Лечение с Cerezyme при български пациенти с болест на Gaucher

Д. Авджиева¹, А. Кадъм¹,  И. Синигерска², П. Янева³, Р. Тинчева¹

 

¹Клиника по ендокринология и генетика, СБАЛДБ, МФ, МУ- София

²Национална генетична лаборатория, СБАЛАГ”Майчин дом”, София

³Клиника по гастроентерология, СБАЛДБ, МФ, МУ- София

 

Болестта на Gaucher е най-честата лизозомна болест с честота в общата популация 1: 40 000-100 000 [1]. Заболяването е следствие на дефицит на ензима глюкоцереброзидаза (кисела бета-глюкозидаза), който води до натрупване на неразградени глюкосфинголипиди в клетките на ретикуло-ендотелната система. Първото ефективно лечение на пациенти с болест на Gaucher започва през 1991 г., когато Американската организация по храни и лекарства одобрява Аглуцеразата (Ceredase, Genzyme a Sanofi company), ензим извлечен от човешки плаценти. През 1994 г. Аглуцеразата е заменена с Имиглуцераза (Cerezyme, Genzyme a Sanofi company) – рекомбинатен продукт с по-добра ефективност и по-висока сигурност от Ceredase. Изключителната ефективност на ензим-заместителната терапия (ЕЗТ) с Имиглуцераза (Cerezyme) при лечение на болестта на Gaucher е потвърдена многократно при проследяване на големи групи пациенти [10].

Показани за лечение чрез ЕЗТ са деца и възрастни с болест на Gaucher, които имат един или повече от следните симптоми: анемия, тромбоцитопения, костно засягане, хепатомегалия, спленомегалия. Ефектът на ЕЗТ върху белодробните промени е непредсказуем [8], липсва ефект по отношение на неврологичната симптоматика. Системно лечение с Cerezyme на българските пациенти започва през 2001 г. при деца, а през 2004 г. и при възрастни. Представяме ви резултатите от тази терапия при 12 пациента с болест на Gaucher, лекувани в Клиниката по генетика за период от 14 години (2001 – 2014 година).

Пациенти и методи

Дванадесет пациенти, седем от мъжки и пет от женски пол са лекувани с Cerezyme за посочения период. Единадесет са с  болест на Gaucher тип 1 и един е с тип 3. При всички пациенти диагнозата е доказана с ензимен анализ, а при част от тях е направен и ДНК анализ (Табл. 1). Началото на терапията е в широк диапазон – при най-малкия пациент е на 1г.8м., при най-възрастния на 51 г., като при седем от пациентите лечението е започнато в детска възраст. Продължителността на терапията, провеждана в нашата клиника е от 2 г. до 11г.4м. (средно 6г.2м.). Инфузиите с Cerezyme са провеждани на всеки две седмици в доза 13-62 E/кг/инфузия (средна доза 32 Е/кг/инфузия) за деца с тип 1, 20-40 Е/кг/инфузия (средна доза 30 Е/кг/инфузия) при възрастните пациенти с тип 1, и 23-102 Е/кг/инфузия (средна доза 39 Е/кг/инфузия) при пациента с тип 3.

Таблица 1: Резултати от ензимните и ДНК анализи, потвърждаващи диагнозата болест на Gaucher

Пациент №	Бета-глюкозидаза*	Мутация
1	2,07
2	2,31	N370S/N188R
3	2,34
4	1,62	N370S/ D409H
5	0,74	N370S/R463Q
6	2,1	L483P/L483P
7	1,48	N370S/55 bp del
8	2,55
9	1,85	L444P/D409H
10	3,04	N370S/ D409H
11	3,18
12	1,72	N370S/ L444P

* Норма 4,2 – 20 nmolMU/h/mg

 

Преди всяка инфузия са измервани ръст, тегло и артериално налягане, палпаторно са определяни размерите на слезка и черен дроб. На всеки три месеца е изследвана ПКК. Два пъти годишно са определяни ехографски размерите на черен дроб и слезка и са проследявани биохимичните маркери – хитотриозидаза и кисела фосфатаза (КФ). Веднъж годишно са обективизирани чрез  МРТ промените в структурата на костите, черния дроб и слезката (Табл. 2).

 Таблица 2: Показатели проследявани по време на лечението

Интервал на проследяване	2 седмици	3 месеца	6 месеца	12 месеца
Показатели	Антропометрични показатели – ръст и теглоОпределяне на размерите на черен дроб и слезка чрез физикални методи	ПКК – Hb, Tr	Биохимични маркери:хитотриозидаза;кисела фосфатазаЕхографско определяне на размерите на черен дроб и слезка	МРТ – кости, черен дроб, слезка

Резултати и обсъждане

Целта на всички видове лечение при болестта на Gaucher е да се предотвартят или намалят необратимите увреждания на органите, предизвикани от натрупването на неразграден глюкоцереброзид. ЕЗТ много успешно постига това, чрез замяна на дефектния ензим с активен. Шейсет и три проучвания на клиничната ефективност на Cerezyme, анализирани от Connock et al. [4], неизменно показват подобрение и често нормализиране в хематологичните показатели и спленохепатомегалията. По отношение на  органомегалията и Hb степенно по-добър отговор се отчита при по-тежко засегнати пациенти. Обратно, броят на тромбоцитите се повишава толкова по-бавно и достига по-ниски стойности колкото е по-тежка първоначалната тромбоцитопения.

При започване на лечението всички наши пациенти, с изключение на един (пациент 11), са били с анемия (Фиг. 1а). Достигане на нормалните стойности на хемоглобина за съответната възраст е отчетено при 7/11 пациенти още през първата година на лечението, при 2/11 през втората и при 1/11 през третата. При един от възрастните пациенти (пациент 8), не е настъпила съществена промяна на стойностите на Hb през двете години на лечение в клиниката. При пациент 10 след първоначално бързо нормализиране на стойностите на Hb през първата година, през втората година от лечението е отчетено понижаване на този показател, като анемията се задълбочава и през следващите две години.

Фиг. 1а Динамика на хематологичните показатели по време на ЕЗТ – хемоглобин

 

Двама от пациентите (пациенти 8 и 11) са с нормални стойности на тромбоцитите при започване на терапията, и двамата са спленектомирани. Всички останали са с тромбоцитопения (10/12). При 2/10 стойностите на тромбоцитите се повишават много бавно, без да се нормализират (пациенти 3 и 5). При 7/10 тромбоцитите са достигнали нормални стойности между втората и десетата година от началото на терапията. При 9/10 пациенти е отчетено намаляване и изчезване на клиничната симптоматика, свързана с тромбоцитопенията. Изключение прави пациент 10 (спленектомиран), който е с тежка тромбоцитопения при започване на терапията (9х10⁹/L) и по време на лечението стойностите на тромбоцитите се задържат ниски (10-31х10⁹/L) (Фиг. 1б). Интересно е, че това е единствения пациент, при който биомаркерите за ефективност на лечението – хитотриозидаза и КФ не само се понижават, но се и нормализират. Освен това е спленектомиран в детска възраст и теоретично се очаква нормализиране на броя на Tr още през първата година на лечението. По тези причини и поради известната асоциация на болестта на Gaucher с някои злокачествени заболявания [7, 9], пациента активно се проследява за поява на лимфопролиферативно заболяване.

 

Фиг. 1б.  Динамика на хематологичните показатели по време на ЕЗТ – тромбоцити

 

Трима от възрастните пациенти са спленектомирани в детска възраст. При трима пациенти е установено значително намаляване на размерите на слезката. При пет от пациентите размерите на слезката се нормализират, като палпаторно не се установява увеличена слезка между втората и десетата година от началото на ЕЗТ. При пациент 9 след намаляване на размерите на органа от 14 см. до 5 см., измерено по МКЛ през първите седем години на лечението, през осмата година е регистрирано увеличаване на спленомегалията до 11 см. (Фиг. 2а).

 

Фиг. 2а  Динамика на органомегалията по време на ЕЗТ – спленомегалия

Парадоксално увеличението на слезката съвпада с повишаване на дозата на Cerezyme от 33 Е/кг/инфузия на 102 Е/кг/инфузия. При този пациент с тип 3 на заболяването високите дози на препарата не успяват да предотвратят и нарастването на черния дроб, който първоначално намалява до четвъртата година на лечението, от 6 см. до 1,5 см., но през следващите четири години има отново постепенно увеличаване на размерите на органа до 6 см. От останалите пациентите трима са без хепатомегалия при започване на лечението, при трима размерите на черния дроб намаляват значително без да се нормализират, при пет размерите се нормализират между първата и седмата година от терапията. (Фиг. 2б).

 

Фиг. 2б Динамика на органомегалията по време на ЕЗТ – хепатомегалия

Преди започване на ЕЗТ ръстът на три от момчетата е бил под нормите за съответната възраст, като и при тримата ръстът по време на лечението преминава в по-висок растежен канал и се нормализира. При едно от момчетата с болест на Gaucher тип 3 ръстът в началото на терапията е на 3-ти персентил, но поради прогресираща кифосколиоза и тежки костни изменения след четвъртата година от лечението темповете на растеж се забавят значително и ръстът е много под възрастовата норма. Теглото на това дете също остава ниско въпреки терапията. При две от момчетата и едно момиче с ниско тегло преди започване на инфузиите, в хода на лечението този показател се нормализира.

Хитотриозидазата е най-често използвания индиректен биомаркер при болестта на Gaucher. Тя се секретира от активираните,  натоварени с неразграден глюкоцереброзид макрофаги и е няколко стотин пъти повишена при пациентите с това заболяване  [6]. Използва се не само като диагностичен маркер при суспектни пациенти, но и при проследяване на ефекта от лечението, тъй като стойностите й бързо намаляват след започване на ензим-заместителна или субстрат редуцираща терапия [5]. 5-6% от популацията обаче са носители на полиморфен „нулев” вариант на гена кодиращ този ензим и при тях ензимът хитотриозидаза липсва [2]. Пациент 9 е носител на този полиморфизъм и затова при него ефектът от лечението се проследява чрез измерване на КФ. При пациент 10 хитотриозидазата се нормализира още на втората година от лечението като намалява 33 пъти. При осем от пациентите активността на този ензим намалява от 2 до 20 пъти без да достигне нормални стойности (Фиг. 3а).

 

Фиг. 3а Динамика на индиректните биомаркери по време на ЕЗТ – хитотриозидаза, нормални стойности 10-120 nmol/ml/h

Съществува правопропорционална зависимост между степента на намаляване на ензимната активност и продължителността на лечение. При пациенти 3 и 11 не е отчетена същаствена динамика в стойностите на ензима. Това може да бъде обяснено с факта, че перидът на лечение в нашата клиника на тези пациенти е сравнително кратък – две години. Ензимът кисела фосфатаза (КФ) се е нормализирал при трима от нашите пациенти, като при един от тях това става през шестата година от лечението, а при другите двама още през първата. При осем от пациентите активността на ензима е намаляла  (от 1,5 до 7 пъти), без да достигне нормални стойности, а при един за двете години на лечение в клиниката е отчетено леко повишение на стойностите на КФ (Фиг. 3б). Не се открива зависимост между активността на КФ и бързината и степента на нейното понижаване след започване на ЕЗТ с наличието или липсата на костно засягане и размерите на слезката при пациентите, каквато отчитат други автори [3].

 

Фиг. 3б.  Динамика на индиректните биомаркери по време на ЕЗТ – кисела фоатаза, нормални стойности под 13 U/l

 

Пациент 9 с тип 3 на болестта на Gaucher е с костно засягане и поява на кифоза преди започване на лечението. Деформацията на гръбначния стълб и структурните промени в прешлените прогресират след започване на ЕЗТ, въпреки добрия ефект на лечението по отношение на останалите показатели – органомегалия, биомаркери, Hb и Tr. Липса на ефект на ЕЗТ върху появилите се преди започване на лечението структурни изменения на костите отчитат и други автори  [11].

Всички лекувани пациенти понасят много добре инфузионната терапия с Cerezyme, като при нито един не са регистрирани странични реакции.

Заключение

Ензим-заместителната терапия днес се приема за „златен стандарт” в лечението на болестта на Gaucher. Нашите резултати потвърждават много добрият ефект и липсата на странични реакции от лечението с Cerezyme. Намаляване на органомегалията, подобряване на хематологичните показатели и съответно повишаване качеството на живот се отчитат и при пациентите лекувани с по-ниски от препоръчителните дози. Хетерогенната клинична картина на болестта на Gaucher понякога води до забавяне на диагнозата. Ранното диагностициране на тези пациенти е важно, тъй като лечението е без ефект при вече възникнали тежки структурни костни изменения.

 

Библиография:

1. Beutler E, Grabowski G. Gaucher disease. In: Barranger JA, Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 2641-70.
2.  Boot RG, Renkema GH, Verhoek M, et al. The human chitotriosidase gene. Nature of inherited enzyme deficiency. J Biol Chem 1998;273:25680–5
3. Choy F Y. Gaucher disease: comparative study of acid phosphatase and glucocerebrosidase in normal and type-1 Gaucher tissues. Am J Med Genet. 1985; 21(3):519-28.
4. Connock M, Burls A, Frew E, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease: a systematic review. Health Technol Assess. 2006;10(24):iii-iv, ix-136.
5. Cox TM. Biomarkers in lysosomal storage diseases: a review. Acta Paediatr Suppl. 2005; 94(447):39-42;.
6. Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994;93:1288–92
7. Landgren O, Turesson I, Gridley G, Caporaso NE. Risk of malignant disease among 1525 adult male US Veterans with Gaucher disease. Arch Intern Med. 2007 ;167(11):1189-94.
8. Lee SY, Mak AW, Huen KF, et al. Gaucher disease with pulmonary involvement in a 6-year-old girl: report of resolution of radiographic abnormalities on increasing dose of imiglucerase. J Pediatr 2001;139:862-4.
9. Rosenbloom B,   Weinreb N,  Zimran A, et al. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood, 2005; 105(12): 4569-4572
10. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002;113:112-9.
11. Wraith, J. E. (2006). Limitations of enzyme replacement therapy: current and future. J Inherit Metab Dis., 29(2-3), 442-447.