Подход при лечението на чернодробните заболявания в юношеска възраст, брой 6/2015

Пантелеева

Клиника по гастроентерология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София

Юношеството е особен и изключително важен период в живота на младите хора. Това е време на преход от детството към зрялата възраст. Отличава се с промени в познавателната, психосоциалната и емоционалната сфера, както и в пубертетното развитие (на фиг. 1 е показана връзката между тези сфери). Нещо повече – юношите се стремят да постигнат независимост и да създадат своя идентичност. Липсата на равновесие между растежа на физическото тяло, от една страна, и познавателното и психосоциално развитие, от друга, могат да ограничат способностите на юношите да доловят или оценят правилно евентуалните рискове.

Фиг.1. Сфери на развитие в юношеска възраст

Познавателното развитие включва не само по-напреднали мисловни умения и способност за абстрактно мислене, но и капацитет юношите да се питат как другите ги възприемат. Много младежи започват да вярват, че всички мислят за тях, с което си изграждат една въображаема аудитория. Това е вредно за пациентите с хронични или новооткрити заболявания, вкл. и с чернодробни. Младият човек може да се опита да отрича заболяването си или да го скрие, тъй като се страхува, че въображаемата му аудитория и връстниците му няма да го приемат и ще се отдръпнат. Същевременно юношата може да започне да си „доказва”, че заболяването не съществува. Ето защо лекарят следва да бъде съпричастен и чувствителен и да предложи решения, с които да отговори не само на здравните нужди на пациента, но и на социалните му.

Психосоциалното развитие, което настъпва по време на периода на юношество, включва установяване на идентичност и развитие на автономия. В процеса на търсене на своята идентичност юношите могат да експериментират с най-различни поведенчески реакции, дейности, групи, вкл. и рискови постъпки. В този именно период младежите могат да отключат психични заболявания като тревожност и депресия.

Развитието на независимост е постепенен процес. Това е време, в което влиянието на групата става все по-силно, а интересът към родителските съвети все повече намалява. Същевременно развитието на уменията за самоконтрол на хроничното заболяване обикновено изостава от психосоциалното развитие. От първостепенно значение е лекарят да подкрепя и да мотивира младия човек да разбира и да се справя със здравословния си проблем, да възпитава у него съответните умения.

Това са само някои от предизвикателствата, които следва да се  имат предвид с оглед на ефективното лечение не само на заболяването, но и на пациента като цяло.

Оценка на юношите с новооткрито повишение на чернодробните ензими

До 9% от асимптомните хора могат да имат повишени чернодробни ензими (ЧЕ) – АЛАТ и АСАТ, ГГТ и/или АФ. Разширеното им уточняване би поставило много пациенти в ситуация на ненужни рискове и високи разходи. В същото време недооценката на минимални отклонения на ЧЕ, персистиращи повече от 8–12 седмици, може да означава изпускане на ранната диагноза на потенциално лечимо заболяване.

Повишените аминотрансферази АЛАТ и АСАТ показват клетъчно увреждане и не оценяват чернодробната функция. АЛАТ е специфичен чернодробен ензим, но може да бъде намерен в минимални концентрации и в други тъкани. Повишението му корелира и със степента на коремното натрупване на мазнини. АСАТ се открива в множество тъкани и органи – черен дроб, сърце, скелетни мускули, бъбреци, мозък, панкреас, бели дробове и еритроцити. Той е неспецифичен чернодробен ензим.

Аминотрансферазите могат да се повишат поради най-различни причини. При оценка на юношите с трансаминазна активност не бива да се пренебрегва възможността за алкохолна болест. Употребата на алкохол е рисково поведение, което се наблюдава при много млади хора – групово или самотно пиене, за което не се споделя с възрастните. Нечернодробните причини за повишени трансаминази включват сърдечни заболявания, болести на щитовидната жлеза, целиакия, анорексия, надбъбречна недостатъчност, миопатия, големи физически натоварвания.

