Разработване на ваксините

Understanding Modern Vaccines: Perspectives in Vaccinology

Volume 1/Issue 1/115-150, http://dx.doi.org/10.1016/j.pervac.2011.05.005

Ваксините трябва да преодолеят редица предизвикателства, преди да станат регистрирани продукти. Разработването на ваксините изисква много стъпки – предклиничният стадий може да отнеме от 5 до 15 години. След него клиничният стадий също може да отнеме от 5 до 15 години. След регистрацията на ваксините се изисква непрекъснато проследяване на безопасността им. Така целият процес на разработване и проследяване безопасността на ваксините може да продължи от 10 до 30 години.

Разработването на ваксините е сложен и дълъг процес, който претърпява развитие през проследните няколко десетилетия. Първоначално във фокуса за разработване на ваксините стояха имуногенността и ефикасността им към заболявания със значителна медико-социална тежест и често с висока смъртност. С намаляване честотата на заболяванията и дори изчезването им фокусът за разработването на ваксини  се измести в посока полза – риск с подчертано внимание върху безопасността им. С изчезването на страха от дадено заболяване населението става още по-чувствително към проблеми, свързани с безопасността на ваксините. Като следствие от това явление днес безопасността им изисква още по-задълбочено изследване в сравнение с миналото. Тази нужда налага още по-изчерпателни регулаторни и лицензионни процедури, чиято цел е да осигури такъв профил на новите ваксини, в който ползите надвишават многократно рисковете от приложението им.

ОЦЕНКА НА ТЕЖЕСТТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО

Първата стъпка от разработването на една ваксина е определяне тежестта на инфекциозното заболяване и дефиниране на прицелното население за новата ваксина (популацията, която би имала най-голяма полза от приложението на съответната ваксина). Тежестта на заболяването се определя от ефекта му върху здравето на населението, зависещ от честотата на болестта, влиянието върху качеството на живот (смъртност и заболяемост), използването на здравните ресурси, както  и други индикатори, например финансовите разходи за обществото. Дадено заболяване може да има относително ниска честота, но да бъде с висока смъртност или да води до висока инвалидизация с големи здравни разходи. Гореспоменатите индикатори определят това заболяване като такова с висока медико-социална тежест. При оценката на тежестта на дадено заболяване трябва да се вземат под внимание и патофизиологията на болестта, патогенетичността на заразяващия агент, както и доколко лесно се раз-пространява заболяването сред обществото. Инфекциите с висока разпространяемост, водеща до заболяемост и смъртност, имат голяма медико-социална тежест. Напредъкът в по-доброто разбиране на имунологията, взаимодействието между патогена и гостоприемника, развитието на антигена и представянето му на имунната система чрез адювантна технология и други нови системи дават възможност за разработването на нови иновативни ваксини, които посрещат налични, досега непреодолими, медицински нужди за защита от инфекциозни заболявания.

ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ПАТОГЕНА И ПОДБОР НА АНТИГЕНА

По време на предклиничния стадий патогенът, предизвикващ даденото заболяване, е отправна точка за новата кандидат-ваксина. Подборът на антиген зависи от нуждата за генериране на защитен имунен отговор, който е сравним или по-добър от този, индуциран от естествената инфекция.

ОЦЕНКА В ПРЕДКЛИНИЧНИЯ СТАДИЙ

Преди изследователските ваксини да навлезат в клиничен стадий, трябва да се отсеят водещите кандидат-ваксини, като се проведат “ин витро” и “ин виво” проучвания при животни. Много от кандидат-ваксините няма да продължат по-нататъшна разработка поради неприемлива реактогенност в животински модели или липса на имуногенност. За да отговори на регулаторните изисквания, кандидат-ваксината е необходимо да бъде оценена чрез анализ на всички познати физически и химични параметри на имуногена (които трябва да отговарят на определени качествени критерии), да премине токсикологично тестуване, изследване на различни дозови режими и контролни тестове по качеството. Предклиничният стадий на тестуване включва “ин виво” проучвания при животни, които оценяват реактогенността и характеризират допълнително действието на антигена и адюванта.

