Ваксинопрофилактика срещу HPV. Защо и как?

Доц. Л. Киров, д.м.

Човешки папилома вируси (ЧПВ/HPV) – видове

ЧПВ са двойноверижни ДНК вируси, които инфектират епитела на кожата и лигавиците на аногениталния тракт и горните дихателни пътища [1].Изолирани са повече от 130 HPV. Около 30-40 от тях редовно или спорадично инфектират половите пътища и са разделени в две групи: нискорискови като HPV 6 и 11, които предизвикват гениталните брадавици (кондиломи), и високорискови като HPV 16 и 18 – главна причина за рак на маточната шийка (РМШ), а също и основен етиологичен фактор за сквамозноклетъчния карцином на ануса, тонзилите и основата на езика. Високорисковите HPV са съществен контрибутивен фактор и за сквамозноклетъчния карцином на вулвата, влагалището, пениса, ларинкса, главата и шията. [2^]..

С HPV от двете групи в някакъв момент се инфектират и мъжете, и жените – обикновено след започване на активен сексуален живот. Това е една от най-разпространените полово предавани инфекции в света.

При жените пикът в честотата на инфектиране обхваща края на пубертета и продължава до края на третата декада от живота, след което постепенно, но стабилно започва да намалява.

При мъжете пикът на инфектиране е в края на пубертета, но нивото не намалява с възрастта. Смята се, че HPV са отговорни за 5% от карциномите у човека въобще [3]. И двете групи вируси се предават чрез директен контакт на кожа с кожа или лигавица, което включва вагинален, орален или анален секс.

По-големият брой сексуални партньори увеличава риска от инфектиране, макар че заразяване може да настъпи и при един-единствен сексуален партньор, ако е бил носител на вируса. Кондомите не осигуряват 100% защита от предаване на инфекцията.

Цитираните данни са основание да приемем, че инфектирането с HPV носи значим риск от развитие на определен вид карцином и в двата пола, но основна цел на тази статия е да представи възможностите за превенция, начините за нейното осъществяване и новите моменти във ваксинопрофилактиката на HPV инфекцията.

Човешки папилома вируси и рак на маточната шийка

Причинно-следствената връзка между човешкия папилома вирус и рака на маточната шийка е доказана от проф. Харалд цур Хаузен, за което той получава Нобелова награда за медицина през 2008 г.

РМШ е четвъртото по честота раково заболяване при жените и на второ място при жените между 15- и 44-годишна възраст в световен мащаб. През 2012 г. са регистрирани 528 000 нови случая на РМШ, а 266 000 жени са починали вследствие на заболяването (GLOBOCAN, 2012). По данни за 2012 г. честотата на РМШ у нас е 27.5 на 100 000 и всеки ден по тази причина умира по една жена. Тази тъжна статистика определя РМШ като тежък проблем в световен мащаб.

У повечето индивиди инфекцията с HPV протича асимптомно, като в течение на 1-2 години настъпва самоочистване при 90%. В останалите 10% тя персистира и те са в състояние на повишен риск от развитие на карцином [4]. В приблизително 70% от случаите на РМШ причинителите са два от високорисковите типове: HPV 16 и HPV 18, които в условията на персистираща инфекция първоначално водят до преканцерози. Това са цервикалната интраепителна неоплазия (CIN) и carcinoma in situ. CIN се класифицира хистологично в три степени: CIN1 (лека дисплазия), CIN2 (умерена дисплазия), CIN3 (тежка дисплазия) в зависимост от количеството на атипично променения епител. При carcinoma in situ всички клетки са променени, но не е нарушена целостта на базалната мембрана, т.е. няма инвазивен растеж. Интраепителната неоплазия не води до субективна симптоматика. Обикновено преканцерозите налагат някакъв вид ексцизивно лечение с изключение на някои случаи на CIN1 и CIN2, когато се стига до самоизлекуване. Макар и наложително, ексцизивното лечение има и някои негативни последствия.

Анализът на 15 проучвания за възможна връзка между лечението на интраепителната неоплазия и повишения риск от спонтанен аборт във втория триместър сочи, че при лекувани за дисплазия жени спонтанните аборти са 1.6 срещу 0.4% при нелекуваните [5]. При инвазивния РМШ се нарушава целостта на базалната мембрана с инвазия в дълбочина и метастазиране, което налага радикална оперативна интервенция. След такава хирургична намеса, дори при дефинитивно излекуване, ако жената е във фертилна възраст, загубва възможността за забременяване.

Ваксинопрофилактика срещу човешки папилома вирус като превенция на рака на маточната шийка – ефективна, достъпна, без нежелани последствия

Една от най-важните характеристики на ваксините е, че действат преди, а не след появата на заболяването. Тяхното приложение е достъпно, бързо, без значими нежелани ефекти, а резултатът – предотвратяват самото заболяване, което не налага неговото лечение и действия за справяне с негативните последствия.

Към момента в света са одобрени за приложение две ваксини срещу HPV – бивалентна Cervarix (срещу HPV тип 16 и 18) и четиривалентна Silgard (срещу HPV тип 16, 18, 6 и 11), които осигуряват защита от инфектиране с вируса, респективно развитието на РМШ в резултат на персистираща инфекция. Ефикасността и безопасността и на двете ваксини са доказани в множество проучвания и изпитания.

Ефикасността на ваксините срещу най-високорисковите типове HPV – 16 и 18, приложени при момичета, които не са имали сексуален контакт, т.е. не са имали възможността да бъдат инфектирани, е най-висока – над 95%. При момичета и млади жени, които вече са имали сексуален контакт, ефикасността спрямо същите типове е над 50%. Тези данни са основание програмите за ваксинопрофилактика срещу HPV да бъдат насочени предимно към момичета на възраст от 9 до 15 години. В по-разширен вариант таргетната група обхваща и жени до 26-годишна възраст. В този възрастов диапазон е и пикът на честота на инфектиране с вируса, която през следващите декади от живота намалява. Това обаче не е основание да се откаже ваксинация на жените над тази възраст, проявили желание да се ваксинират.

В САЩ ваксинопрофилактиката срещу HPV е въведена през 2006 г., в Австралия и Канада – 2007 г., а в Англия – 2008 г. През 2014 г. държавите, които извършват ваксинопрофилактика срещу HPV, са 64. Броят на жените на възраст от 10 до 26 години в световен мащаб е 975 млн. Програмите за ваксинопрофилактика целят да постигнат максимално високо ваксинално покритие за тази група, като за субгрупата 9-14 години ефикасното ваксинално покритие би трябвало да бъде над 75%. През 2014 г. 44 млн. жени по света са преминали пълния 3-дозов режим на ваксинация, което предполага очаквано намаление на случаите на РМШ с 850 000.

Най-голямо ваксинално покритие има при организираните национални програми за ваксинопрофилактика, насочени към момичетата на възраст от 9 до 13 години. В някои страни в тези целеви групи са включени момичета на възраст 12-13 години (Австралия, Англия и др.), 12-годишни (например в Дания).

Националната програма за профилактика на РМШ

В България Националната програма за профилактика на РМШ стартира в края на 2012 г., като целевата група бяха момичета на 12-годишна възраст. През 2013 г. броят момичета в целевата група е 30 062, като получилите пълния 3-дозов курс са 6535, или 21.7% (НСИ; НЦЗПБ, 2014). Това бе добро начало, макар и все още далеч от 75% и повече покритие, които са целта на програмата.

За съжаление, ако сравним постигнатия обхват на национално ниво за периода от началото на януари до началото на юни 2014 г. с обхвата за същия период през 2013 г., ще видим, че е намалял два пъти. Тези резултати изискват анализ, установяване на причините и предприемане на мерки за решение на проблема. Една от вероятните причини е, че за разлика от масираната образователна кампания сред обществото и медицинските специалисти при старта на програмата впоследствие такава почти липсва. Ако не се поддържа постоянно високо ниво на информираност, не може да очакваме добри резултати, особено когато имунизацията е препоръчителна, какъвто е случаят.

Най-добри резултати в степента на ваксинално покритие се получават при организираните и базирани в училищата национални програми за ваксинопрофилактика. При тях прилагането на ваксината се осъществява на територията на училището. При други програми ваксинирането е базирано в амбулаториите на общопрактикуващите лекари, педиатрите, специални центрове и др. Базирана в училище е например програмата в Англия, Австралия. Такава е и в Бразилия, където стартира през март 2014 г. и до месец май 1-^ва доза са получили над 80% от момичетата в целевата група, т.е. 4 млн.

Нови моменти във ваксинопрофилактиката срещу човешки папилома вирус

Преминаване от 3-дозов към 2-дозов режим

Доскоро и двете ваксини срещу HPV се прилагаха в 3-дозов режим по схемата 0-1-6^-и месец (Cervarix) и 0-2-6^-и месец (Silgard). През последните години обаче се събраха достатъчно доказателства, че във възрастта от 9 до 14, дори 15 години нивото на имунитет при двукратно прилагане на ваксината (2-дозов) режим е почти същото като това при 3-дозовия. Това бе предпоставка производителите на ваксините да впишат в кратката характеристика на продуктите си 2-дозовия режим като начин на прилагане на ваксината за тази възрастова група (Cervarix – 9-14 години; Silgard – 9-13 години). 2-дозовият режим и при двете ваксини следва схемата 0-6^-и месец. До месец октомври 2014 г. вече над 50 страни са приели и прилагат 2-дозовия режим на имунизация срещу HPV.

Освен че не променя нивото на ефикасност, въвеждането на 2-дозовия режим решава някои логистични проблеми като: не се налагат три посещения, за да се извърши имунизацията; донякъде облекчава действията по информиране/подсещане на родителите и момичетата за всяка предстояща имунизация (намалява броя); не се налага да се обяснява защо са необходими толкова много дози и толкова кратко време за прилагане. Тези положителни страни биха довели до повишаване на сътрудничеството от страна на родителите, както и на самите момичета. 2-дозовият режим решава и един не по-малко и нерядко затрудняващ реализацията на програмите проблем – финансовия. Две дози струват по-малко от три, което е предимство там, където пациентите заплащат или имат съучастие в заплащането, но също е предимство и в случаите, в които ваксината е безплатна за потребителя – освобождават се финансови средства, които могат да се употребят за разширяване възрастовия диапазон на целевата група или да се въведат т.нар. „catch-up“ програми.

Това даде основание на експертна среща, организирана от Националното сдружение на общопрактикуващите лекари в България през месец юли 2014 г., водещи специалисти от различни специалности – епидемиология, педиатрия, гинекология, вирусология, микробиология и др., да вземем решение и предложим възрастта за имунизация по Националната програма за профилактика на РМШ да се разшири и целева група да бъдат момичетата на 12- и 13-годишна възраст, като 3-дозовият режим бъде заменен с 2-дозов съобразно промените в кратките характеристики на ваксините.

Библиография

1. Doorbar, J. еt al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. – Vaccine, 2012, 30 (Supp. l5), F55-70, PMID:23199966; http://dx.doi. org/10.1016/j.vaccine.2012.06.083).
2. Forman, D. et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. – Vaccine, 2012, 30 (Suppl. 5), F12-23; PMID:23199955; http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.07.055.
3. Stanley, M. – Human Vaccines  Immunother., 10, 2014, N 7, 1–3, c. 2014 Landes Bioscience.
4. Schiffman, M. et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer. – J. Natl. Cancer Inst., 103, 2011, 368-383.
5. BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6192 (Published 28 October 2014) Cite this as: BMJ, 349, 2014, g6192.