Лечение при болест на Фабри

Е. Паскалев, Б. Златков, Ж. Филипов, М. Димитров, М. Ортова, М. Петрова, Т. Методиева, Л. Христова, Д. Генов

Клиника по нефрология и трансплантация, УМБАЛ „Александровска” – София

Болестта на Фабри (БФ) прогресивно, свързано с X-хромозомата рецесивно нарушение на гликосфинголипидния катаболизъм, причинено от унаследен генетичен дефект, водещ до дефицит на лизозомния ензим α-галактозидаза A (α-Gal A, известен още като церамид трихексозидаза). В резултат на това се натрупват гликолипиди, основно глоботриаозилцерамид (Gb-3), в лизозомите на клетките на много тъкани в човешкия организъм (най-много в миокард, нервни клетки, ендотелни съдови клетки, бъбречни епителни клетки и глумерулни ендотелни клетки). Това води до клетъчна дисфункция и микроваскуларна патология и причинява прогресивни органни и тъканни увреждания. Класическият фенотип на болестта на Фабри включва кожни, бъбречни, сърдечни, неврологични и мозъчно-съдови прояви, които водят до ранна смърт.

Най-значимото усложнение на заболяването е прогресивната загуба на бъбречна функция.

Лечение

Пациентите с доказана болест на Фабри или носителите на болестта трябва да се считат за много рискови относно съдови събития. Поради тази причина другите рискови фактори за съдови събития като хипертония, дислипидемия и диабет трябва да бъдат адекватно и агресивно лекувани. Хипертонията трябва да се лекува своевременно и ефикасно, за да се минимизира бъбречното, сърдечно-съдовото и мозъчно-съдовото заболяване.

Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) трябва да се имат в съображение за лечение на хипертония, свързана с болестта на Фабри. Понастоящем има данни в подкрепа на това, че използването на ACE-инхибитори при пациенти с болестта на Фабри е благоприятно по отношение на протеинурията и респективно ще повлияе позитивно на бъбречната функция.

Профилактиката на съдовите събития с аспирин трябва да се прецени при пациенти без противопоказания за използване на медикамента. Неуспешната профилактика с аспирин може да бъде показателна за добавянето на антитромботични медикаменти (дипиридамол).

Пациентите с болестта на Фабри не трябва да пушат и винаги трябва да се предлага консултация за спиране на пушенето.

При пациенти с ХБЗ в 3-5-ти стадий трябва да се коригира наличният вит. D-недостиг или костно-мозъчните и електролитни нарушения. Този подход може да намали наличната протеинурия, която е водещ рисков фактор при тези пациенти.

Наличие на болка и болезнени епизоди налага съответното лечение. Промените в начина на живот (особено избягване на стимули, които провокират болката при Фабри – умора, недостатъчен сън, студ, горещина) и определени профилактични медикаменти могат да бъдат полезни за овладяване на симптомите. Дифенилхидантоин, карбамазепин и габапентин са се оказали ефикасни при голяма част от пациентите. Нестероидни противовъзпалителни средства, инхибитори на серотонин или трициклични антидепресанти могат да бъдат полезни при интермитентна болка.

Коремните оплаквания (напр. болка, диария) изискват задължително и навременно лечение. Метоклопрамид е с данни за добър ефект при по-голяма част от пациентите, т.е. подобрява стомашно-чревните симптоми.

Авансирало бъбречно заболяване налага сериозни терапевтични решения. Диализата или трансплантацията удължават живота на пациента, но не променят хода на заболяването в другите органи и системи. Лечението е по-ефективно в по-ранни степени на хроничното бъбречно заболяване с общоприетите принципи на това лечение. Това води до забавяне на прогресията на бъбречното увреждане.

Наличие на сърдечно заболяване изисква пациентите да бъдат поставени под наблюдението на кардиолог както при прогресиращо сърдечно заболяване, като при някои пациенти може да се наложи дори сърдечна трансплантация.

Психосоциална помощ се налага поради хроничния инвалидизиращ характер на болестта на Фабри. Психосоциалните потребности на тази група са значителни.

Ензимно-заместващо лечение (ЕЗЛ) при тези пациенти е основното лечение с решаващо значение върху протичането на заболяването. Макар че болестта на Фабри може да не се прояви клинично до зряла възраст, ясно е че патологичните промени започват в ранното детство. Затова очакванията за най-добра продължителност на живота се свързват с ранното започване на лечението. Ензимно-заместващо лечение се осъществява с ензимните препарати агалзидаза алфа – 0,2мг/кг т.т. на всеки две седмици, и агалзидаза бета – 1мг/кг т.т. на всеки две седмици (26 пъти годишно). Данните от проучванията показват добри резултати при сърдечни, бъбречни и цереброваскуларни промени, както и когато крайната цел е намаляването на смъртността. Двата ензимни препарата се използват в Европа от 2001 г, като само агалзидаза бета е единственият регистриран препарат от FDA за болест на Фабри.

Има проучвания, които демонстрират ефект от ЕЗЛ при пациенти с ХБЗ – 1-2 ст. без протеинурия или при протеинурия <1 г/24 ч., която остава стабилна, т.е. без влошаване от лечението, но без да се преодолява. ЕЗЛ не оказва ефект върху протеинурия >1г/24 ч. и ХБЗ – 3-5 ст. ЕЗЛ е свързано с някои странични ефекти – втрисания по време на трансфузията на ензимния препарат, образуване на антитела при голяма част от пациентите и към двата продукта. Тези антитела, особено тип ИгГ, имат инхибиращ ефект върху ензимната активност ин витро.

В нашата страна има вече над петгодишен опит с агалзидаза бета, като се наблюдава стабилизация на бъбречната функция и другите наблюдавани параметри при всички лекувани пациенти, както и повишаване на средната преживяемост спрямо очакваната при нелекувани пациенти с БФ. Тези данни са в подкрепа на публикуваните резултати с агалзидаза бета – 1мг/кг постига 61% редукция на големи клинични събития, дефинирани като бъбречни, сърдечни, цереброваскуларни събития и смърт.

Критерии за ензимно-заместваща терапия

Ензимно-заместващо лечение трябва да се провежда при пациенти на всяка възраст и без разлика в пола, които отговарят на следните критерии:

1. Стартиране на терапията: при възрастни – в момента на диагностицирането, при деца – при развитие на значими симптоми, характерни за болестта, а при асимптоматични деца лечението стартира в периода 8-10 г. възраст.
2. Бъбречна функция – наложително ЕЗЛ при влошаваща се бъбречна функция с намаляващ креатининов клирънс под 80 ml/min. А намаляване с 10% на креатининовия клирънс, отнесено към стабилни нормални предшестващи нива, е индикация за ензимно заместващо лечение, ако то не е започнато.
3. Сърдечни прояви – наложително при всеки пациент с болестта на Фабри и сърдечно заболяване, дефинирано с критериите (таблица 1) за сърдечна диагноза.
4. Неврологични прояви – наложително при преходни исхемични пристъпи, документирани от невролог или ранно започващо инфарциране на ЦНС, или необясними, прогресиращи промени на бялото вещество, идентифицирани като съдови промени при изследване с ядрено-магнитен резонанс.
5. Стомашно-чревни прояви – наложително при тежки стомашно-чревни симптоми: коремна болка или диария, особено когато са рефрактерни на друго лечение.
6. Болка – наложително при неповлияваща се невропатична болка, рефрактерна на друго лечение.

Ензимно-заместващо лечение може да се осъществява и по време на заместващо бъбречно лечение. При пациенти на диализно лечение инфузията на ензимния препарат се прилага на фона на хемодиализата или перитонеалната диализа.

Прогноза

Пациенти с болест на Фабри и ХБЗ (4-5 стадий) подлежат на бъбречна трансплантация.

Преживяемостта на пациентите с болест на Фабри на заместващо бъбречно лечение е недостатъчна. Тригодишната преживяемост се определя на 60-63%, която е по-ниска от тази при недиабетни пациенти. Ензимно-заместващо лечение може да подобри екстрареналните симптоми, както и да подобри качеството на живот на пациентите. Тези ефекти са основна цел на комплексното лечение на пациенти с болест на Фабри.

Най-добри клинични резултати се получават от ЕЗЛ, което е започнало рано и продължава във времето.

Библиография:

1. Е. Паскалев, Б. Златков, Ж. Филипов, М. Димитров, М. Ортова, М. Петрова, Т. Методиева, Л. Христова, Д. Генов, И. Търнев, В. Гергелчева, З. Кунева, З. Демерджиева, Е. Трендафилова, М. Крупев , Н. Темелкова и М. Славова. Консенсус за диагностика, проследяване и лечение на пациенти с болест на фабри. Нефрология, диализа и тарнсплантация, 20, 2015, 3, 5 – 14
2. Terryn, W, et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28: 505-517.
3. Schaefer, M. R., A. Tylki-Szymanska and M. J. Hilz. Enzyme replacement therapy for Fabry disease. Drugs, 2009, 69, 2179-2205.
4. Eng, M. C., P. G. Dominique, M. Banikazemi, et al. Fabry disease: Guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genetics in Medicine, 2006, 8, 539-547.