Нежеланите реакции след поставяне на ваксина: истини и спекулации

Nigel W Crawford, Jim P Buttery;

Elsevier, 2012

Ваксините, както всички останали лекарствени препарати, мо­гат да имат странични ефекти или да предизвикат така наречените нежелани реакции след имунизация. Нежеланите реакции след имунизация могат най-общо да се определят като обичайни и очаквани. Такива са например локалната реакция на мястото на инжектиране или повишената телесна температура след пос­тавяне на ваксината. Вида на ваксината и имунологичния прин­цип на действието й определят какъв ще бъде нейният реактогенен профил, тоест какви нежелани реакции могат да възникнат и каква се очава да бъде тяхната експозиция.

Прилагането на живи атенюирани ваксини, като например комби­нираната ваксина срещу морбили-паротит-рубеола (MMR), може да бъде свързано с късна поява на висока температура и обрив – приблизително 5-14 дни след ваксинацията.

По време на клиничните проучвания и тестването на ваксините също се идентифицират обичайните и очаквани странични реак­ции, които се описват детайлно в информационните листовки на продуктите и в референтни имунизационни наръчници.

Регистрация на ваксините

Поуките, които сме извели от случилите се в миналото пробиви в безопасността на ваксините, са повлияли върху начина, по който се тестват и изпитват всички лекарствени продукти в наши дни. Отрезвяващ урок беше “Инцидентът Кътър “. През 1955 г. Кътър Лабораторис е един от петте производители, одобрени за производство на “Салк”, или мускулно инактивирана полиомиелитна ваксина (IPV). Непълно инактивиране на вируса преди ваксина­та да бъде пусната на пазара доведе до над 40 000 случая на свър­зано с ваксината заразяване с полиомиелит, като 164 деца оста­ват напълно парализирани. Този и други инциденти доведоха до по-строго регулиране на процеса по разработване и производство на ваксините чрез регулаторни органи, като например Админист­рацията по храните и лекарствата (FDA) в Съединените щати, Европейската агенция по лекарствата (EMEA) и Администрация­та за терапевтични стоки (TGA) в Австралия. Пътят на вакси­ните до пациента е съпроводен с регулация на всеки един етап от производството им – надзор над разработването, клиничните проучвания, обработването на данните, производството, прос­ледяването на партидите, безопасността и ефикасността на ваксината.

Регулаторните органи са тясно ангажирани още от началния етап на разработване на ваксина. Създава се профил на странич­ните ефекти, описани по време на ранната фаза на изпитанията, който се прилага към документите, необходими за регистрация на ваксината.

По време на ранната фаза на клиничните изпитания (обикновено в нея участват малък брий доброволци), чрез стандартизирани дневници се измерва имунният отговор към ваксината и се отчи­та дали е безопасна.Ако разработването на ваксината достигне до III фаза, задъбоче- но се проучват и ефикасността (при предварително определена цел) и безопасност й.

Класификация на нежеланите реакции след имунизация

За да се създаде възможност за сравнение на нежеланите реакции след имунизация при различните ваксини, е важно да съществува система за класификация. Създаването на такава система изисква детайлна клинична информация, която здравните специалисти да могат да попълват лесно и бързо в стандартизирана форма. Като отговор на тази необходимост, се създава Брайтънското сътруд­ничество (https://brightonconaboration.org/public). То представлява международно доброволно сътрудничество за подпомагане на разра­ботването, оценката и разпространението на висококачествена информация за безопасността на човешките ваксини. Информацията, предоставяна чрез Брайтънското сътрудни­чество, е полезна както на фармацевтичните компании, така и на регулаторните органи през целия етап на производство – от клиничните проучвания на нови ваксини, до прилагането на сис­теми за наблюдение на безопасността на ваксините на местно, национално и международно ниво. Системата на Брайтънското сътрудничество класифицира подробно информация и за нежела­ните реакции след имунизация, включвайки нивата на диагнос­тична сигурност за всеки конкретен страничен ефек. Ползата от класификация на нежеланите реакции след поставяне на ваксина е подробно разгледана в описаните по-долу казуси.