ОЦЕНКА В КЛИНИЧНИЯ СТАДИЙ

Клиничният стадий включва проучвания, изследващи ефекта на ваксините върху здрави доброволци, като се проследяват безопасност, имуногенност и ефикасност чрез поетапен процес. Налице са 3 различни фази в клиничното разработване, последващо предклиничното одобрение на кандидат-ваксините. Фаза I проучванията са предимно проучвания за безопасност, като някои от тях може да включват и проследяване на различни дозови режими. Фаза II проучванията проследяват имуногенността (в някои случаи и ефикасността), различни дозировъчни режими и допринасят за по-нататъшния етап в разработването на ваксините чрез приложението им върху по-голям брой здрави доброволци. Обширните фаза III клинични проучвания се провеждат, за да се определи способността на дадена нова ваксина да предизвика искания клиничен ефект при оптимална доза в схема с добър профил на безопасност. В допълнение пострегистрационните проучвания, познати като фаза IV, включват изследвания за нови индикации и такива, проследяващи поносимостта и безопасността на ваксините. Тъй като проучванията във фаза IV включват огромен брой хора, те имат такъв дизайн, че да могат да открият много редки нежелани лекарствени реакции, които трудно биха могли да се проявят в клиничните проучвания във фаза III. Безопасността е основна крайна точка на проучванията във фаза I и тя продължава да се проследява и в проучванията в другите фази, както и в пострегистрационния период. Ваксините, регистрирани през последните няколко години, имат добре установен профил на безопасност, който е доказан в редица обширни проучвания.

НАДЗОР НА ПОНОСИМОСТТА И БЕЗОПАСНОСТТА НА ВАКСИНИТЕ В ПОСТРЕГИСТРАЦИОННИЯ ПЕРИОД 

За да се потвърди безопасността на ваксините, се използват продължителни пострегистрационни проучвания сред общото население, включващи голямо разнообразие от хора с различен здравословен статус. Пострегистрационните проучвания за безопасност и ефективност на ваксините са с нарастваща значимост и често се базират на национални имунизационни програми и надзор на поносимостта и безопасността. Поради естеството на методите за надзор на поносимостта и безопасността (например пациентски регистри и др.) пострегистрационните данни могат да бъдат публикувани  5-10 години след регистрацията на ваксината. Надзорът на поносимостта и безопасността включва събиране, анализ и докладване на нежеланите лекарствени реакции след регистрацията на продукта. Тези доклади се получават от различни източници, като най-често това са лекарите.

ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА В РАЗРАБОТВАНЕТО НА ВАКСИНИ 

Определянето на корелация между имунния отговор и реалната защита е много важен фактор при направата на дадена ваксина. При някои патогени създадените антитела доказано корелират с осигуряваната защита и тогава ефикасността на предложената ваксина може да се измерва чрез т.нар. серопротекция, без да са необходими клинични проучвания за доказване реалната ефикасност на ваксината. Такива ваксини са тези срещу хепатит А и хепатит В вирусите. Установено е, че при хепатит В при нива на антитела срещу повърхностния HBs антиген от >10 mIU/mL е налице ефикасност срещу съответното заболяване. При други болести обаче, например коклюш и СПИН, индивидите могат да отговорят с антитела на патогените, без да бъдат защитени от последваща инфекция. Без добро познаване на корелацията “имунен отговор – защита от заболяването” единственият метод за оценка на ефикасността на ваксините остава провеждането на големи, рандомизирани, контролирани клинични проучвания с добре дефинирани крайни цели. 

ИЗВОДИ

Направеният кратък преглед на етапите в разработването на една ваксина и на пострегистрационния є надзор дава представа за това как разработването и оценката на ваксините в днешни дни постоянно се подобряват. Сега разполагаме с ваксини срещу много заболявания, но все още срещаме редица трудности при разнородни популации и сложни патогени, изискващи новаторски подход за избор на антиген, производство и реализация.