Болест на Pompe (дефицит на алфа-глюкозидаза) – клинични форми, диагностични критерии и съвременно патогенетично ензим-заместващо лечение с аlgucosidase alfa (Myozyme®)

Проф. В. Божинова

Клиника по нервни болести при деца, УМБАЛНП „Св. Наум” – София

 

Определение

Болестта на Pompe, с най-тежката клиника от 12-те известни гликогенози, се изявява при намаляване над 25% от средната нормална ензимна активност на GAA. Нова перспектива за пациентите с тази тежка, прогресираща и инвалидизираща лизозомна болест е единствено доказаното успешно ензим-заместващо лечение с algucosidase alfa (Myozyme^®, Genzyme), аналог на дефицитната GAA, докато другите експериментални терапии – субстрат-инхибираща, генна с вирусни вектори и трансплантация на хемопоетични стволови клетки, не са с доказан сигурен ефект. Познаването на диагностичните критерии и ранното диагностициране на болестта на Pompe са изключително важни за своевременното лечение на всички форми със специфичната ензим-заместваща терапия, която стабилизира състоянието и забавя прогресията му. Честотата на болестта на Pompe варира в различните популации от 1 : 40 000 до 1 : 300 000, като късната форма е с честота 1 : 57 000, а инфантилната форма е по-рядка – от 1 : 33 000 до 1 : 158 000.

Клинични форми

Според началото, тежестта и прогнозата, обусловени от степента на ензимния дефицит, те са: ранни форми или инфантилни (класическа с GAA > 1% и некласическа с GAA > 2%) и късни форми (детска и юношеска с GAA между 2 и 6% и у възрастните с GAA > 40%).

При всички форми основният клиничен синдром е миопатният, тъй като при мултиорганното засягане гликоген-съдържащи вакуоли се установявят основно в мускулните клетки в 100% при инфантилните, 75% – в юношеските, и до 10-15% – при възрастните, както и в чернодробните клетки, в невроните на предните рога на гръбначния мозък, в ЦНС и в други структури.

Ранни форми

Инфантилната (класическата) форма е с ранно начало (средно 1.5-мес. възраст). Протича с:

• тежък прогресиращ метаболитен миопатен синдром;
• бързо развитие на хипертрофична кардиомиопатия с типична ЕКГ с къси P-R интервали и големи QRS комплекси;
• сърдечна недостатъчност;
• чести белодробни инфекции и дихателна недостатъчност, налагаща изкуствена белодробна вентилация;
• хепато- и спленомегалия, макроглосия; летален изход на средно 6.3 мес. (до 7-8 мес.);
• практическа липса на ензима алфа-глюкозидаза (< 1%).

 

Инфантилната (некласическата) форма в сравнение с класическата е по-лека, с малко по-късна възраст на изява на симптомите (около 5-ия мес. след раждането с прогресиращ миопатен синдром и умерена кардиомиопатия с типичните ЕКГ промени, както при класическата инфантилна форма, чести дихателни инфекции и средна преживяемост 19 мес.

 

Форми на болестта на Pompe с късно начало

Детската, юношеската форма и формата при възрастните започват след 1-год. възраст. Налице е прогресираща миопатия, но кардиомиопатията е рядка и не се установява при юношеските форми и у възрастните. Възрастта на началото и тежестта на миопатията корелират с дефицита на ензимната активност на GAA, като при детските и юношеските форми наличната ензимна активност е 2-6% от нормата, при формите у възрастните – от 7 до 40%. При установяването на неясен миопатен синдром или само на трайно повишена креатинкиназата (СРК) при ЕМГ данните за миогенна увреда, особено при СРК над 2000 Е, диагнозата вероятно е болест на Pompe с късно начало при дефицит на GAA, прогресивна мускулна дистрофия тип Beker или тип „пояс-крайник”, миотонична дистрофия тип 2, митохондриални, ендокринни миопатии и полимиозит.

При детските и юношеските форми прогресиращият миопатен синдром е с проксимална локализация, по-изразен в долните крайници: затруднено при 45% и невъзможно при 41% изправяне от клекнало положение (положителен симптом на Gowers), трудно изкачване по стълби, миопатна характерна клатушкаща се походка. Поради аксиална мускулна слабост изправянето от легнало положение е трудно с оформяне на сколиоза, криловидни лопатки. В някои случаи има т.нар. “ригиден гръбнак”, подобно на вродена миопатия, възможни са миалгии и асимптомно повишаване на креатинкиназата (20%).

Засягането на дихателната мускулатура първоначално причинява нощна хиповентилация, впоследствие и дихателна недостатъчност, с наличие на сутрешно главоболие, умора и безапетитие (табл. 1). Налице са сърдечни ритъмни и проводни нарушения, но не и типичната за инфантилната форма хипертрофична кардиомиопатия.

Таблица 1. Основни клинични симптоми при късните форми на болест на Pompe (детска, юношеска)

Засегнати органи/системи	Симптоми
Мускулно-скелетна система	Прогресивна проксимална мускулна слабост Трудно изкачване на стълби  Scapulae allatae  С-м на Gowers Лордоза, сколиоза, ригиден гръбнак Болка в кръста Забавено моторно развитие (деца)
Дихателна система	Прогресираща дихателна недостатъчност Ортопнея Сънна апнея Диспнея, интолеранс при физически усилия Чести дихателни инфекции, слаба кашлица
Храносмилателна система	· Трудно дъвкане, гълтане и хранене, редукция на телесното тегло · Хепатомегалия
Други	· Сутрешно главоболие · Дневна сънливост

 

Диагностика

Диагностицирането на болестта на Pompe като прогресираща метаболитна миопатия вследствие на отлагане на гликоген основно в клетките на скелетните мускули и сърцето, но и с мултиорганно засягане, се основава на:

1. клиниката на прогресиращ миопатен синдром, съчетан или не с кардиомиопатия (задължителна само при инфантилната форма) и дихателни нарушения;
2.  ЕМГ данни за миогенна увреда;
3.  повишени стойности на креатинкиназата (СРК). Заболяването се потвърждава с доказването на дефицит на алфа-глюкозидаза в суха капка кръв на филтърна бланка, в култивирани фибробласти (възможно, но незадължително и в мускулна биопсия) и се верифицира генетично.

 

Необходими изследвания за потвърждаване на диагнозата

• Рентгенография – за доказване на кардиомегалия при инфантилната форма.
• ЕКГ данни за проводни нарушения.
• Ехо- КГ доказване на хипертрофична кардиомиопатия при инфантилната форма.
• ЕМГ данни за миогенна увреда, но са възможни и денервационни потенциали, както при спиналните мускулни атрофии, вследствие на отлагане на гликоген в мотоневроните на предните рога.
• ФИД, оксиметрия и капнография, полисомнография.
• Кръв: повишени СРК, ASAT, ALAT, LDH.
• Количествено определяне на GAA ензимната активност в суха капка кръв е основен диагностичен информативен бърз метод, който се извършва и у нас в Националната генетична лаборатория с доказване на количествена редукция:

< 1% при класическа инфантилна форма;

< 2% при некласическата инфантилна форма;

2-6% – при детска и ювенилна форма;

7-40% – при формите у възрастни.

• Генетично верифициране на GAA гена, изследва се в България.

 

Таблица 2. Диференциална диагноза при късните форми на болест на Pompe (детска, юношеска, у възрастни

ДД	Подобни симптоми
Мускулна дистрофия – пояс крайник, фациоскапуло-хумерална, миотонична дистрофия тип 2 (PROMM)	Прогресираща проксимална мускулна слабост
Мускулна дистрофия тип Becker	Прогресираща проксимална мускулна слабост, повишена СРК
Скапуло-перонеални синдроми	Прогресираща мускулна слабост около скапулите
Ригиден гръбнак	Спинална ригидност, болки в лумбалната област
Миастения	Генерализирана мускулна слабост
Спинална мускулна атрофия (ІІ-ІІІ тип)	Мускулна слабост, атрофии
Полимиозит	Необяснима мускулна слабост
Други гликогенози	Хипотония, хепатомегалия, мускулна слабост, повишена СРК
Болест на Danon	Хипертрофична кардиомиопатия, миопатия, вакуолни колагенови натрупвания
Митохондриални миопатии	Хипотония, хипорефлексия, хепатомегалия, възможна хипертрофична кардиомиопатия , повишена СРК

 

Лечение

То е комплексно: патогенетично медикаментозно ензим-заместващо; кардиологично; лечение на белодробното възпаление и дихателни грижи (при обструктивна сънна апнея назален C-PAP, при нощна хиповентилация Bi-PAP, О2 – през нощта или постоянно при хипоксия); умерена рехабилитация; общи социални и психологични грижи; генетично консултиране, пренатална диагностика и скрининг.

 

Патогенетично лечение чрез ензим-заместваща терапия с alglucosidase alfa. Myozyme (alglucosidase alfa, hrGAA) е рекомбинатна форма на GAA и катализира хидролизата на естествения си субстрат – гликогена. Одобрен е за лечение на всички форми в Европа и САЩ. Лечението с ензим-заместваща терапия с Myozyme е от особено важно значение в ранния стадий преди настъпване на необратими тъканни промени. Прилага се чрез интравенозни инфузии на всеки две седмици в препоръчителна доза 20 мg/кg т.т. Публикувани са резултатите, вкл. от двойно сляпо, плацебо контролирано мултицентрово изследване от ензим-заместващата терапия с Myozyme^® при различните форми на болестта на Pompe, които доказват ефекта за стабилизиране и забавяне развитието на основните синдроми – кардиомиопатията при инфантилните форми и миопатията и дихателните нарушения при инфантилните и късните форми; отсрочва необходимостта от дихателни грижи, особено при рано започнато лечение.

 

Заключение

Необходимо е своевременно диагностициране на болестта на Pompe при пациенти с миопатен синдром, характерен за всички възрасти, кардиомиопатия при инфантилните форми и дихателни нарушения, които са с различно възрастово начало, тежест и прогноза според ензимния дефицит на алфа-глюкозидазата. Диагностицирането на болестта на Pompe в България е възможно при скриниращото изследване на GAA ензимната активност от суха капка кръв върху филтърна бланка при пациентите с неизяснени миопатии. Ензимо-заместващото патогенетично лечение с алглюкозидаза (Myozyme^®) е с доказана ефективност поради стабилизиране и подобряване на миопатията, кардиомиопатията. То отсрочване необходимостта от дихателни грижи, особено при рано започнато лечение, и подобрява качеството на живот на пациентите.