Казус 1: Анафилаксия след ваксинация

Анафилаксията е остра, животозастрашаваща алергична реак­ция, която се развива при пре-сензитирани пациенти, която води до отделяне на имунни и инфламаторни медиатори от базофили- те и мастните клетки, което предизвиква появата на системна реакция. Риска от анафилаксия след приложение на ваксини е ни­сък (0.63 до 1.5 пациенти на 1 000 000 приложени ваксини). Макар и рядко, ваксините, подобно на други медикаменти, могат да прово­кират IgE-медиирана реакция, затова медицинските специалис­ти, които поставят ваксини, трябва да умеят да разпознават признаците на анафилаксия и да разполагат с доза адреналин. Анафилаксията се счита за абсолютно противопоказна за пос­тавяне на следващи дози от ваксината, която я е предизвикала. При установяване на тежка алергична реакця след поставяне на ваксина е необхидимо да се документират всички възникнали симптоми. Брайтънското сътрудничество разполага с подробни нива на сигурност в зависимост от броя на проявилите се значи­телни характеристики на алергична реакция (например дермато- логична, дихателна или сърдечно-съдова проява).

Анафилаксия след ваксинация е остро състояние, чието начало обикновено е непосредствено (до 30 минути след апликацията) и не се свързва с алергична реакция към други причинители (напри­мер консумация на определени храни или ужилване от насекоми). Преглед на пациента от специалист по алергии към ваксините се налага, в случай че повторно възникне остра реакция при пос­тавяне на следваща ваксина или на комбинирана ваксина.

Казус 2: Синдром на Гилен-Баре след ваксинация срещу грип H1N1

Синдром на Гилен-Баре е автоимунно възпалително заболяване на периферната нервна система. След масовото ваксиниране в САЩ през 1976 г. срещу грипния вирус H1N1, случаите на синдром на Гилен-Баре са се увеличили осем пъти.

Разработените от Брайтънското сътрудничество класификато­ри за нежеланите реакции след имунизация могат да бъдат прила­гани за оценка на сигурността на ваксините и позволяват да се направи сравнение между проучванията за безопасност на вакси­ните в различни страни. Прилагането на Брайтънската дефиниция за синдрома на Гилен-Баре позволява разработването на част от активните мерки за справянето със ситуацията.

За връзка между ваксината и синдром на Гилен-Баре можем да говорим, ако симптомите на нежелани реакции възникнат във времевия диапазон 0-42 дни след поставяне на ваксината.

За проследяването на пациентите в този времеви диапазон, а и след него, с цел да се определи рискът от нежелани реакции след ваксинации, могат да бъдат приложени епидемиологични методи от типа „случай-контрол“ („поредица от случаи-контрол“), при които здравословното състояние на пациента играе ролята на контрола спрямо появата на нежелани реакции (например синд­ром Гилен-Баре) при времево съвпадане с поставянето на ваксина­та. В такъв случаи появата на нежелана реакция във времевия прозорец след ваксинация може да се определи и сравни със състоя­нието извън времевия диапазон. Благодарение на прилагането на тези методи може да се определи със сигурност дали потенциал­но редките нежелани реакции са реални или спекулативни (съвпа­дения). Уповаването само на документираните случаи на нежела­ни реакции, като появата на синдром на Гилен-Баре например, е доказателство с ниско ниво на достоверност, защото може да е резултат на чиста случайност или съвпадение.

Критериите на Брайтънското сътрудничество помдпомагат съ­бирането и систематизирането на случаите с потенциален риск от синдром на Гилен-Баре, работейки в международно сътрудни­чество и под ръководството на Световната здравна организация. Събирането на данни подпомага и провеждането на мащабни из­следвания с цел минимализиране на риска и страничните ефекти при прилагане на ваксината.

Спекулации

Горепосочените казуси, разглеждащи случаи на анафилаксия и синдром на Гилен-Баре, се базират на множество документирани епидемиологични проучвания и е отчетен рискът и честотата на възникналите нежелани реакции. Тази оценка е необходима, за да бъдат предприети постмаркетингови наблюдения (фаза IV), тъй като изолираните клинични изпитания не са статистически достатъчни за да се отчетат редки нежелани реакции, каквато е анфилаксията. Дори при ма­щабни проучвания, като например това за ротавирусната вакси­на, остава необходимостта от провеждане на мониторинг на по- пулационно ниво. За да бъде акуратна оценката на безопасност­та на ваксините, трябва да се вземе под внимание рискът от био­логична предразположеност за възникване на анафилаксия и синд­ром на Гилен-Баре и да се отчете има ли връзка межу поставяне­то на ваксина и описаната нежелана реакция, както и времето на настъпване на събитието.

Автоимунни заболявания

Когато става въпрос за връзка между автоимунните заболявания и ваксините, трябва да се обърне внимание на два основни въпро­са: могат ли ваксините да провокират появата на автоимунно заболяване и дали при наличие на автоимунно заболяване, вакси­ните са отговорни за обострянето му. Мащабни епидемиологични изследвания доказват, че ваксините не причиняват автоимунни заболяване и не обострят състоянието при пациенти с такива. Изключение прови синдрома на Гилен-Баре. Както е описано по-горе, след масовата имунизация срещу гринпен вирус H1N1 от 1976 година случаите на синдрома в САЩ се увеличават многократно. Това става повод за провеждане на глобално наблюдение през 2010 г.

Има трудност за откриване на причинноследствената връзка между поставянето на ваксината и отключването на автоимун- но заболяване. В САЩ се провежда постмаркетингово наблюдение, включващо откриване на редки автоимунни заболявания след вак­синация срещу HPV и H1N1. Съмнението, че диабет тип 1 се от­ключва след поставяне на ваксина, се опроверга от епидемиологич­ни проучвания за връзката му с поставяне на ваксини срещу Haemophilus influenzae тип b (Hib) и хепатит B. Европейско проучване също доказа, че няма връзка между имунизирането в детска възраст и развитието на диабет тип 1.

Ваксина срещу морбили-паротит-рубеола (MMR) и риск от аутизъм

Не може да се постави ясна граница между фактите и спекула­циите, без да се споменат скандалите около предполагаемите слу­чаи на аутизъм, възникнал след поставяне на комбинираната вак­сина срещу морбили, паротит и рубеола. Първият въпрос, който си задаваме, е правдоподобно ли е изобщо да се говори за такава връзка? Според редакторите на Lancet такава връзка е възможна и това доведе до публикуването на поредица от случаи с автор Wakefield et all.

Използването на различни методи за оценка и малкият общ брой случаи, на които се базират изследванията, предизвикват недове­рие в получените резултати. В последствие, в British Medical Journal са публикувани предполагаеми доказателства за наличие­ то на такава връзка, чийто автор е Brian Deer. Въпреки че са сен­зационни и имат широк обществен отзвук, неговите статии не са подплатени с научни доказателства и провокират опасната тенденция на отказ от имунизация. Последствията от това об­ществено недоверие към ваксините могат да бъдат понижаване на колективния имунитет и повишена смъртност от ваксино- предотвратимите заболявания като морбили.

Оценка на нежеланите реакции след имунизация

Един от най-добрите начини да се обобщи нов случай на нежелана реакция след имунизация е това да се прави чрез сравнение с пред­варително създадена база от данни. Базата данни трябва да съ­държа стойности, поставени в контекста на местната здравна система, както и информация за възраст и пол. Такава система е създадена за HPV-ваксината. Това прави възможно директното сравнение между очакваните резултати и съобщените нежелани реакции.

Казусът със зачестилите случаи на синдрома на Гилен-Баре след поставяне на противогрипна ваксина (H1N1) допринесе за създа­ването на международна мрежа за мониторинг на нежеланите реакции след имунизация.

Повишаване на общественото доверие

Важно за поддържане на общественото доверие към здравеопазва­нето и в частност към имунизационната програма е убеждение­то, че регулацията на ваксините е висока и рискът от нежелани странични реакции се проследява задълбочено. В Мелбърн, Ав­стралия се създава централизирана услуга за безопасност на вак­сините, наречена SAEFVIC (www.saefvic.org.au), в която база данни е интегрирана класификация на нежеланите реакции след имуни­зация. Информацията може да бъде подавана и използвана както от пациентите, така и от здравните работници, които се гри­жат за тях. Идеята на тази централизирана услуга е отговор­ността за оценката дали страничната реакция е в следствие на ваксината, или не, да не се поема от родителя или от медицинс­кото лице. Целта е всички нежелани реакции да бъдат докладвани, което води до повишаване на доверието на родителите към имунизационната програма и стимулира тяхното участие в нея. На ваксинираните и техните семейства се осигурява медицинска подкрепа и пълна информация за нежеланите реакции, което за­пазва доверието и насърчава защитата от ваксинопредотвратими заболявания.

Тъй като темата за ваксините и потенциалните нежелани реак­ции след поставянето им е много емоционална за родителите, ролята на педиатъра е да обсъди с тях всичките им притеснения. Проучване, извършено от Американския център за контрол и пре­венция на заболяванията (CDC), показва, че колкото по-подготвени предварително са лекарите и колкото по-изчерпателна инфор­мация дават на родителските въпроси, толкова по-вероятно е се­мейството да се съгласи детето да бъде ваксинирано.

Библиографията е на разположение в редакцията.