Болката в неонаталния период

В. Александрова

МБАЛ Токуда Болница – София

През 1979 г. Международната асоциация за изследване на болката (The International Association for the Study of Pain – ASP) дефинира болката като неприятно сетивно и емоционално преживяване, свързано с действителна или потенциална тъканна увреда, или описано по отношение на такава увреда, посочвайки, че тя винаги е субективна.

Усетът за болка, опосредствяван от болковите рецептори, възниква под влияние на редица механични, термични и химични дразнители, предизвикващи деструкция на тъканите. Основните механизми на болкова перцепция при фетуса и новороденото са подобни на тези при възрастните, въпреки че съществуват разлики, които се определят от незрялостта на анатомичните структури и физиологични механизми.

Болкови рецептори

Болковите рецептори (ноцицептори) представляват крайни разклонения на тънките миелинизирани влакна от група Aδ, провеждащи със скорост 5-36 m/sec и на немиелинизираните влакна от група C, провеждащи със скорост 0,5-2 m/sec. Локализирани са в кожата, периоста, ставните повърхности, кръвоносните съдове, вътрешните органи (фиг.1). Различните типове болкови рецептори имат способността да възприемат и трите вида дразнители.

За първи път ноцицептори се откриват в периоралната зона на фетуса през 7-а гестационна седмица (г.с.), като до 11-ата г.с. те се разпространяват по останалите зони на лицето, дланите и стъпалата, до 15-ата г.с. – по тялото и проксималните части на крайниците, а до 20-ата г.с. – по всички кожни и лигавични повърхности (табл.1). При тъканна увреда се освобождават болкови медиатори (субстанция P, простагландин и ексцитаторни аминокиселини), които активират първичните аферентни окончания в периферията.

Различаваме първична (бърза, остра, локализирана) болка, която се предава по влакната от група Aδ (диаметър на аксона 1–6μm), и вторична (бавна, хронична, недобре локализирана) болка, предавана по влакната от група C (диаметър на аксона 0,2–1μm). Централните израстъци на ноцицептивните неврони навлизат в гръбначния мозък посредством задните коренчета. Влакната от група Aδ окончават главно в слой I на задния рог, където се локализират ноцицептивните неврони от II-ри ред. Техните дълги израстъци пресичат срединната линия и се присъединяват към спиноталамичния тракт на противоположната страна.

Влакната от група C окончават предимно върху телата на невроните, разположени в substantia gelatinosa (слоеве II и III) на задния рог, откъдето посредством един или два синапса информацията се насочва главно към слой V на задния рог. Невроните на този слой представляват ноцицептивни неврони от III или IV ред. Техните дълги израстъци също пресичат срединната линия и също се присъединяват към спиноталамичния тракт (фиг. 2). Формирането на синапси между сензорните влакна и интерневроните в задния рог предшества разпространението на кожните ноцицептори и настъпва още през 6 г.с., докато диференциацията на различните видове клетки в задния рог на гръбначния мозък (заедно с тяхното ламинарно подреждане, синаптични връзки и формиране на специфични невротрансмитерни везикули) започва преди 13–14-ата г.с. и завършва в 30-ата г.с.

Спиноталамичният тракт притежава две части: неоспиноталамусна (по-нова във филогенетично отношение), към която се присъединяват влакната от група Aδ, и палеоспиноталамусна, към която се присъединяват C-влакната. Влакната на неоспинаталамусната част окончават във вентропостериолатералното ядро на таламуса. Влакната на палеоспиноталамусната част дават множество колатерали към възходящата ретикуларна формация на средния мозък, преди да достигнат до интраламинарното ядро на таламуса. От таламуса болковата информация от Aδ влакната се предава към соматосензорния кореткс, а тази от C-влакната – към лимбичния кортекс.

Развитието на феталния неокортекс започва в 8-ата г.с., като до 20-ата г.с. броят на невроните в него достига до 10^9. Синаптогeнезата на таламокортикалните връзки се установява между 20-ата и 24-ата г.с. Болковите пътища в мозъчния ствол и таламуса са напълно миелинизирани до 30-ата г.с., докато миелинизацията на таламокортикалните пътища завършва напълно в 37-ата г.с. Цялостното развитие и миелинизация на болковите пътища настъпва едновременно със съзряването на феталния кортекс, дендритната арборизация и таламокортикалната синаптогенеза и завършва през третия триместър.

Особености на болковата перцепция при новородени:

• Болковите импулси се предават предимно по немиелинизирани C-влакна;
• Сигналната трансмисия е по-малко специфична на ниво гръбначен мозък;
• Сензорните нервни клетки на гръбначния мозък са по-възбудими, което води до по-изразен и пролонгиран рефлексен отговор;
• Антиноцицептивната система, която посредством еферентни въздействия потиска активността на структурите, предаващи болковата информация, е незряла и неефективна.

Биологични ефекти

Болката има както незабавни, краткосрочни ефекти, така и дългосрочни последствия. В резултат на болкова стимулация се активира автономната нервна система, което води до незбавни хормонални, физиологични и поведенчески прояви. Хемодинамичните и респираторни промени, настъпващи вследствие на болкова стимулация, са често използвани маркери за разпознаване и оценка на болката при недоносени и доносени новородени. В отговор на болкова стимулация освен физиологични промени се описват и поведенчески прояви (Anand и Hickey).

Поведенческите прояви се разделят на четири големи категории (табл. 2):

1. прости моторни отговори (флексия и аддукция на крайници в отговор на болков стимул);
2. лицеви гримаси;
3. ллач;
4. комплексни поведенчески прояви (нарушения в цикъла сън–бодърстване и раздразнителност).

Постоянното постъпване на болкови импулси води до увреда и клетъчна смърт на десцендентните инхибиторни интерневрони, чиято основна задача е да потискат активността на невроните на спиноталамичния тракт посредством пре- или постсинаптичен задръжен механизъм (антиноцицепция). Данни от проведени проучвания показват, че кумулативният ефект от повтарящи се болезнени стимули в ранна възраст има значително биологично и клинично значение и води до промени в последващото неврологично развитие и във възприятието за болка.

В резултат на хронично ноцицептивно дразнене настъпват:

• засилване на чувствителността за болково възприятие (болковите рецептори не се адаптират – под влияние на продължително действащи стимули прагът на дразнене се понижава);
• забавяне на ендокринния отговор (хипоталамо-хипофизарно-надбъбречна ос);
• по-нисък праг на дразнене за рефлекс на отдръпване (наблюдава се поне до края на първата година)
• изоставане в когнитивното и моторно развитие на коригирана възраст 8 и 18 месеца.

Ненавременно и неадкватно лечение на ноцицептивната болка води до пластични промени в областта на ноцицепторите, задните коренчета на гръбначния мозък и висшите отдели на ЦНС, което обуславя т.нар. хронична хипералгезия, предизвикана от подпрагови стимули или алодиния (чувство за болка, предизвикано от неболков стимул).

Оценка на болката

Поради невъзможността за вербална комуникация (т.е. невъзможност за самооценка от пациента), големият брой болезнени процедури (недоносени <32 г.с. биват подлагани на 10–15 до 22 болезнени процедури дневно в рамките на първите две седмици от живoта) (табл. 3) н краткосрочните и дългосрочни ефекти на болката върху организма, разпознаването и оценката на болката в неонаталния период се явява една от основните задачи на медицинския персонал.

Разработени са множество скали за оценка на болката в периода на новороденото, базирани на оценка на индикатори като гестацонна възраст, поведенчески и физиологични промени. Поведенческите прояви са по-специфични по отношение на болката, докато физиологичните промени са стрес-реакции и не винаги са болково обусловени.

Повечето скали са разработени за оценка на остро настъпваща болка (табл. 4). За оценка на хроничната болка в неонаталния период се използва единствено The Neonatal Pain and Discomfort Scale (Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Ne Scale).

Предотвратяване или намаляване на болката

Системният подход за повлияване на болката включва:

1. Превенция, ограничаване и избягване на увреждащи/болезнени стимули (намаляване до минимум на броя инвазивни процедури, неинвазивен мониторинг, редуциране на звукови, светлинни, тактилни стимули);
2. Оценка на болката чрез стандартизирани методи;
3. Повлияване на болката чрез нефармакологични и фармакологични методи.

Нефармакологични методи

Познати са голям брой методи с доказана през годините ефективност при повлияване на лека до умерена болка. В тази група се включват ненутритивно сучене, кърмене, повиване, контакт „кожа в кожа”, олфакторна и мултисензорна стимулация, музикотерапия и др. Счита се, че позитивният ефект на нефармакологичните методи се дължи на отделянето на ендогенни ендорфини.

Широко разпространено в практиката е приложението на концентрирани захарозни разтовори за обезболяване при минимално инвазивни процедури. Оралното приложение на концентриран захарозен разтвор (24%) активира рецепторите за сладко, разположени в предната част на езика, и води до освобождаване на ендогенни ендорфини като β-ендорфин (поради това интрагастралното приложение на захароза няма аналгетичен ефект). Аналгетичният ефект трае около 5–8 минути. При доносени новородни се препоръчва доза от 0.12–0.36 г (0.5–1.5 мл 24% разтвор на захароза), перорално около 2 минути преди процедурата. Тази доза може да бъде повторена 1–2 минути след процедурата. За обезболяване на недоносени деца се прилага в по-ниски дози – 0.024–0.12 г = 0.1–0.5 мл. Алтернатива е 25% глюкозен разтвор в същите препоръчвани дози.

Фармакологични средства за аналгезия и седация

Опиоидни аналгетици

Повлияват болката на централно, спинално и периферно ниво посредством активиране на опиоидните рецептори в ЦНС (мю, капа, делта и opioid like receptor 1). Опиоидни рецептори има в corpus striatum, мозъчната кора, лимбичната система, средния мозък, хипоталамуса, продълговатия и гръбначния мозък, периферните тъкани. Морфинът остава стандарт за опиоден аналгетик, с който се сравнява ефекта на всички нови синтетични деривати. Двата най-често използвани опиоиди в неонаталния период са Морфин и Фентанил.

Морфин

Действието на морфина започва около 5 минути след приложението му с пиков ефект на 15-ата минута. Основният метаболизъм на морфина се извършва в черния дроб чрез конюгация с глюкуроновата киселина. Образуват се два главни продукта – морфин-6-глюкуронид и морфин-3-глюкуронид, с билиарна секреция, чревна реабсорбция и лимитирана бъбречна екскреция, което може да доведе до по-дълъг полуживот на медикамента при недоносени.

Като мощен аналгетик морфинът се прилага за овладяване на умерена или силна ноцицептивна болка. При новородените, особено недоносените, се продуцира предимно морфин-3-глюкуронид. Наблюдаваните странични ефекти са хипотензия, необходимост от по-продължителна апаратна вентилация, ретенция на урина, апнея, бронхоспазъм в резултат на хистаминолиберация.

Проведени са 3 рандомизирани проучвания, сравняващи приложението морфин с плацебо при новородени (най-голямото обхваща 16 перинатологични центъра в САЩ и Европа – The Neurologic Outcomes and Preemptive Analgesia in Neonates trial – NEOPAIN). Във всички проучвания децата на морфинова инфузия са с по-добри резултати от скалите за оценка на болката в сравнение с плацебо. Данните обаче показват, че морфиновата аналгезия няма протективен ефект по отношение на неврологичните последици (тежки интравентрикуларни кръвоизливи, перивентрикуларна малация, смърт в рамките на първите 28 дни), дори се наблюдава по-висок процент на тежки интравентрикуларни кръвоизливи при недоносени в 27–29 г.с., получавали аналгезия с морфин. Последващи анализи показват, че тези усложнения се наблюдават при деца с хипотензия преди да бъде започното приложението на опиоида. Затова основна препоръка при започване на морфинова аналгезия е пациентите да бъдат нормотензивни.

Препоръчвани дози за аналгезия/седация са: 0.05–0.2мг/кг/доза и.в., и.м., подкожно, на всеки 4 до 8 часа в зависимост от нуждите. Прилага се разтворен във физиологичен разтвор или глюкоза (с концентрация на разтвора 0.1–1 мг/мл; максмално 5 мг/мл) бавно, интравенозно за >5 мин. В продължителна инфузия се прилага в дози: 0.01–0.04 мг/кг/час.

Фентанил

Фентанил е синтетичен опиоиден аналгетик. Представлява мю-агонист с бързо настъпващо и силно (80–100 пъти по-силно от морфина) аналгетично действие. Предпочита се за употреба в неонаталния период поради бързо настъпващия аналгетичен ефект, хемодинамична стабилност, блокиране на ендокринните стрес-отговори, редуцира стрес-индуцирано повишение на белодробното съдово съпротивление. Има висока липидиразтворимост, бързо преминава кръвно-мозъчната бариера и акумулира в мастните тъкани. Толеранс към фентанила се развива по-бързо, отколкото към морфина, което налага увеличаване на дозите при продължително приложение.

Странични ефекти, които се наблюдават след бързо болусно приложение, са брадикардия, хипотензия, ригидност на гръдната стена. Тези странични ефекти могат да бъдат минимизирани при бавно приложение на медикамента. Максималният аналгетичен ефект се развива около 24-я час и продължава 72 часа.

Сравнително проучване на ефектите на фентанил и морфин (Saarenmaa и сътр. 1999) през първите два дни от живота на новородени на апартна вентилация показва по-малко наблюдавани странични ефекти в групата, третирана с фентанил.

Препоръчвани дози за аналгезия/седация са: 1–3 мкг/кг/доза и.в. (за интубирани пациенти) или 0.25–1 мкг/кг/доза (неинтубирани) на всеки 2 до 4 часа в зависимост от нуждите. Прилага се разтворен във физиологичен разтвор (с концентрация в разтвора 10 мкг/мл) бавно интравенозно за >10 мин. За анестезия при оперативни интервенции се прилага в дози 5–50 мкг/кг/доза. В продължителна инфузия се прилага в дози: 1–5 мкг/кг/час.

Други изолзвани в практиката опиоиди са метадон, суфентанил, ремифентанил и др. Използават се при краткотрайни процедури и оперативни интервенции в малък обем.

 Бензодиазепини

Бензодиазепините потенцират инхибиращото действие на ГАМК в ЦНС посредством стимулиране на специфични бензодиазепинови рецептори. Основното им място на действие е лимбичната система. Бензодиазепини като диазепам и мидазолам се използват за повлияване на възбуда, но не повлияват болката. Бензодиазепините се свързват във висок процент с плазмените протеини – 90–98%. Претърпяват биотрансформация в черния дроб до водноразтворими глюкурониди. Метаболитите на бензодиазепините се излъчват главно с урината.

Диазепам

Диазепамът е мощен седатив с дълъг полуживот  (20–80 часа). Недостатъците вкючват развитие на толеранс и потенциално компетитивно изместване от билирубина от местата на свързване. Прилага се в дози 0.1–0.3 мг/кг/доза и.в.

Мидазолам

Има също мощен седативен ефект и значително по-кратък полуживот 30-60 мин. (при недоносени достига до 1–3 часа). Страничните ефекти включват апнея, хипотензия и др. Прилага се в дози 0.05–0.2 мг/кг/доза през 2 до 4 часа. В продължителна инфузия се прилага в дози: натоварваща – 0.2 мг/кг и.в., последвано от инфузия в дози 0.4–0.6 мкг/кг/мин. до максимална доза 6 мкг/кг/мин.

Барбитурати

Барбитуратите стимулират инхибиращия ефект на ГАМК в ЦНС. Те увеличват продължителността на отваряне на хлорните канали, което е свързано с активирането на ГАМК А рецепторите. При болусно приложение барбитуратите бързо кумулират в цереброспиналната течност и мозъчната тъкан, което води до бързо настъпване на ефектите (обикновено в рамките на 30 сек.). Плазмената концентрация, която определя и мозъчната концентрация, се определя основно от дозата и скоростта на инжектиране. Продължителността на действие се определя от бързото преразпределение на медикаментите от богато кръвоснабдените тъкани (мозък) към периферните компартменти (мускули и мастна тъкан), което води до намаление на плазмената и мозъчни концентрации. При прилагане на болусни дози или при продължителна инфузия се постига насищане на тъканите и продължителността на действие става зависима в по-голяма степен от чернодробния метаболизъм, отколкото от преразпределението. В клинични концентрации потискат възбудните невротрансмитери и усилват действието на потискащите невротрансмитери (ГАМК). Използвани за седация бензодизепини в неонаталния период са: Фенобарбитал (медикамент за избор при гърчови състояния; натоварваща доза 20 мг/кг; поддържаща доза 3–5 мг/кг) и Тиопентал.

 Локални анестетици

Към тях спада Лидокаин. Инхибира аксоналната трансмисия чрез блокиране на натриевите йонни канали. За локало обезболяване се инфилтрира в кожата или се нанася върху интактна кожа под формата на унгвент.

Неопиоидни аналгетици

Инхибират ензима циклооксигеназа (COX1, COX2,  COX3). Притежават в различна степен аналгетично, противовъзпалително и антипиретично действие. За разлика от опиоидните аналгетици, те повлияват предимно екстероцептивната болка, не потискат дихателния център и не предизвикват еуфория и зависимост. В зависимост от преобладаващия фармакологичен ефект могат да се разделят на две групи: аналгетици-антипиретици и нестероидни противовъзпалителни средства. Противовъзпалителният ефект е свързан с потискане биосинтезата предимно на медиаторите на ексудативно възпаление. Аналгетичният ефект е свързан с потискане на биосинтезата на ендогенни алгогенни субстанции (простагландин Е, ендопероксиди, брадикинин и др.). Парацетамол се прилага в дози 10–15 мг/кг/доза през 6-8 часа.

Заключение

Новородените деца – доносени и недоносени, изпитват болка. Превенцията и своевременното и адекватно лечение наболкатамогат да намалят и предотвратят потенциалните негативни краткосрочни и дългосрочнипоследствияотинтензивни, повтарящи сеи/или продължителниболкови стимули. За повлияване и третиране на болката са познати и се прилагат различни методи – немедикаментозни и медикаментозни, но са необходими допълнителни изследвания, за да се определинай-добриятначин за лечение наболката в периода на новороденото, особено при недоносените деца, които биват подлагани на голям брой болкови процедури в неонаталните интензивни отделения.

Библиография:

1. Linda A. Hatfield, Margaret A. Meyers, Theresa M. Messing – A systematic review of the effects of repeated painful procedures in infants: Is there a potential to mitigate future pain responsivity? Journal of Nursing Education and Practice, 2013, Vol. 3, No.8.
2. Whit Hall, MD – Anesthesia and Analgesia in the NICU. Clin Perinatol. 2012 March; 39(1): 239–254. doi:10.1016/j.clp.2011.12.013.
3. American Academy of Pediatrics, Canadian Paediatric Society, Committee on Drugs, Committee on Fetus and Newborn, Fetus and Newborn Committee & Section on Anesthesiology (2000). Prevention and management of pain and stress in the neonate. Pediatrics, 105(2), 454-461.
4. Whit Hall, MD and Rolla M. Shbarou, MD – Drugs of Choice for Sedation and Analgesia in the NICU. Clin Perinatol. 2009 March; 36(1): 15–26. doi:10.1016/j.clp.2008.09.007.
5. Fetal and neonatal physiology 4^th – R. Polin, W. Fox, S. Abman, Paola Lago (lago@pediatria.unipd.it)1, Elisabetta Garetti2, Daniele Merazzi3, Luisa Pieragostini4, Gina Ancora5, Anna Pirelli6, Carlo Valerio Bellieni7,on behalf of the Pain Study Group of the Italian Society of Neonatology – Guidelines for procedural pain in the newborn. Acta Pædiatrica ISSN 0803–5253.
6. Susan J. Lee, JD, Henry J. Peter Ralston, MD, Eleanor A. Drey, MD, EdM, John Colin Partridge, MD, MPH, Mark A. Rosen, MD – Fetal Pain – A Systematic Multidisciplinary Review of the Evidence. http://jama.jamanetwork.com/ on 01/08/2015.
7. Marlene Walden, PhD RNC NNP CCNS, Sharyn Gibbins, PhD RN NNP- Pain Assessment and Management Guidelines – 2^nd edition.
8. Lalitha Krishnan – Pain Relief in Neonates.
9. Linda S. Franck, Kate Oulton, Sue Nderitu, Magdalene Lim, Swee Fang and Anthony Kaiser – Parent Involvement in Pain Management for NICU Infants: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics 2011;128;510; originally published online August 22, 2011; DOI: 10.1542/peds.2011-0272.
10. Prevention and Management of Pain and Stress in the Neonate – Committee on Fetus and Newborn, Committee on Drugs, Section on Anesthesiology, Section on Surgery and Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee, Pediatrics 2000;105;454.
11. Prevention and Management of Pain in the Neonate: An Update – American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn and Section on Surgery, Section on Anesthesiology and Pain Medicine, Canadian Paediatric Society and Fetus and Newborn Committee – Pediatrics 2006;118;2231 DOI: 10.1542/peds.2006-2277.
12. Elaine M Wilson-Smith MBBS FRCA – Procedural pain management in neonates, infants and children – Rewievs in pain vol. 5, No 3, September 2011.
13. Cloherty, E. Eichenwald, A. Stark – Manual of neonatal care 6^th ed.
14. J. S. Anand, R. W. Hall – Pharmacological therapy for analgesia and sedation in the newborn – Arch Dis Child Fetal Neonatal ed 2006; 91: F448-F453, doi: 10.1136/adc.2005.08226.
15. Митова, Л., Логофетов, А. Физиология на човека, 1-во издание 2006 г.