Клинични прояви при деца с алиментарен витамин В12 дефицит
А. Кадъм1, Д. Авджиева1, проф. И. Литвиненко2, М. Иванова3, доц. Д. Илиев4, проф. Р. Тинчева1
1Клиника по ендокринология и генетика, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София
2Клиника по неврология, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София
3Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ ”Майчин дом”, МУ – София
4Клиника по пулмология с отделение за интензивно лечение, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София
Витамин В12 (кобаламин) играе важна роля в синтеза на ДНК и функционирането на нервната система. Дефицитът му при възрастни може да доведе до широк спектър от хематологични и невропсихични нарушения, а при деца – до неспецифични прояви, като изоставане в развитието, раздразнителност, мускулна слабост, изоставане в растежа, диария, дерматити, възбудна неврологична симптоматика, които при ранно поставяне на диагноза и навременно лечение могат да бъдат обратими [3].
Витамин В12 е необходим за превръщането на метилмалонил-КоА до сукцинил-КоА (важен източник на енергия от цикъла на Кребс) и за осигуряване активността на метионинсинтазата, която катализира метилирането на хомоцистеин до метионин [6]. Дефицитът на този витамин води до натрупване на метилмалонова киселина и хомоцистеин в кръвта и урината и клинична изява на хематологични, неврологични и психични промени [2]. Дефицитът на кобаламин в кърмаческата възраст може да се дължи на вродени нарушения в абсорбцията му, но най-често е вследствие на грешки в храненето и намалени резерви при деца на майки вегетарианки.
Представяме три клинични случая на деца с алиментарен витамин В12 дефицит, диагностицирани и лекувани в Клиниката по ендокринология и генетика на СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“ – София.
Клиничен случай 1
Кърмаче на 6 месеца, родено от трета, нормално протекла бременност (първо раждане) на майка вегетарианка, с тегло при раждането 2150 g и дължина 45 сm. Раждането е било по оперативен механизъм с данни за лека интрапартална асфиксия, първа степен недоносеност, анемия, хипербилирубинемия. До 6-месечна възраст е с тегловен прираст 1750 g (предимно през първите 40 дни) и нарастване на дължина 10 сm. Майката съобщава за персистиращо интертриго, чести, редки, неоформени изхождания, мускулна хипотония, незадоволително хранене, дълги периоди на сън. Захранено на 4-месечна възраст, но впоследствие, поради диспептичните прояви, остава само на кърма. Поради изразен анемичен синдром (Hb до 50 g/l) е хемотрансфузиран трикратно. От метаболитен скрининг на ацилкарнитини и аминокиселини в кръв и органични киселини в урината се установяват ниски нива на метионин и ацетилкарнитин, както и абнормен профил на органичните киселини в урината, с констелация, характерна за метилмалонова ацидурия.
Клиничен случай 2
Момиче на 1 год. от втора, нормално протекла бременност и раждане по нормален механизъм, с тегло при раждането 3100 g и дължина 51 сm; гладък неонатален период. С нормално нервно-психично развитие (НПР) в ранна кърмаческа възраст. Не приема яйчен жълтък и месни пюрета поради капризен апетит и липса на настояване от страна на майката. На 1 год. и 1 мес. на майката прави впечатление, че детето не се изправя самостоятелно. Прегледано от детски невролог и ортопед – не са установени отклонения. Един месец след това се появява генерализиран еритемосквамозен обрив по цялото тяло, скалпа и лицето, интерпретиран като атопичен дерматит със стафилококова инфекция. На 1 год. и 3 мес. детето става отпуснато, с изразено безапетитие, появяват се и обилни зловонни изпражнения, поради което е хоспитализирано. При хоспитализацията са налице хипопротеинемия, хипоалбуминемия и анемия. По време на престоя там е захранено с хипоалергенно мляко и е инфузирана плазма. На фона на лечението обривът персистира, появяват се комплексни парциални пристъпи, ангажиращи дясната лицева мускулатура, периоралните мускули и езика. Приложен е диазепам с краткотраен ефект. Поставено е на венозна инфузия с валпроат – без ефект. Направен е МР на ЦНС – без патологични находки.
Клиничен случай 3
Дете на 1 год. и 2 мес. от първа бременност на майка с лекостепенна анемия, родено по естествен механизъм. Раждането е стимулирано с окситоцин поради „вторична родова слабост”. Тегло при раждането 3250 g, дължина 52 сm и обиколка на глава 37 сm; гладък неонатален период. До 10-месечна възраст детето е с нормално НПР, след което става непокойно и раздразнително, като до средата на 11-ия месец това състояние се заменя с отпадналост, апатия, сънливост и безапетитие. Периодът на бодърстване намалява, като сънят достига до 20 часа. От възраст 1 год. и 1 мес. родителите забелязват „тикове”, изразяващи се с кимване с глава и „гримасничене”, които се повтарят до около 15 пъти дневно. Многократно изследвано и хоспитализирано. При изследванията се установяват ниски нива на желязо на фона на макроцитна анемия. На 1 год. и 2 мес. от КАТ се открива лекостепенна необструктивна вътрешна и външна хидроцефалия. Намалено по обем мозъчно вещество във фронталните и темпоралните дялове – симетрично. Около седмица преди хоспитализацията детето започва трудно да преглъща храна с преходна големина на частиците, появява се тремор на крайниците и главата, който се засилва след перорален прием на цианкобаламин. Майката съобщава за появата на обрив, като подсичане, когато тя приема млечни храни, затова спазва диета. Детето приема само кърма поради ГЕР и изказано съмнение за евентуална АБКМ. Преди хоспитализацията родителите дават витамин В12 в перорална форма в доза около 6000 µg, след което треморът става изключително силен.
На табл. 1 са представени соматичният статус и резултатите от лабораторните изследвания на тримата пациенти.
Таблица. 1. Соматичен статус и резултати от лабораторни изследвания
|
Клиничен случай |
1 |
2 |
3 |
|||||
|
Симптоматика |
|
|
|
|
||||
|
Хематологични показатели |
Hgb 76 g/l, MCV 85.8 |
Hgb 87 g/l; MCV 111 fl |
Hgb 96 g/l; MCV 104.3 fl |
|||||
|
Невиреене |
+ |
+ |
+ |
|||||
|
Намален апетит |
+ |
+ |
+ |
|||||
|
Глосит |
+ |
– |
+ |
|||||
|
Дерматит |
+ |
+ |
+ |
|||||
|
Неврологична |
Сънливост, ИНПР**, мускулна хипотония |
Фасцикулации на езика и лицевата мускулатура, ИНПР, мускулна хипотония |
ИНПР, фасцикулации на езика и лицевата мускулатура, тремор |
|||||
|
Образно изследване на ЦНС |
НИ* |
норма |
Вътрешна и външна хидроцефалия, незавършена миелинизация (ДД нарушена миелинизация) |
|||||
|
Витамин В12 – дете, pmol/l [141-489] |
96 |
131 |
71 |
|||||
|
Витамин В12 – майка |
114 |
НИ |
341.3 |
|||||
|
Хомоцистеин, µmol/l [3.4-13.8] |
45.65 |
29.9 |
9.44 |
|||||
|
Хомоцистеин – майка, µmol/l [3.4-13.8] |
НИ |
НИ |
13.8 |
|||||
|
Желязо, µmol/l |
5.1 |
15.1*** |
10.5*** |
|||||
|
Метаболитен скрининг |
метионин, свободен карнитин, ацетилкарнитин,метилмалонат, метилцитрат, хидроксисебакат, октендиоат
|
метионин, метилмалонат, 2-оксоглутарат, метилцитрат, хидроксисебакат, октендиоат |
Неспецифични промени в урината |
|||||
*НИ – не е изследвано; **ИНПР – изоставане в нервно-психичното развитие; ***на фона на прием на желязосъдържащ препарат
Лечение
При пациенти 1 и 2 е проведен 5-дневен, а при пациент 3 – 3-дневен, диагностично-терапевтичен тест с приложение на витамин В12 1000 µg i.m. дневно, след който неврологичната симптоматика намалява, подобряват се хематологичните показатели, понижава се нивото на хомоцистеина, нормализира се нивото на метионина и се подобрява апетитът. След приключване на теста в рамките на 4 седмици се продължи с прилагането на витaмин В12 в доза 500 μg i.m. еднократно седмично, като от втората седмица към терапията се прибави желязосъдържащ препарат за 3 месеца.
