Нарастващото излагане на стимулиращи продукцията на антитела белтъци и полизахариди не е свързано с риск от аутизъм

Frank DeStefano, MD, MPH, Cristofer S. Price, ScM, and Eric S. Weintraub, MPH

(J. PEDIATR. · www.jpeds.com)

Първите тревожни сигнали за евентуалната връзка между имунизациите и развитието на аутизъм са свързани с ваксината срещу морбили-рубеола-паротит и със съдържащите тимеросал ваксини. През 2004 г. Институтът по медицина публикува обширен доклад, в който се подчертава, че натрупаните до момента данни говорят против наличието на причинно-следствена връзка между всяка от тези ваксини и развитието на аутизъм. Въпреки това в обществения живот битува тревога относно възможната връзка между големия брой ваксини, прилагани при кърмачета, и аутизма. През последните години тази тревога е насочена основно към кърмачетата и малките деца.

Проведено наскоро проучване показва, че основните тревоги на родителите относно приложението на ваксини са: прекалено голям брой ваксини през първите 2 г. от живота, едновременно прилагане на твърде голям брой ваксини при едно посещение при лекар и възможна асоциация между ваксините и проблемите с обучението, какъвто е аутизмът. Подобни притеснения съобщават 30-36% от всички интервюирани родители, както и 55-90% от посочващите, че техните деца ще получат някои, но не всички ваксини в рамките на препоръчителните. Друго, проведено наскоро проучване показва, че повече от 10% от родителите на малки деца отказват или отлагат във времето имунизациите, тъй като в повечето случаи вярват, че това е по-безопасно от прилагането на ваксините в съответствие с препоръчителния имунизационен календар на Центъра за контрол и превенция на заболяванията (CDC).

С помощта на набор белтъци и полизахариди от ваксините, стимулиращи продукцията на антитела, е оценена връзката между нивата на стимулация на имунния отговор вследствие на имунизациите през първите 2 г. от живота и риска за развитие на разстройство от аутистичния спектър (ASD), вкл. специфични подтипове на ASD.

Дизайн на проучването

Анализирани са данните от проучване, проведено в три Организации за специализирани грижи за 256 деца с разстройства в аутистичния спектър (ASD) и 752 деца в контролна група на съпоставима възраст и полова принадлежност. Освен за наличие на разстройства в аутистичния спектър децата са оценявани за аутистично разстройство и разстройства в аутистичния спектър с регрес. Диагнозата разстройства в аутистичния спектър е установена с помощта на стандартизирана персонална оценка на пациента. Излагането на стимулиращи синтезата на антитела белтъци и полизахариди е оценено чрез сумиране на броя антигени, съдържащи се във ваксината, която е получило всяко дете, и е отбелязано в съответните регистри и медицинска документация. За оценка на връзката между резултатите от разстройствата в аутистичния спектър и излагането на антигени за определен период от време е използван условен логистичен регресионен анализ.

Подходящи за участие в проучването са децата, които са: 1) родени между 01.01.1994 г. и 21.12.1999 г.; 2) включени в проучването от раждането до навършване на 2-год. възраст; 3) включени в проучването към момента на селекцията.

За всеки от трите възрастови диапазона (от раждането до третия месец, от раждането до 7-ия месец и от раждането до втората година) е извършена оценка на връзката между тоталната кумулативна експозиция на стимулиращи антителния отговор белтъци и полизахариди в прилаганите в детска възраст ваксини и следните три клинични състояния: разстройства в аутистичния спектър (ASD), аутистично разстройство (AD) и ASD с регрес. Оценена е и асоциацията с максималния брой антигени, на които детето е изложено в рамките на един ден.

Изключени са децата с някои заболявания или състояния, свързани с ASD белези: синдром на чупливата Х хромозома, руберозна склероза, синдром на Rett, вроден рубеолен синдром, синдром на Angelman. Потенциалните случаи са идентифицирани с помощта на търсене на кодове за ASD по МКБ9 в компютърната система на Организациите за специализирани грижи.

Понятието ASD (разстройства в аутистичния спектър) включва качествени промени в реципрочните социални взаимоотношения и комуникациите наред с рестриктивни, репетитивни и стереотипни модели на поведение. При децата, отговарящи на критериите на проучването за ASD, скорът за диагностичен режим на наблюдение за аутизъм показва промени и в трите области, а скорът на ревизираното диагностично интервю за аутизъм – промени в реципрочните социални взаимоотношения и комуникацията или моделите на поведение. Децата, които отговарят на критериите на проучването за аутистично разстройство, са подгрупа на децата с ASD с по-високи скорове и в трите области на диагностичния режим на наблюдение за аутизъм, а техните скорове за ревизирано диагностично интервю показват промени и в трите области, като състоянието се проявява преди 36-ия месец от живота. ASD с регрес е дефинирано като подгрупа на децата с разстройства в аутистичния спектър, при които е налице загуба на вече придобити езикови умения. Ваксиналната анамнеза на изследваните деца е неизвестна (“заслепена”) на изследователите, прилагащи съответните въпросници.

Имунизационната история на децата е получена от компютърната база данни за проследяване на имунизациите и от медицинската документация. Публикуваните данни за съдържащите се в отделните продукти стимулиращи антитялообразуването белтъчни и полизахаридни антигени са коригирани с цел оценка на общия антигенен товар на всяка ваксина.

