Клинични прояви при деца с алиментарен витамин В12 дефицит

А. Кадъм¹, Д. Авджиева¹, проф. И. Литвиненко², М. Иванова³, доц. Д. Илиев⁴, проф. Р. Тинчева¹

¹Клиника по ендокринология и генетика, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София

²Клиника по неврология, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София

³Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ ”Майчин дом”, МУ – София

⁴Клиника по пулмология с отделение за интензивно лечение, СБАЛДБ „Проф. Ив. Митев”, МУ – София

Витамин В₁₂ (кобаламин) играе важна роля в синтеза на ДНК и функционирането на нервната система. Дефицитът му при възрастни може да доведе до широк спектър от хематологични и невропсихични нарушения, а при деца – до неспецифични прояви, като изоставане в развитието, раздразнителност, мускулна слабост, изоставане в растежа, диария, дерматити, възбудна неврологична симптоматика, които при ранно поставяне на диагноза и навременно лечение могат да бъдат обратими [3].

Витамин В₁₂ е необходим за превръщането на метилмалонил-КоА до сукцинил-КоА (важен източник на енергия от цикъла на Кребс) и за осигуряване активността на метионинсинтазата, която катализира метилирането на хомоцистеин до метионин [6]. Дефицитът на този витамин води до натрупване на метилмалонова киселина и хомоцистеин в кръвта и урината и клинична изява на хематологични, неврологични и психични промени [2]. Дефицитът на кобаламин в кърмаческата възраст може да се дължи на вродени нарушения в абсорбцията му, но най-често е вследствие на грешки в храненето и намалени резерви при деца на майки вегетарианки.

Представяме три клинични случая на деца с алиментарен витамин В₁₂ дефицит, диагностицирани и лекувани в Клиниката по ендокринология и генетика на СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“ – София.

Клиничен случай 1

Кърмаче на 6 месеца, родено от трета, нормално протекла бременност (първо раждане) на майка вегетарианка, с тегло при раждането 2150 g и дължина 45 сm. Раждането е било по оперативен механизъм с данни за лека интрапартална асфиксия, първа степен недоносеност, анемия, хипербилирубинемия. До 6-месечна възраст е с тегловен прираст 1750 g (предимно през първите 40 дни) и нарастване на дължина 10 сm. Майката съобщава за персистиращо интертриго, чести, редки, неоформени изхождания, мускулна хипотония, незадоволително хранене, дълги периоди на сън. Захранено на 4-месечна възраст, но впоследствие, поради диспептичните прояви, остава само на кърма. Поради изразен анемичен синдром (Hb до 50 g/l) е хемотрансфузиран трикратно. От метаболитен скрининг на ацилкарнитини и аминокиселини в кръв и органични киселини в урината се установяват ниски нива на метионин и ацетилкарнитин, както и абнормен профил на органичните киселини в урината, с констелация, характерна за метилмалонова ацидурия.

Клиничен случай 2

Момиче на 1 год. от втора, нормално протекла бременност и раждане по нормален механизъм, с тегло при раждането 3100 g и дължина 51 сm; гладък неонатален период. С нормално нервно-психично развитие (НПР) в ранна кърмаческа възраст. Не приема яйчен жълтък и месни пюрета поради капризен апетит и липса на настояване от страна на майката. На 1 год. и 1 мес. на майката прави впечатление, че детето не се изправя самостоятелно. Прегледано от детски невролог и ортопед – не са установени отклонения. Един месец след това се появява генерализиран еритемосквамозен обрив по цялото тяло, скалпа и лицето, интерпретиран като атопичен дерматит със стафилококова инфекция. На 1 год. и 3 мес. детето става отпуснато, с изразено безапетитие, появяват се и обилни зловонни изпражнения, поради което е хоспитализирано. При хоспитализацията са налице хипопротеинемия, хипоалбуминемия и анемия. По време на престоя там е захранено с хипоалергенно мляко и е инфузирана плазма. На фона на лечението обривът персистира, появяват се комплексни парциални пристъпи, ангажиращи дясната лицева мускулатура, периоралните мускули и езика. Приложен е диазепам с краткотраен ефект. Поставено е на венозна инфузия с валпроат – без ефект. Направен е МР на ЦНС – без патологични находки.

Клиничен случай 3

Дете на 1 год. и 2 мес. от първа бременност на майка с лекостепенна анемия, родено по естествен механизъм. Раждането е стимулирано с окситоцин поради „вторична родова слабост”. Тегло при раждането 3250 g, дължина 52 сm и обиколка на глава 37 сm; гладък неонатален период. До 10-месечна възраст детето е с нормално НПР, след което става непокойно и раздразнително, като до средата на 11-^ия месец това състояние се заменя с отпадналост, апатия, сънливост и безапетитие. Периодът на бодърстване намалява, като сънят достига до 20 часа. От възраст 1 год. и 1 мес. родителите забелязват „тикове”, изразяващи се с кимване с глава и „гримасничене”, които се повтарят до около 15 пъти дневно. Многократно изследвано и хоспитализирано. При изследванията се установяват ниски нива на желязо на фона на макроцитна анемия. На 1 год. и 2 мес. от КАТ се открива лекостепенна необструктивна вътрешна и външна хидроцефалия. Намалено по обем мозъчно вещество във фронталните и темпоралните дялове – симетрично. Около седмица преди хоспитализацията детето започва трудно да преглъща храна с преходна големина на частиците, появява се тремор на крайниците и главата, който се засилва след перорален прием на цианкобаламин. Майката съобщава за появата на обрив, като подсичане, когато тя приема млечни храни, затова спазва диета. Детето приема само кърма поради ГЕР и изказано съмнение за евентуална АБКМ. Преди хоспитализацията родителите дават витамин В₁₂ в перорална форма в доза около 6000 µg, след което треморът става изключително силен.

На табл. 1 са представени соматичният статус и резултатите от лабораторните изследвания на тримата пациенти.

Таблица. 1. Соматичен статус и резултати от лабораторни изследвания

*НИ – не е изследвано; **ИНПР – изоставане в нервно-психичното развитие; ***на фона на прием на желязосъдържащ препарат

Лечение

При пациенти 1 и 2 е проведен 5-дневен, а при пациент 3 – 3-дневен, диагностично-терапевтичен тест с приложение на витамин В₁₂ 1000 µg i.m. дневно, след който неврологичната симптоматика намалява, подобряват се хематологичните показатели, понижава се нивото на хомоцистеина, нормализира се нивото на метионина и се подобрява апетитът. След приключване на теста в рамките на 4 седмици се продължи с прилагането на витaмин В₁₂ в доза 500 μg i.m. еднократно седмично, като от втората седмица към терапията се прибави желязосъдържащ препарат за 3 месеца.

Обсъждане

Дефицитът на витамин В₁₂ е рядка, но често обратима причина за изоставане в НПР, засягаща предимно кърмачета на майки с подобен дефицит (със или без клинична изява), най-често вегетарианки, с малнутриция или пернициозна анемия [4]. Дефицитът на този витамин засяга най-вече ЦНС и тъканите с бърза митотична активност, като хемопоетичните и епитела на ГИТ. Неврологичната симптоматика се проявява между 2- и 12-месечна възраст и включва: повръщане, летаргия, затруднено хранене, хипотония, регрес в развитието, оптична атрофия, миоклонии, фасцикулации, глосит, дерматит, диария [5]. При образните изследвания на ЦНС могат да се открият данни за церебрална атрофия и нарушена миелинизация, която трудно се интерпртетира поради незавършената миелинизация в тази възраст [4]. След започване на лечението при някои пациенти, дори и да не са имали преди това подобна симптоматика, за период от 10 до 30 дни могат да се появят тремор и миоклонии. Късно поставената диагноза, дори при приложено по-продължително лечение, може да доведе до необратими неврологични нарушения, които да инвалидизират пациента. И при трите деца късно поставената диагноза е причина за изява на тежка неврологична симптоматика и изоставане в НПР. При наличието на макроцитна анемия и/или неврологични, гастро-интестинални и кожни промени, като при описаните пациенти, и метаболитна констелация, подобна на тази при метилмалонова ацидурия, следва да се работи по диагностично-терапевтичен план, представен на фиг. 1.

Фиг. 1. Диагностично-терапевтичен план

Поради наличната метилмалонова ацидурия и ниските нива на метионин при пациенти 1 и 2 в диференциалнодиагностичен план се обсъждат метилмалонова ацидурия с хомоцистинемия (кобаламин С дефицит), майчин витамин В₁₂ дефицит и дефицит на транскобаламин II. От направените изследвания на хомоцистеин и витамин В₁₂ се установяват високи нива на хомоцистеина и ниски на цианкобаламина. Приложението на витамин В₁₂ под формата на инжекционен цианкобаламин в доза 1000 μg дневно, като диагностично-терапевтичен тест, отхвърля вероятността да се отнася за кобаламин С дефицит, тъй като той отговаря на лечение единствено с хидроксокобаламин. Поради факта, че майката на първия пациент е вегетарианка и с ниски нива на витамин В₁₂, а при другите два случая има преимуществено кърмене с явен алиментарен дефицит, се приема диагнозата витамин В₁₂ дефицит. Поради стабилния във времето отговор се отхвърля вероятността за дефицит на TC II (транскобаламин II), при който може да има подобна констелация и отговор на лечение с цианкобаламин, но при спиране на терапията състоянието се влошава.

Подобряването на моторните функции, намаляването на тремора и фасцикулациите са сравнително бързи след началото на адекватно лечение. Първа проява на подобрените хематологични показатели е т.нар. “ретикулоцитна криза”, последвана от повишаване нивото на хемоглобина и впоследствие нормализиране на еритроцитната морфология. Значително намаляване на неврологичната симптоматика се наблюдава още в рамките на първата седмица от лечението, но пълното компенсиране на ИНПР отнема 2 до 6 месеца. Кожните и гастро-интестиналните симптоми търпят обратно развитие в рамките на един месец от началото на лечението.

Заключение

Дефицитът на витамин В₁₂ е тежко, прогресиращо състояние, при което ниските нива на метионин и високите на хомоцистеин водят до тежко разстройство на НПР, а анемията и маласорбцията засягат физическото развитие на децата. От изключително значение е бързото поставяне на диагнозата и ранното започване на лечението, докато промените са все още обратими. Всичко това показва изключителното значение на това общопрактикуващите лекари и педиатрите да познават детайлно хранителните навици в семейството и особено на майката. Освен това е важно да се подчертае, че поради честото съчетаване на В₁₂ дефицит с дефицит на желязо хематологичните показатели търпят промени, като невинаги се открива макроцитна анемия.

Библиография

1.  Emery, E. S. et al. Vitamin B 12 deficiency: a cause of abnormal movements in infants. – Pediatrics, 99, 1997, 255–256.
2.  Graham, S. M. et al. Long-term neurologic consequences of nutritional vitamin B 12 deficiency in infants. – J. Pediatr., 121, 1992, 710–714.
3. Grattan-Smith, P. J. et al. The neurological syndrome of infantile cobalamin deficiency: developmental regression and involuntary movements. – Mov. Disord., 12, 1997, 39–46.
4. Healton, E. B. et al. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. – Medicine, 70, 1991, 229–245.
5. Ozer, E. A. et al. Involuntary movements in infantile cobalamin deficiency appearing after treatment. – Pediatr. Neurol., 25, 2001, 81–83.
6. Rasmussen, A. S. et al. Vitamin B12 deficiency in children and adolescents. – J. Pediatr., 138, 2001, 10–17.