Приложение на пробиотици за превенция и лечение на ентероколити в детска възраст

 Доц. Р. Панчева, доц. М. Георгиева.

МУ Проф. д-р Параскев Стоянов – Варна

 

Храносмилателният тракт на човека представлява специфична затворeна екосистема, в която са постоянни взаимодействията между ензими и други метаболити с храната, както  и с наличната сапрофитна и токсигенна микрофлора. В това тристранно равновесие гостоприемникът си обезпечава необходимите му нискомолекулни ингредиенти, които се всмукват през червата, както и новосинтезирани растежни фактори от наличната микрофлора. Микрофлората поддържа постоянно взаимодействие с локалната имунна система.

В детския организъм, в хода на съзряването на храносмилателната система, настъпва преходът от хранене с майчина кърма към обща храна. Съзрява и значима част от имунитета. Нарушаването на баланса на стомашно-чревната микрофлора най-често се провокира от приема на антибиотици, някои съставки на храната, стомашно-чревни инфекции, психологически стрес. Автохтонната благотворна млечнокисела и бифидната микрофлора е най-чувствителна на вредните въздействия. Нарушеното тристранно равновесие най-често се изразява в още по-изразено нарушение във функциите на гастроинтестиналния тракт с различен характер – остри гастроентерити, функционален запек, синдром на раздразненото черво, възпалителни чревни заболявания, дисбиоза и др.

Един от факторите, на които се възлагат надежди за възстановяване на равновесието в храносмилателния тракт, са пробиотиците. Те са благотворни микроогранизми, които представляват концентрати от селекционирани щамове на лактобацили, бифидобактерии, стрептококи и дрожди. Вярва се, че внесени в храносмилателния тракт, те спомагат за възстановяване на равновесието на стомашно-чревната микрофлора и така подпомагат здравето на човека. Натрупват се данни в научната литература, че те спомагат за поддържането на здравния статус на храносмилателния тракт и индивида, като предпазват от развитие на токсигенна микрофлора и от последствия, причинявани от токсикантите.

Определение

Въпреки различните съображения на автори и изследователи, общоприето и най-цитирано в научната литература за момента е определението на Организацията по храните и селското стопанство при ООН (FAO)/Световната здравна организация от 2002 г., потвърдено от международна експертна научна група през 2014 г.

Пробиотиците са живи микроорганизми, които, прилагани в адекватни количества, имат благотворен ефект върху човешкото здраве.

На този етап от развитието на науката за пробиотиците основни представители са бактериите от родовете Lactobacillus, Bifidobacteria, Lactococcus и по-рядко Saccharomyces, Strеptococcus, Enterococcus и др. Те са щамове от ендогенната интестинална флора на човека и топлокръвните животни или имат екзогенен произход – поселват растения като зърнени храни, плодове, зеленчуци, силажи, ферментирали продукти, напр. сирена, вина, млека, месни продукти.

Сферите за изследване на приложението на пробиотици са многобройни. Голяма част от тях обаче все още не са навлезли във фаза, в която да се счита, че доказателствата за употребата им са достатъчни. Това засяга и степента на ефикасност. Свойствата на пробиотичните бактерии зависят от вида на съответния микроорганизъм. Изследванията са насочени към установяване на механизма на действие на всеки от тях поотделно. Налагат се изследвания и доказателства за действието им и при конкретен здравословен проблем. Специфичните особености на различните щамове, механизмът на действието им, специфичното състояние и цел на приложението им трябва внимателно да се документират, преди да се правят широки препоръки.

Най-много изследвания и доказателства има за ефекта на пробиотици в детска възраст по отношение заболявания на гастроинтестиналния тракт. Публикуваните данни за рандомизирани клинични проучвания (РКП) в медицинските бази данни MEDLINE, EMBASE, Cochrane database от последните 10 години дaват право да приемем, че част от най-често употребяваните пробиотици, и по-специално L. rhamnosus (LGG), B. lactis, L. reuteri, S. thermophilus и S. boulardii, L. delbrueckii ssp . bulgaricus имат обещаващ ефект.

Лечение на остър гастроентерит (ОГЕ)

ОГЕ е дефиниран като състояние на намалена консистенция на дефекациите (кашави или воднисти) и/или повишена честота на изхожданията (типично ≥3 за 24 часа), със или без фебрилитет и повръщане. Рехидратацията е най-важното лечение и тя трябва да се прилага колкото е възможно по-скоро след започване на ОГЕ. Лекарствата като цяло не са задължителни, въпреки че някои от тях имат ефект върху продължителността и симптомите на ОГЕ (Guarino et al 2008).

Успоредно с рехидратацията подобрение на симптомите на ОГЕ при деца може да се постигне и с прием на пробиотици според становището на европейско дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене от 2008. Това е пример за тяхното щам-специфично приложение, особено изразено при деца под 5 години.

Резултатите от последните рандомизирани контролирани проучвания и метаанализи подкрепят цялостната идея, че пробиотиците имат благоприятен ефект върху намаляването на риска от диария и нейната продължителност.

Данните от няколко метаанализа последователно показват статистически значим ефект и умерена клинична полза на избрани пробиотични щамове при лечение на остра водниста диария (главно ротавирусна), основно при кърмачета и малки деца. На базата на тези метаанализи се установява, че благотворният ефект на пробиотици при остра диария при деца изглежда да е:

• Умерен;
• Щам зависим;
• Зависим от дозата (повече за дози> 10¹⁰–10¹¹cfu);
• Значим за водниста и ротавирусна диария и не за инвазивна бактериална диария;
• По-очевиден, когато лечението с пробиотици се започне рано в хода на заболяването;
• По-очевиден при децата в развитите страни;
• Водещо значение на LGG и S boulardii били установени  в метаанализи,  посветени на отделни пробиотици.

Напоследък беше публикуванио и становището на работната група по пробиотици и пребиотици към ESPGHAN за ефекта на пробиотиците при ОГЕ. Позицията е следната:

Използването на следните пробиотиците (по азбучен ред) може да се има предвид при лечението на деца с ОГЕ в допълнение към рехидратираща терапия:

• Lactobacillus rhamnosus GG (ниско качество на доказателства, силна препоръка)
• Saccharomyces boulardii (ниско качество на доказателства, силна препоръка ).

По-малко убедителни доказателства са на разположение за

• Lactobacillus reuteri DSM 17938 (много ниско качество на доказателства, слаба препоръка)
• Топлинно дезактивираните Lactobacillus acidophilus LB (много ниско качество на доказателства, слаба препоръка)

Други щамове или комбинации от щамове са били тествани, но доказателства за тяхната ефикасност са слаби на този етап или предварителни.

Не бива да се използва при лечение на ОГЕ E. faecium SF 68, защото този щам е възможен реципиент на vancomycin-резистентни гени.

Превенция на остри гастроентерити у деца

Все повече данни се натрупват в научната литература за превантивен ефект на пробиотици при остър гастроентерит. Различни клинични проучвания с пробиотици за превенция на диария, придобита в обществото, са били проведени при различни обстоятелства – в дома и в детска градина. Заедно с това данните са понякога противоречиви с един и същи щам в различна част на света.

Скорошен метаанализ разпозна 9 рандомизирани и плацебо-контролирани проучвания за профилактика на диария, придобита в дневни центрове, проведени в различни части на света.

Тествани са пробиотиците Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis (самостоятелно или в комбинация със Streptococcus thermophilus), Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus (не GG) и Lactobacillus acidophilus, в различни проучвания или самостоятелно, или в сравнение един с друг. Доказателства за тяхната ефикасност в тези обстоятелства били скромни, но от друга страна, са били доказано по-добри за предотвратяване на инфекции на горните дихателни пътища в общността.

Още едно скорошно РКП сравнява превантивния ефект на калций и пробиотици върху честотата и продължителността на ОГЕ и остри респираторни инфекции в общност с нисък социален статус в Джакарта, Индонезия. За целта е проведено 6-месечно, двойно сляпо РКП при 494 деца на възраст от 1 до 6 години, които получавали нисколактозно мляко с ниско съдържание на калций (50 mg/ден, n = 124), обичайно количество калций (440 mg/ден; n = 126) с допълнителен прием на Lactobacillus casei CRL431 по 5х10⁸ cfu на ден (n=120) или Lactobacillus reuteri DSM17938 (n=124) по 5х10⁸ cfu на ден. Броят и продължителността на диаричните епизоди и честотата на респираторни инфекции са били първични и вторични цели на проучването. Резултатите показали, че честотата на всички диарии (определени като >1 кашави или воднисти изхождания за 24 часа) е била сигнификантно по-ниска в групата с Lactobacillus reuteri (RR: 0.68, 95% CI 0.46–0.99). Независимо от дефиницията за такава, пробиотикът сигнификантно намалил честотата на диарията при деца с данни за малнутриция. Заключението било, че L casei не намалил честотата или продължителността на диарията при индонезийски деца, но L reuteri успял да предотврати такава особено при деца с нисък нутритивен статус.

Превенция на антибиотик асоцииран ентероколит (антибиотик асоциирана диария)

Въпреки че употребата на антибиотици в Европа варира твърде много, те се предписват често в много от страните. Децата са най-големият консуматор на антибиотици, като  честота на употребата е 3 пъти по-висока от тази при възрастните. В повечето страни се наблюдава увеличаваща се употреба на нови широкоспектърни антибиотици, като например комбинацията от амоксицилин и клавуланова киселина, нови макролиди, хинолони и намаляваща честота на употреба на по-стари тесноспектърни пеницилини и цефалоспорини.Чест страничен ефект на антибиотичното лечение е антибиотик асоциираната диария (ААО) – в около 30% от случаите.

Превенцията на ААД е била обект на множество изследвания както при деца, така и при възрастни. Най-често прилаганите пробиотици са били Lactobacillus GG, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium ssp, Streptococcus ssp, и дрождите Saccharomyces boulardii. Повечето от тези проучвания показват обнадеждаващ ефект, като 2 от най-ефективните били Lactobacillus GG и S. boulardii. Доказателства също се появяват за това, че дозата на пробиотика е от голяма важност за намаляване на риска от Clostridium difficile ААД.

В наше РКП се включиха 156 деца на възраст от 0 до 7 години (92 момчета и 64 момичета), хоспитализирани в МБАЛ „Св. Марина” – Варна, по повод на респираторна или инфекция на пикочните пътища.

Изводите на нашето проучване бяха:

• Употребата на пробиотичната комбинацията от Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus и Bifidobacterium bifidum  (Ентеросан основен) в доза 3 × 10¹⁰ cfu/g за период от 5 дена достоверно снижава честотата на диспепсии от 61,5% на 32,1%.
• Приложението на пробиотик намалява продължителността на диспепсията и тежестта на повръщанията, но не повлиява достоверно тежестта на диарията и диспептичното начало.
• Приложението на пробиотик достоверно снижава честотата на диспепсии, свързани с Clostridium difficile, а тези, свързани с Rotavirus, намаляват достоверно само във възрастовата група 0–1 години.

Превенция на вътреболничен ентероколит

Вътреболничният ентероколит е всяка диария, придобита в медицинско заведение. При деца тя е най-често причинена от ентерални патогени и по-специално Rotavirus. Според страната, медицинското заведение и нивото на медицинското обслужване, честотата й варира от 4,5 до 22,6 епизода на 100 новопостъпили.

Последният публикуван метаанализ в тази област е от 2013 г. Базите данни MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Nursing/Academic Edition за РКП и библиографските им листи са прегледани през юни 2013 г. РКП при деца от 1 месец до 18 години са сравнявани за ефектите при приложение на пробиотици и плацебо. Първичната променилва е била честота на диарията свързана с медицинска грижа. Шест РКП, включващи 1343 деца, изпълнили критериите за включване. Резултатите били, че прилагането на Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в сравнение с плацебо намалява риска от вътреболнични диария (2 РКП, n = 823, RR 0,37; 95% CI 0,23–0,59), намалява риска от ротавирусен гастроентерит (3 РКП, n= 1043, RR 0,49, 95% CI 0,28–0,86), но не успява да намали риска от асимптоматична ротавирусна инфекция (две рандомизирани контролирани проучвания (n = 301, RR 1,39, 95% CI 0,74–2,62). Прилагането на Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus, сравнени с плацебо, намаляват риска от вътреболнични диария (1 РКП, n = 55, RR 0,22, 95% CI 0,05–0,96), ротавирусен гастроентерит (1 РКП, n = 55, RR 0,27, 95% CI 0,08–0,87) и ротавирусна асимптоматична инфекция (1 РКП, n = 55, RR 0,27, 95% CI 0,08–0,87). Прилагането на два други пробиотика (Lactobacillus reuteri DSM 17938, Lactobacillus delbrueckii H2B20 ) в този метаанализ е неефективно.

Превенция на некротизиращ ентероколит при недоносени деца

Неонаталният некротизиращ ентероколит (НЕК) е заболяване с изключително предизвикателство. НЕК е често усложнение при раждане на дете с много ниско тегло при раждане и преждевременно родени и често е фатално. Патофизиологията на НЕК е многофакторна и е била само частично изяснена. До момента са публикувани няколко рандомизирани двойно слепи проучвания за приложение на LGG, L.acidophilus, B. infantis, B. bifidum и S. thermophilus с цел профилактика на НЕК.

Deshpande et al (2007) потвърждават в метаанализ, че употребата на пробиотици може да намали риска от развитие на НЕК, както и септицемия при новородени в риск. Общо 7 проучвания (включително 1393 преждевременно родени бебета с много ниско тегло) били анализирани. Въпреки хетерогенността между различните проучвания в практиките на хранене с мляко, в пробиотик суплементираната група рискът за НЕК бил значително по-нисък отколкото в контролната група (RR 0,36, 95% CI 0,20–0,65) и рискът от смърт също бил  намален в пробиотичната група (RR 0,47, 95% CI 0,30–0,73).

Въпреки това допълнителни изследвания трябва да определят най-добрия бактериален щам за предотвратяване на НЕК, както и дали един щам или комбинация от щамове са по-ефективни в превенцията на НЕК, какви са подходящите или оптимални пробиотични дози, необходими за предизвикване на ефекта и колко дълго трябва да се прилага пробиотичната добавка, по кое време трябва да се въведе след раждането.

Последният публикуван метаанализ на Mihatsch et al 2012, в който се проследява употребата на Bifidobacteria и Lactobacilli, показва, че приложението на пробиотици е обещаващо, но все още недостатъчно проучено. Някои от пробиотиците били свързани със сигнификантно намалява на риска за НЕК и смърт, докато други били дори по-високо рискови по отношение на някои от проследените параметри.

Заключение

Въз основа на различни изследвания разгледаните разнообразни бифидобактерии, лактобацили и дрожди и др. пробиотици могат да имат обещаващ ефект в някои клинични състояния. Оптималните дозировки за специфични приложения (които се различават между пробиотиците) и оптималната продължителност на лечението все още трябва да бъдат определени. Поради това е необходимо преди приемането на ясни препоръки да бъдат проведени много добре замислени сравнителни плацебо контролирани проучвания.

Накрая, като се има предвид фактът, че пробиотиците са живи микроорганизми, определени стандарти за качество са задължителни, за да се осигури безопасен и напълно безвреден подход.