Изследвана е експозицията на антигени в три възрастови периода в съответствие с два критерия: кумулативна експозиция на антигени в рамките на съответния възрастов период и максимален брой получени антигени за един ден в рамките на съответния възрастов диапазон.

Резултати

Както при случаите, така и при контролите в трите възрастови групи кумулативната експозиция показва бимодално разпределение в зависимост от прилагането на целоклетъчни ваксини. Например близо половината от изследваните деца не са получавали целоклетъчни противококлюшни ваксини или ваксина срещу коремен тиф през първите 7 месеца от живота и така през този период кумулативната експозиция при тях е 0-125 антигена. В групата 0-7-месечна възраст при получилите една целоклетъчна противококлюшна ваксина (а вероятно и други ваксини) кумулативната експозиция възлиза на 3000-3250 антигена; при получилите две целоклетъчни противококлюшни ваксини – на 6000-6250 антигена; при получилите три целоклетъчни противококлюшни ваксини – 9000-9250 антигена. В групата между 0 и 2 год. кумулативната експозиция при неполучавалите целоклетъчна противококлюшна/противотифна ваксина е 0-311 и 3000-15 250 при получилите една или повече целоклетъчни ваксини.

Максималната антигенна експозиция в един ден също показва бимодално разпределение в зависимост от получаването на целоклетъчна противококлюшна или противотифна ваксина. В групата 0-7-месечна възраст нито едно дете не е получило повече от една целоклетъчна противококлюшна ваксина (или противотифна ваксина) в рамките на един ден. Така при нито едно дете не е налице експозиция на над 3320 антигена в рамките на един ден. В групата 0-2 год. едно дете сред контролите е получило в рамките на един ден една целоклетъчна противотифна ваксина, противотифна ваксина и друга ваксина, като при него се достига максималната антигенна експозиция за един ден от 6112 антигена.

В регресионния модел рискът от развитие на разстройства в аутистичния спектър не се асоциира с общата антигенна експозиция за периода 0-3 месеца, 0-7 месеца или 0 месеца-2 год. Освен това рискът за разстройства в аутистичния спектър не показва асоциация с максималната антигенна експозиция в рамките на един ден. Тъй като антигенното съдържание на клетъчната противококлюшна ваксина е много по-голямо от това на всички останали ваксини, са проведени допълнителни анализи съобразно броя получени дози от тази ваксина. Не е доказана статистически значима връзка между броя получени дози от клетъчната противококлюшна ваксина в периода от раждането до навършване на 2 год. и появата на разстройства в аутистичния спектър.

Обсъждане

Не е установена връзка между експозицията на съдържащите се в прилаганите през първите 2 г. от живота ваксини белтъчни и полизахаридни антигени и риска от развитие на ASD, AD или ASD с регрес. Не е доказана подобна връзка и при оценка на кумулативната експозиция от раждането до 3-ти, 7-и месец или до втората година или като максимална експозиция за един ден в тези три периода от време. Данните от проучването показват, че тревогите на родителите относно поставянето на твърде много ваксини през първите 2 г. от живота на детето или в рамките на едно посещение при лекар би могло да доведе до повишаване на риска от аутизъм, не са подкрепени с никакви научни доказателства.

Настоящото проучване изследва нивото на имунологична експозиция на ваксини и развитието на аутизъм. Smith и Woods също не доказват връзка между общия брой ваксинации в кърмаческа възраст и няколко крайни точки в неврологичното развитие на детето, но тяхното проучване не включва аутизма. Анализът, проведен в тази студия, показва, че всички ваксини носят еднакъв антигенен товар. Offit и сътр. предлагат по-пълно изследване на антигенното съдържание на ваксините, като се вземат под внимание всички белтъци и полизахариди, стимулиращи антитялопродукцията, съдържащи се във всяка ваксина. Именно този подход е възприет в проучването. Трябва да се отбележи, че според този подход всички белтъчни и полизахаридни антигени са в състояние да индуцират еднакъв антителен отговор, а всъщност някои белтъци са свързани с по-висок риск от стимулиране на антитялопродукцията в сравнение с други. Освен това при тези калкулации не се вземат предвид броят епитопи в един антиген или имуногенността на всеки епитоп. Въпреки това тези калкулации според авторите позволяват реално категоризиране на ваксините предвид антигенното им съдържание.

Трябва да се отбележи, че през годините някои от включените в имунизационния календар ваксини (например срещу дифтерия-тетанус и целоклетъчна противококлюшна) са били по-малко пречистени и по-антигенни от съвременните и са водили до появата на повече нежелани реакции. Изваждането на целоклетъчната противококлюшна ваксина от имунизационния календар води до значимо намаляване на антигенния товар на ваксините. Така, макар че в рутинния имунизационен календар през 2012 г. се съдържат няколко допълнителни ваксини в сравнение с този през 90-те години, максималният брой антигени, на които се излага детето до 2-год. възраст, е 315 за 2012 г. в сравнение с няколко хиляди в края на 90-те.

Още от момента на раждането новороденото влиза в контакт със стотици вирусни и други антигени и теоретично би могло да даде отговор едновременно на хиляди ваксини. Възможността имунологичната стимулация от ваксините през първите 1-2 г. от живота да води до развитието на ASD не се подкрепя от известните към момента невробиологични механизми за появата на това състояние – то показва тенденция към генетична детерминираност и началото на неговата поява се корени още във вътреутробното развитие, макар че не може напълно да се отхвърли възможността значение да имат и фактори, действащи в ранния кърмачески период.

Забележка. Библиографията е на разположение в редакцията.