Обсъждане
Дефицитът на витамин В12 е рядка, но често обратима причина за изоставане в НПР, засягаща предимно кърмачета на майки с подобен дефицит (със или без клинична изява), най-често вегетарианки, с малнутриция или пернициозна анемия [4]. Дефицитът на този витамин засяга най-вече ЦНС и тъканите с бърза митотична активност, като хемопоетичните и епитела на ГИТ. Неврологичната симптоматика се проявява между 2- и 12-месечна възраст и включва: повръщане, летаргия, затруднено хранене, хипотония, регрес в развитието, оптична атрофия, миоклонии, фасцикулации, глосит, дерматит, диария [5]. При образните изследвания на ЦНС могат да се открият данни за церебрална атрофия и нарушена миелинизация, която трудно се интерпртетира поради незавършената миелинизация в тази възраст [4]. След започване на лечението при някои пациенти, дори и да не са имали преди това подобна симптоматика, за период от 10 до 30 дни могат да се появят тремор и миоклонии. Късно поставената диагноза, дори при приложено по-продължително лечение, може да доведе до необратими неврологични нарушения, които да инвалидизират пациента. И при трите деца късно поставената диагноза е причина за изява на тежка неврологична симптоматика и изоставане в НПР. При наличието на макроцитна анемия и/или неврологични, гастро-интестинални и кожни промени, като при описаните пациенти, и метаболитна констелация, подобна на тази при метилмалонова ацидурия, следва да се работи по диагностично-терапевтичен план, представен на фиг. 1.
Фиг. 1. Диагностично-терапевтичен план
Поради наличната метилмалонова ацидурия и ниските нива на метионин при пациенти 1 и 2 в диференциалнодиагностичен план се обсъждат метилмалонова ацидурия с хомоцистинемия (кобаламин С дефицит), майчин витамин В12 дефицит и дефицит на транскобаламин II. От направените изследвания на хомоцистеин и витамин В12 се установяват високи нива на хомоцистеина и ниски на цианкобаламина. Приложението на витамин В12 под формата на инжекционен цианкобаламин в доза 1000 μg дневно, като диагностично-терапевтичен тест, отхвърля вероятността да се отнася за кобаламин С дефицит, тъй като той отговаря на лечение единствено с хидроксокобаламин. Поради факта, че майката на първия пациент е вегетарианка и с ниски нива на витамин В12, а при другите два случая има преимуществено кърмене с явен алиментарен дефицит, се приема диагнозата витамин В12 дефицит. Поради стабилния във времето отговор се отхвърля вероятността за дефицит на TC II (транскобаламин II), при който може да има подобна констелация и отговор на лечение с цианкобаламин, но при спиране на терапията състоянието се влошава.
Подобряването на моторните функции, намаляването на тремора и фасцикулациите са сравнително бързи след началото на адекватно лечение. Първа проява на подобрените хематологични показатели е т.нар. “ретикулоцитна криза”, последвана от повишаване нивото на хемоглобина и впоследствие нормализиране на еритроцитната морфология. Значително намаляване на неврологичната симптоматика се наблюдава още в рамките на първата седмица от лечението, но пълното компенсиране на ИНПР отнема 2 до 6 месеца. Кожните и гастро-интестиналните симптоми търпят обратно развитие в рамките на един месец от началото на лечението.
Заключение
Дефицитът на витамин В12 е тежко, прогресиращо състояние, при което ниските нива на метионин и високите на хомоцистеин водят до тежко разстройство на НПР, а анемията и маласорбцията засягат физическото развитие на децата. От изключително значение е бързото поставяне на диагнозата и ранното започване на лечението, докато промените са все още обратими. Всичко това показва изключителното значение на това общопрактикуващите лекари и педиатрите да познават детайлно хранителните навици в семейството и особено на майката. Освен това е важно да се подчертае, че поради честото съчетаване на В12 дефицит с дефицит на желязо хематологичните показатели търпят промени, като невинаги се открива макроцитна анемия.
Библиография
- Emery, E. S. et al. Vitamin B 12 deficiency: a cause of abnormal movements in infants. – Pediatrics, 99, 1997, 255–256.
- Graham, S. M. et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B 12 deficiency in infants. – J. Pediatr., 121, 1992, 710–714.
- Grattan-Smith, P. J. et al. The neurological syndrome of infantile cobalamin deficiency: developmental regression and involuntary movements. – Mov. Disord., 12, 1997, 39–46.
- Healton, E. B. et al. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. – Medicine, 70, 1991, 229–245.
- Ozer, E. A. et al. Involuntary movements in infantile cobalamin deficiency appearing after treatment. – Pediatr. Neurol., 25, 2001, 81–83.
- Rasmussen, A. S. et al. Vitamin B12 deficiency in children and adolescents. – J. Pediatr., 138, 2001, 10–17.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието