Нежеланите реакции след поставяне на ваксина: истини и спекулации
Nigel W Crawford, Jim P Buttery;
Elsevier, 2012
Ваксините, както всички останали лекарствени препарати, могат да имат странични ефекти или да предизвикат така наречените нежелани реакции след имунизация. Нежеланите реакции след имунизация могат най-общо да се определят като обичайни и очаквани. Такива са например локалната реакция на мястото на инжектиране или повишената телесна температура след поставяне на ваксината. Вида на ваксината и имунологичния принцип на действието й определят какъв ще бъде нейният реактогенен профил, тоест какви нежелани реакции могат да възникнат и каква се очава да бъде тяхната експозиция.
Прилагането на живи атенюирани ваксини, като например комбинираната ваксина срещу морбили-паротит-рубеола (MMR), може да бъде свързано с късна поява на висока температура и обрив – приблизително 5-14 дни след ваксинацията.
По време на клиничните проучвания и тестването на ваксините също се идентифицират обичайните и очаквани странични реакции, които се описват детайлно в информационните листовки на продуктите и в референтни имунизационни наръчници.
Регистрация на ваксините
Поуките, които сме извели от случилите се в миналото пробиви в безопасността на ваксините, са повлияли върху начина, по който се тестват и изпитват всички лекарствени продукти в наши дни. Отрезвяващ урок беше “Инцидентът Кътър “. През 1955 г. Кътър Лабораторис е един от петте производители, одобрени за производство на “Салк”, или мускулно инактивирана полиомиелитна ваксина (IPV). Непълно инактивиране на вируса преди ваксината да бъде пусната на пазара доведе до над 40 000 случая на свързано с ваксината заразяване с полиомиелит, като 164 деца остават напълно парализирани. Този и други инциденти доведоха до по-строго регулиране на процеса по разработване и производство на ваксините чрез регулаторни органи, като например Администрацията по храните и лекарствата (FDA) в Съединените щати, Европейската агенция по лекарствата (EMEA) и Администрацията за терапевтични стоки (TGA) в Австралия. Пътят на ваксините до пациента е съпроводен с регулация на всеки един етап от производството им – надзор над разработването, клиничните проучвания, обработването на данните, производството, проследяването на партидите, безопасността и ефикасността на ваксината.
Регулаторните органи са тясно ангажирани още от началния етап на разработване на ваксина. Създава се профил на страничните ефекти, описани по време на ранната фаза на изпитанията, който се прилага към документите, необходими за регистрация на ваксината.
По време на ранната фаза на клиничните изпитания (обикновено в нея участват малък брий доброволци), чрез стандартизирани дневници се измерва имунният отговор към ваксината и се отчита дали е безопасна.Ако разработването на ваксината достигне до III фаза, задъбоче- но се проучват и ефикасността (при предварително определена цел) и безопасност й.
Класификация на нежеланите реакции след имунизация
За да се създаде възможност за сравнение на нежеланите реакции след имунизация при различните ваксини, е важно да съществува система за класификация. Създаването на такава система изисква детайлна клинична информация, която здравните специалисти да могат да попълват лесно и бързо в стандартизирана форма. Като отговор на тази необходимост, се създава Брайтънското сътрудничество (https://brightonconaboration.org/public). То представлява международно доброволно сътрудничество за подпомагане на разработването, оценката и разпространението на висококачествена информация за безопасността на човешките ваксини. Информацията, предоставяна чрез Брайтънското сътрудничество, е полезна както на фармацевтичните компании, така и на регулаторните органи през целия етап на производство – от клиничните проучвания на нови ваксини, до прилагането на системи за наблюдение на безопасността на ваксините на местно, национално и международно ниво. Системата на Брайтънското сътрудничество класифицира подробно информация и за нежеланите реакции след имунизация, включвайки нивата на диагностична сигурност за всеки конкретен страничен ефек. Ползата от класификация на нежеланите реакции след поставяне на ваксина е подробно разгледана в описаните по-долу казуси.
Казус 1: Анафилаксия след ваксинация
Анафилаксията е остра, животозастрашаваща алергична реакция, която се развива при пре-сензитирани пациенти, която води до отделяне на имунни и инфламаторни медиатори от базофили- те и мастните клетки, което предизвиква появата на системна реакция. Риска от анафилаксия след приложение на ваксини е нисък (0.63 до 1.5 пациенти на 1 000 000 приложени ваксини). Макар и рядко, ваксините, подобно на други медикаменти, могат да провокират IgE-медиирана реакция, затова медицинските специалисти, които поставят ваксини, трябва да умеят да разпознават признаците на анафилаксия и да разполагат с доза адреналин. Анафилаксията се счита за абсолютно противопоказна за поставяне на следващи дози от ваксината, която я е предизвикала. При установяване на тежка алергична реакця след поставяне на ваксина е необхидимо да се документират всички възникнали симптоми. Брайтънското сътрудничество разполага с подробни нива на сигурност в зависимост от броя на проявилите се значителни характеристики на алергична реакция (например дермато- логична, дихателна или сърдечно-съдова проява).
Анафилаксия след ваксинация е остро състояние, чието начало обикновено е непосредствено (до 30 минути след апликацията) и не се свързва с алергична реакция към други причинители (например консумация на определени храни или ужилване от насекоми). Преглед на пациента от специалист по алергии към ваксините се налага, в случай че повторно възникне остра реакция при поставяне на следваща ваксина или на комбинирана ваксина.
Казус 2: Синдром на Гилен-Баре след ваксинация срещу грип H1N1
Синдром на Гилен-Баре е автоимунно възпалително заболяване на периферната нервна система. След масовото ваксиниране в САЩ през 1976 г. срещу грипния вирус H1N1, случаите на синдром на Гилен-Баре са се увеличили осем пъти.
Разработените от Брайтънското сътрудничество класификатори за нежеланите реакции след имунизация могат да бъдат прилагани за оценка на сигурността на ваксините и позволяват да се направи сравнение между проучванията за безопасност на ваксините в различни страни. Прилагането на Брайтънската дефиниция за синдрома на Гилен-Баре позволява разработването на част от активните мерки за справянето със ситуацията.
За връзка между ваксината и синдром на Гилен-Баре можем да говорим, ако симптомите на нежелани реакции възникнат във времевия диапазон 0-42 дни след поставяне на ваксината.
За проследяването на пациентите в този времеви диапазон, а и след него, с цел да се определи рискът от нежелани реакции след ваксинации, могат да бъдат приложени епидемиологични методи от типа „случай-контрол“ („поредица от случаи-контрол“), при които здравословното състояние на пациента играе ролята на контрола спрямо появата на нежелани реакции (например синдром Гилен-Баре) при времево съвпадане с поставянето на ваксината. В такъв случаи появата на нежелана реакция във времевия прозорец след ваксинация може да се определи и сравни със състоянието извън времевия диапазон. Благодарение на прилагането на тези методи може да се определи със сигурност дали потенциално редките нежелани реакции са реални или спекулативни (съвпадения). Уповаването само на документираните случаи на нежелани реакции, като появата на синдром на Гилен-Баре например, е доказателство с ниско ниво на достоверност, защото може да е резултат на чиста случайност или съвпадение.
Критериите на Брайтънското сътрудничество помдпомагат събирането и систематизирането на случаите с потенциален риск от синдром на Гилен-Баре, работейки в международно сътрудничество и под ръководството на Световната здравна организация. Събирането на данни подпомага и провеждането на мащабни изследвания с цел минимализиране на риска и страничните ефекти при прилагане на ваксината.
Спекулации
Горепосочените казуси, разглеждащи случаи на анафилаксия и синдром на Гилен-Баре, се базират на множество документирани епидемиологични проучвания и е отчетен рискът и честотата на възникналите нежелани реакции. Тази оценка е необходима, за да бъдат предприети постмаркетингови наблюдения (фаза IV), тъй като изолираните клинични изпитания не са статистически достатъчни за да се отчетат редки нежелани реакции, каквато е анфилаксията. Дори при мащабни проучвания, като например това за ротавирусната ваксина, остава необходимостта от провеждане на мониторинг на по- пулационно ниво. За да бъде акуратна оценката на безопасността на ваксините, трябва да се вземе под внимание рискът от биологична предразположеност за възникване на анафилаксия и синдром на Гилен-Баре и да се отчете има ли връзка межу поставянето на ваксина и описаната нежелана реакция, както и времето на настъпване на събитието.
Автоимунни заболявания
Когато става въпрос за връзка между автоимунните заболявания и ваксините, трябва да се обърне внимание на два основни въпроса: могат ли ваксините да провокират появата на автоимунно заболяване и дали при наличие на автоимунно заболяване, ваксините са отговорни за обострянето му. Мащабни епидемиологични изследвания доказват, че ваксините не причиняват автоимунни заболяване и не обострят състоянието при пациенти с такива. Изключение прови синдрома на Гилен-Баре. Както е описано по-горе, след масовата имунизация срещу гринпен вирус H1N1 от 1976 година случаите на синдрома в САЩ се увеличават многократно. Това става повод за провеждане на глобално наблюдение през 2010 г.
Има трудност за откриване на причинноследствената връзка между поставянето на ваксината и отключването на автоимун- но заболяване. В САЩ се провежда постмаркетингово наблюдение, включващо откриване на редки автоимунни заболявания след ваксинация срещу HPV и H1N1. Съмнението, че диабет тип 1 се отключва след поставяне на ваксина, се опроверга от епидемиологични проучвания за връзката му с поставяне на ваксини срещу Haemophilus influenzae тип b (Hib) и хепатит B. Европейско проучване също доказа, че няма връзка между имунизирането в детска възраст и развитието на диабет тип 1.
Ваксина срещу морбили-паротит-рубеола (MMR) и риск от аутизъм
Не може да се постави ясна граница между фактите и спекулациите, без да се споменат скандалите около предполагаемите случаи на аутизъм, възникнал след поставяне на комбинираната ваксина срещу морбили, паротит и рубеола. Първият въпрос, който си задаваме, е правдоподобно ли е изобщо да се говори за такава връзка? Според редакторите на Lancet такава връзка е възможна и това доведе до публикуването на поредица от случаи с автор Wakefield et all.
Използването на различни методи за оценка и малкият общ брой случаи, на които се базират изследванията, предизвикват недоверие в получените резултати. В последствие, в British Medical Journal са публикувани предполагаеми доказателства за наличие то на такава връзка, чийто автор е Brian Deer. Въпреки че са сензационни и имат широк обществен отзвук, неговите статии не са подплатени с научни доказателства и провокират опасната тенденция на отказ от имунизация. Последствията от това обществено недоверие към ваксините могат да бъдат понижаване на колективния имунитет и повишена смъртност от ваксино- предотвратимите заболявания като морбили.
Оценка на нежеланите реакции след имунизация
Един от най-добрите начини да се обобщи нов случай на нежелана реакция след имунизация е това да се прави чрез сравнение с предварително създадена база от данни. Базата данни трябва да съдържа стойности, поставени в контекста на местната здравна система, както и информация за възраст и пол. Такава система е създадена за HPV-ваксината. Това прави възможно директното сравнение между очакваните резултати и съобщените нежелани реакции.
Казусът със зачестилите случаи на синдрома на Гилен-Баре след поставяне на противогрипна ваксина (H1N1) допринесе за създаването на международна мрежа за мониторинг на нежеланите реакции след имунизация.
Повишаване на общественото доверие
Важно за поддържане на общественото доверие към здравеопазването и в частност към имунизационната програма е убеждението, че регулацията на ваксините е висока и рискът от нежелани странични реакции се проследява задълбочено. В Мелбърн, Австралия се създава централизирана услуга за безопасност на ваксините, наречена SAEFVIC (www.saefvic.org.au), в която база данни е интегрирана класификация на нежеланите реакции след имунизация. Информацията може да бъде подавана и използвана както от пациентите, така и от здравните работници, които се грижат за тях. Идеята на тази централизирана услуга е отговорността за оценката дали страничната реакция е в следствие на ваксината, или не, да не се поема от родителя или от медицинското лице. Целта е всички нежелани реакции да бъдат докладвани, което води до повишаване на доверието на родителите към имунизационната програма и стимулира тяхното участие в нея. На ваксинираните и техните семейства се осигурява медицинска подкрепа и пълна информация за нежеланите реакции, което запазва доверието и насърчава защитата от ваксинопредотвратими заболявания.
Тъй като темата за ваксините и потенциалните нежелани реакции след поставянето им е много емоционална за родителите, ролята на педиатъра е да обсъди с тях всичките им притеснения. Проучване, извършено от Американския център за контрол и превенция на заболяванията (CDC), показва, че колкото по-подготвени предварително са лекарите и колкото по-изчерпателна информация дават на родителските въпроси, толкова по-вероятно е семейството да се съгласи детето да бъде ваксинирано.
Библиографията е на разположение в редакцията.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието