда) на EPA, ATSDR и FDA1 (табл.2).
Таблица 2. Граници на експозиция на живак при кърмачета на възраст под 6 месеца по персентили телесно тегло, норми на EPA, ATSDR и FDA.
Агенция Персентил телесно тегло
5-ти 50-ти 95-ти
EPA 65 мкг 89 мкг 106 мкг
ATSDR 194 мкг 266 мкг 319 мкг
FDA 259 мкг 354 мкг 425 мкг
Фармакокинетиката на етил-живака и на метил-живака, обаче, са съвсем различни. Метил-живакът има биологичен период на полу-живот от приблизително 50 дни, а етил-живакът – приблизително 7 дни1-10. Етил-живакът се екскретира значително по-бързо от организма от метил-живака, поради което кумулативните дози на двете субстанци и свързаните с тях препоръки би трябвало да са съвсем различни. В подкрепа на тази важна разлика са и данните на Pichichero и сътр.10, че нивата на живак в кръвта на 40 новородени деца на възраст под 6 месеца, получили съдръжащи тимеросал ваксини – DTaP, срещу хепатит B и Hib – не надхвърлят препоръчителните прагови стойности10
Въпреки това през 2001 година тимеросал е изваден от състава на ваксините отчасти с цел “запазване доверието на обществото във ваксините” и намаляване отказа на родители и лекари от рутинните ваксинации.
АДЮВАНТНИ СУБСТАНЦИИ (АДЮВАНТИ)
Алуминиевите соли са адюванти под формата на алуминиев хлорид, алуминиев фосфат и калиево-алуминиев сулфат. Производството на съдържащите алуминий ваксини е свързано с адсорбция на антигена върху гелове с алуминиев хидроксид или алуминиев фосфат или с преципитация на антигена в разтвор на калиево-алуминиев сулфат.11
В проучванията през 1930-те, 40-те и 50-те години е доказано, че алуминиевите соли потенцират имунния отговор след приложение на дифтериен или тетаничен токсоид11-16. Ранните проучвания показват, че алуминиевите соли намаляват темповете на елиминиране на антигена от мястото на инокулиране (т.е. имат депо-ефект)17. По-нататъчните проучвания, обаче, поставят под въпрос значението на този депо-ефект и доказват, че алуминиевите соли стимулират поемането на антигени от антиген-представящите клетки (например, дендритните клетки)18, активират антиген-представящи клетки18 , индуцирайки продукцията на цитокини19 и комплементарни фракции20. Значението на всеки от тези механизми на потенциране на антиген-специфичния имунен отговор остава неясно. Безопасността на алуминиевите соли е доказана в натрупания от последните 70 г. опит със стотици милиони хора, получили алуминий-съдържащи ваксини.
Нежеланите реакции към алуминиевите соли включват появата на еритем, подкожни възли, контактна свръх-чувствителност и грануломатозно възпаление, наблюдавани рядко21.
Съдържащите алуминий ваксини не са единственият източник на алуминиева експозиция при кърмачетата. Алуминият е един от най-разпространените в земната кора химични елементи и се намира във въздуха, храната и водата, поради което всички кърмачета влизат в контакт с алуминия в околната среда. Така например, в кърмата се доказват приблизително 40 мкг/л алуминий, а в адаптираните млека – средно 225 мкг/л22-26. Алуминиевото съдържание на ваксините е съпоставимо с това в адаптираните млека (таблица 3) . Препоръките на ATSDR са разработени във връзка със сериозните неврологични ефекти на големите дози алуминий при хората27.
За установяване праговите нива на алуминий, под които продуктите са вероятно безопасни, са използвани данните от експериментални проучвания при мишки, инокулирани орално с различни дози алуминиев лактат28. Не са наблюдавани нежелани реакции при орален прием дори на дози от 62 мг/кг/ден. При прилагане на фактор на неяснота от 3 (за екстраполиране при хора) и от 10 (за вариабилност при хора) ATSDR препоръчва минимално рисково ниво на експозиция на алуминий при хората от 2 мг/кг/ден29. Полу-животът на елиминиране на алуминий от организма е приблизително 24 часа27. Така, дозите алуминий, които кърмачето приема с храната 22-26 и с ваксините (таблица 3) са значително под указаните прагови нива в препоръките на ATSDR и далеч под доказано безопасните при опитни животни 27,28.
Таблица 3. Съдържание на алуминиеви соли (адюванти) в лицензираните в САЩ ваксини, 2003 г
|
Адювант |
Ваксина |
Търговско наименование |
Компания-производител |
Количество (в 1 доза) |
|
Алуминиев хидроксид |
DTaP |
Infanrix |
GlaxoSmithKline |
≤ 0.625 мг |
|
Хепатит A |
Havrix (деца) |
GlaxoSmithKline |
0.25 мг |
|
|
Vaqta (деца) |
Merck and Co |
0.225 мг |
||
|
Хепатит B |
Engerix |
GlaxoSmithKline |
0.25 мг |
|
|
Hib |
PedVax Hib |
Merck and Co |
0.225 мг |
|
|
Хепатит A- хепатит B |
Twinrix |
GlaxoSmithKline |
0.45 мг* |
|
|
DTaP-IPV-хепатит B |
Pediarix |
GlaxoSmithKline |
≤ 0.85 мг* |
|
|
Алуминиев фосфат |
Пневмококов конюгат |
Prevnar |
Wyeth |
0.125 мг |
|
Td (възрастни) |
None |
Massachusetts Department of Public Health |
0.45 мг |
|
|
DTaP |
Daptacel |
Aventis Pasteur |
0.33 мг |
|
|
Алуминиев сулфат |
DTaP |
Tripedia |
Aventis Pasteur |
≤ 0.17мг |
|
Td (възрастниt) |
None |
Aventis Pasteur |
0.28 мг |
|
|
Hib-хепатит B |
Comvax |
Merck and Co |
0.225 мг |
|
|
Хепатит B |
Recombivax HB |
Merck and Co |
0.5 мг |
* Съдържа и алуминиев хидроксид, и алуминиев фосфат
Библиография
- Stratton K, Gable A, McCormick MC, eds. Immunization Safety Review: Thimerosal-Containing Vaccines and Neurodevelopmental Disorders. Washington, DC: National Academy Press; 2001
- Goldstein BD. The precautionary principle also applies to public health actions. Am J Public Health. 2001;91:1358-1361
- Hay WJ, Rickerts AG, McMenemey WH, Cumings JN. Organic mercurial encephalopathy. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1963;26:199-202
- Axton JHM. Six cases of poisoning after a parenteral organic mercury compound (Merthiolate). Postgrad Med J. 1972;48:417-421
- Fagan DG, Pritchard JS, Clarkson TW, Greenwood MR. Organ mercury levels in infants with omphaloceles treated with organic mercury antiseptic. Arch Dis Child. 1977;52:962-964
- Cinca I, Dumitrescu I, Onaca P, et al. Accidental ethyl mercury poisoning with nervous system, skeletal muscle, and myocardium injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1979;43:143-149
- Rohyans J, Walson PD, Wood GA, MacDonald WA. Mercury toxicity following merthiolate ear irrigations. J Pediatr. 1984;104:311-313
- Pfab R, Muckter H, Roider G, Zilker T. Clinical course of severe poisoning with thiomersal. Clin Toxicol. 1996;34:453-460
- Marsh DO, Clarkson TW, Cox C, et al. Fetal methylmercury poisoning: relationship between concentration in single strands of maternal hair and child effects. Arch Neurol. 1987;44:1017-1022
- Pichichero ME, Cernichiari E, Lopreiato J, Treanor J. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptive study. Lancet. 2002;360:1737-1741
- Shirodkar S, Hutchinson RL, Perry DL, et al. Aluminum compounds used as adjuvants in vaccines. Pharm Res. 1990;7:1282-1288
- Glenny AT, Pope CG, Waddington H, Wallace U. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol. 1926;29:38-39
- Volk VK, Bunney WE. Diphtheria immunization with fluid toxoid and alum-precipitated toxoid. Am J Public Health. 1942;32:690-699
- Barr M, Glenney AT, Hignett S, et al. Antigenic efficiency of fluid and precipitated diphtheria prophylactics in very young babies and lambs. Lancet. 1952;2:803-805
- Barr M, Glenny AT, Butler NR. Immunization of babies with diphtheria-tetanus-pertussis prophylactic. Br Med J. 1955;2:635–639
- Greenberg L, Benoit R. Control of potency and the dosage of diphtheria and tetanus toxoids. JAMA. 1956;160:108–113
- Glenny AT, Butler AH, Stevens MF. Rate of disappearance of diphtheria toxoid injected into rabbits and guinea pigs: toxoid precipitated with alum. J Pathol Bacteriol. 1931;34:267–27
- Mannhalter JW, Neychev HO, Zlabinger GJ, et al. Modulation of the immune response by the non-toxic and non-pyrogenic adjuvant aluminum hydroxide: effect on antigen uptake and antigen presentation. Clin Exp Immunol. 1985;61:143–151
- Ulanova M, Tarkowsi A, Hahn-Zoric M, Hanson LA. The common vaccine adjuvant aluminum hydroxide upregulates accessory properties of human monocytes via an interleukin-4-dependent mechanism. Infect Immun. 2001;69:1151–1159
- Ramanathan VD, Badenoch-Jones P, Turk JL. Complement activation by aluminum and zirconium compounds. Immunology. 1979;37:881–888
- Gupta RK, Rost BE, Relyveld E, Siber GR. Adjuvant properties of aluminum and calcium compounds. In: Powell MF, Newman MJ, eds. Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach. New York, NY: Plenum Press; 1995:229–248
- Koo WWK, Kaplan LA, Krug-Wispe SK. Aluminum contamination of infant formulas. J Parenteral Nutr. 1988;12:170–173
- Weintraub R, Hams G, Meerkin M, Rosenberg AR. High aluminum content of infant milk formulas. Arch Dis Child. 1986;61:914–916
- Simmer K, Fudge A, Teubner J, James SL. Aluminum concentrations in infant milk formulae. J Paediatr Child Health. 1990;26:9–11
- Hawkins NM, Coffey S, Lawson MS, Delves HT. Potential aluminum toxicity in infants fed special infant formula. J Paediatr Gastroenterol Nutr. 1994;19:377–381
- Mandic ML, Grgic J, Grgic Z, et al. Aluminum levels in human milk. Sci Total Environ. 1995;170:165–170
- Keith LS, Jones DE, Chou C. Aluminum toxicokinetics regarding infant diet and vaccination. Vaccine. 2002;20:S13–S17
- Golub MS, Donald JM, Gershwin ME, Keen CL. Effects of aluminum ingestion on spontaneous motor activity of mice. Neurotoxicol Teratol. 1989;11:231–235
- Toxicological Profile for Aluminum. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry; 1999
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието