Болест на Pompe (дефицит на алфа-глюкозидаза) – клинични форми, диагностични критерии и съвременно патогенетично ензим-заместващо лечение с аlgucosidase alfa (Myozyme®)
Проф. В. Божинова
Клиника по нервни болести при деца, УМБАЛНП „Св. Наум” – София
Определение
Болестта на Pompe, с най-тежката клиника от 12-те известни гликогенози, се изявява при намаляване над 25% от средната нормална ензимна активност на GAA. Нова перспектива за пациентите с тази тежка, прогресираща и инвалидизираща лизозомна болест е единствено доказаното успешно ензим-заместващо лечение с algucosidase alfa (Myozyme®, Genzyme), аналог на дефицитната GAA, докато другите експериментални терапии – субстрат-инхибираща, генна с вирусни вектори и трансплантация на хемопоетични стволови клетки, не са с доказан сигурен ефект. Познаването на диагностичните критерии и ранното диагностициране на болестта на Pompe са изключително важни за своевременното лечение на всички форми със специфичната ензим-заместваща терапия, която стабилизира състоянието и забавя прогресията му. Честотата на болестта на Pompe варира в различните популации от 1 : 40 000 до 1 : 300 000, като късната форма е с честота 1 : 57 000, а инфантилната форма е по-рядка – от 1 : 33 000 до 1 : 158 000.
Клинични форми
Според началото, тежестта и прогнозата, обусловени от степента на ензимния дефицит, те са: ранни форми или инфантилни (класическа с GAA > 1% и некласическа с GAA > 2%) и късни форми (детска и юношеска с GAA между 2 и 6% и у възрастните с GAA > 40%).
При всички форми основният клиничен синдром е миопатният, тъй като при мултиорганното засягане гликоген-съдържащи вакуоли се установявят основно в мускулните клетки в 100% при инфантилните, 75% – в юношеските, и до 10-15% – при възрастните, както и в чернодробните клетки, в невроните на предните рога на гръбначния мозък, в ЦНС и в други структури.
Ранни форми
Инфантилната (класическата) форма е с ранно начало (средно 1.5-мес. възраст). Протича с:
- тежък прогресиращ метаболитен миопатен синдром;
- бързо развитие на хипертрофична кардиомиопатия с типична ЕКГ с къси P-R интервали и големи QRS комплекси;
- сърдечна недостатъчност;
- чести белодробни инфекции и дихателна недостатъчност, налагаща изкуствена белодробна вентилация;
- хепато- и спленомегалия, макроглосия; летален изход на средно 6.3 мес. (до 7-8 мес.);
- практическа липса на ензима алфа-глюкозидаза (< 1%).
Инфантилната (некласическата) форма в сравнение с класическата е по-лека, с малко по-късна възраст на изява на симптомите (около 5-ия мес. след раждането с прогресиращ миопатен синдром и умерена кардиомиопатия с типичните ЕКГ промени, както при класическата инфантилна форма, чести дихателни инфекции и средна преживяемост 19 мес.
Форми на болестта на Pompe с късно начало
Детската, юношеската форма и формата при възрастните започват след 1-год. възраст. Налице е прогресираща миопатия, но кардиомиопатията е рядка и не се установява при юношеските форми и у възрастните. Възрастта на началото и тежестта на миопатията корелират с дефицита на ензимната активност на GAA, като при детските и юношеските форми наличната ензимна активност е 2-6% от нормата, при формите у възрастните – от 7 до 40%. При установяването на неясен миопатен синдром или само на трайно повишена креатинкиназата (СРК) при ЕМГ данните за миогенна увреда, особено при СРК над 2000 Е, диагнозата вероятно е болест на Pompe с късно начало при дефицит на GAA, прогресивна мускулна дистрофия тип Beker или тип „пояс-крайник”, миотонична дистрофия тип 2, митохондриални, ендокринни миопатии и полимиозит.
При детските и юношеските форми прогресиращият миопатен синдром е с проксимална локализация, по-изразен в долните крайници: затруднено при 45% и невъзможно при 41% изправяне от клекнало положение (положителен симптом на Gowers), трудно изкачване по стълби, миопатна характерна клатушкаща се походка. Поради аксиална мускулна слабост изправянето от легнало положение е трудно с оформяне на сколиоза, криловидни лопатки. В някои случаи има т.нар. “ригиден гръбнак”, подобно на вродена миопатия, възможни са миалгии и асимптомно повишаване на креатинкиназата (20%).
Засягането на дихателната мускулатура първоначално причинява нощна хиповентилация, впоследствие и дихателна недостатъчност, с наличие на сутрешно главоболие, умора и безапетитие (табл. 1). Налице са сърдечни ритъмни и проводни нарушения, но не и типичната за инфантилната форма хипертрофична кардиомиопатия.
Таблица 1. Основни клинични симптоми при късните форми на болест на Pompe (детска, юношеска)
| Засегнати органи/системи | Симптоми |
| Мускулно-скелетна система |
|
| Дихателна система |
|
| Храносмилателна система |
|
| Други |
|
Диагностика
Диагностицирането на болестта на Pompe като прогресираща метаболитна миопатия вследствие на отлагане на гликоген основно в клетките на скелетните мускули и сърцето, но и с мултиорганно засягане, се основава на:
- клиниката на прогресиращ миопатен синдром, съчетан или не с кардиомиопатия (задължителна само при инфантилната форма) и дихателни нарушения;
- ЕМГ данни за миогенна увреда;
- повишени стойности на креатинкиназата (СРК). Заболяването се потвърждава с доказването на дефицит на алфа-глюкозидаза в суха капка кръв на филтърна бланка, в култивирани фибробласти (възможно, но незадължително и в мускулна биопсия) и се верифицира генетично.
Необходими изследвания за потвърждаване на диагнозата
- Рентгенография – за доказване на кардиомегалия при инфантилната форма.
- ЕКГ данни за проводни нарушения.
- Ехо- КГ доказване на хипертрофична кардиомиопатия при инфантилната форма.
- ЕМГ данни за миогенна увреда, но са възможни и денервационни потенциали, както при спиналните мускулни атрофии, вследствие на отлагане на гликоген в мотоневроните на предните рога.
- ФИД, оксиметрия и капнография, полисомнография.
- Кръв: повишени СРК, ASAT, ALAT, LDH.
- Количествено определяне на GAA ензимната активност в суха капка кръв е основен диагностичен информативен бърз метод, който се извършва и у нас в Националната генетична лаборатория с доказване на количествена редукция:
< 1% при класическа инфантилна форма;
< 2% при некласическата инфантилна форма;
2-6% – при детска и ювенилна форма;
7-40% – при формите у възрастни.
- Генетично верифициране на GAA гена, изследва се в България.
Таблица 2. Диференциална диагноза при късните форми на болест на Pompe (детска, юношеска, у възрастни
| ДД | Подобни симптоми |
| Мускулна дистрофия – пояс крайник, фациоскапуло-хумерална, миотонична дистрофия тип 2 (PROMM) | Прогресираща проксимална мускулна слабост |
| Мускулна дистрофия тип Becker | Прогресираща проксимална мускулна слабост, повишена СРК |
| Скапуло-перонеални синдроми | Прогресираща мускулна слабост около скапулите |
| Ригиден гръбнак | Спинална ригидност, болки в лумбалната област |
| Миастения | Генерализирана мускулна слабост |
| Спинална мускулна атрофия (ІІ-ІІІ тип) | Мускулна слабост, атрофии |
| Полимиозит | Необяснима мускулна слабост |
| Други гликогенози | Хипотония, хепатомегалия, мускулна слабост, повишена СРК |
| Болест на Danon | Хипертрофична кардиомиопатия, миопатия, вакуолни колагенови натрупвания |
| Митохондриални миопатии | Хипотония, хипорефлексия, хепатомегалия, възможна хипертрофична кардиомиопатия , повишена СРК |
Лечение
То е комплексно: патогенетично медикаментозно ензим-заместващо; кардиологично; лечение на белодробното възпаление и дихателни грижи (при обструктивна сънна апнея назален C-PAP, при нощна хиповентилация Bi-PAP, О2 – през нощта или постоянно при хипоксия); умерена рехабилитация; общи социални и психологични грижи; генетично консултиране, пренатална диагностика и скрининг.
Патогенетично лечение чрез ензим-заместваща терапия с alglucosidase alfa. Myozyme (alglucosidase alfa, hrGAA) е рекомбинатна форма на GAA и катализира хидролизата на естествения си субстрат – гликогена. Одобрен е за лечение на всички форми в Европа и САЩ. Лечението с ензим-заместваща терапия с Myozyme е от особено важно значение в ранния стадий преди настъпване на необратими тъканни промени. Прилага се чрез интравенозни инфузии на всеки две седмици в препоръчителна доза 20 мg/кg т.т. Публикувани са резултатите, вкл. от двойно сляпо, плацебо контролирано мултицентрово изследване от ензим-заместващата терапия с Myozyme® при различните форми на болестта на Pompe, които доказват ефекта за стабилизиране и забавяне развитието на основните синдроми – кардиомиопатията при инфантилните форми и миопатията и дихателните нарушения при инфантилните и късните форми; отсрочва необходимостта от дихателни грижи, особено при рано започнато лечение.
Заключение
Необходимо е своевременно диагностициране на болестта на Pompe при пациенти с миопатен синдром, характерен за всички възрасти, кардиомиопатия при инфантилните форми и дихателни нарушения, които са с различно възрастово начало, тежест и прогноза според ензимния дефицит на алфа-глюкозидазата. Диагностицирането на болестта на Pompe в България е възможно при скриниращото изследване на GAA ензимната активност от суха капка кръв върху филтърна бланка при пациентите с неизяснени миопатии. Ензимо-заместващото патогенетично лечение с алглюкозидаза (Myozyme®) е с доказана ефективност поради стабилизиране и подобряване на миопатията, кардиомиопатията. То отсрочване необходимостта от дихателни грижи, особено при рано започнато лечение, и подобрява качеството на живот на пациентите.
N/A: Пета мултифасетна конференция върху детското развитие