Алкалната фосфатаза (АФ) произхожда основно от костите и черния дроб, но се открива и в тънките черва, бъбреците и плацентата. Повишението й предполага обструкция на жлъчните пътища, увреждане на епитела на жлъчните каналчета или холестаза. Изолираното повишение на АФ без едновременно повишение и на ГГТ се дължи на костна болест или е свързано с усилен костен растеж, както е при децата и подрастващите. При необходимост АФ може да бъде фракционирана с цел точно определяне на мястото на патологичния процес. Ако увеличението на АФ е с произход черния дроб, то тогава се наблюдава едновременно увеличение и на другите показатели за холестаза.

Ензимът ГГТ се намира в хепатоцитите и епитела на жлъчните каналчета, в бъбреците, панкреаса, слезката, сърцето, мозъка и семенните каналчета. Това е най-чувствителният, но не много специфичен показател за заболяване на жлъчните пътища. Повишен е до 6 пъти над нормата за възрастни при доносени здрави новородени и обикновено спада до нормата на около 6-месечна възраст. Приемът на алкохол и лекарства (фенобарбитал, фенитоин и др.) също може да повиши ГГТ.

С тестовете протромбиново време/ИНР, кръвна захар и серумни албумини се оценява синтетичната функция на черния дроб. Тези показатели следва да се определят при всеки пациент с новооткрито повишение на ЧЕ.

Диагностичната оценка на трансаминазната активност у юношите е индивидуална и се основава на подробната и внимателно снета анамнеза и обективното състояние. И все пак, има няколко заболявания, които следва да бъдат изключени (таблица 1).

Табл. 1. Оценка на юношите с повишени чернодробни ензими

Препоръчва се лекарят да разпита за наскорошно боледуване или контакт с болни хора. Много вируси могат да причинят остър хепатит, който се самоограничава и търпи обратно развитие без последици. Ако се подозира лекарствено увреждане, въпросното лекарство трябва веднага да бъде спряно. Пациентите с повишени ГГТ, АФ или билирубин следва да имат ехографско изследване с оглед търсене на анатомична аномалия, като например разширени жлъчни пътища, холелитиаза или чернодробен пространство-заемащ процес.

Основни аспекти на някои хронични чернодробни заболявания

Неалкохолна стеатозна болест на черния дроб (НАСБ)

Това е най-честата причина за хронично чернодробно заболяване (ХЧЗ) при децата и юношите и е тясно свързана с епидемията на затлъстяване сред децата. По данни на Schwimmer et al. честотата на НАСБ нараства от 0.7% на 2-годишна възраст до 17.3% след 15-годишна възраст. Терминът НАСБ обхваща спектър от хистологични находки, вариращи от стеатоза до стеатоза, придружена от възпаление и фиброза (т. нар. неалкохолен стеатохепатит, НАСХ). Съществено значение за патогенезата на заболяването имат както генетичните фактори, така и средата. Докато повечето от хората с рискови фактори развиват стеатоза, само при малка част се наблюдава НАСХ. Не са познати точните епидемиологични и патогенетични механизми. НАСБ се определя като една от най-честите причини за повишени трансаминази, хепатомегалия и „бял” черен дроб при ехография. Въпреки това НАСБ остава често недиагностицирана. Повечето деца нямат симптоми. Те стават обект на лекарско наблюдение при случайно откриване на повишени трансаминази, триглицериди, хепатомегалия, acanthosis nigricans. Може да се оплакват от болка в десния горен квадрант и/или необичайна умора и отпадналост. Диагностичният подход при пациентите със затлъстяване налага изключване на всички други причини за трансаминазна активност. Най-ефективното лечение – намаляване на телесното тегло чрез диета (включване на храни с нисък гликемичен индекс) и спорт, е изключително трудно, често невъзможно. Свързано е със значителни диетични ограничения и промяна на цялостния начин на живот на юношите. Стеатозата намалява, но не и фиброзата. При 3–5% загуба на теглото се наблюдава подобряване на стеатозата, при 10% – подобряване на некрозата и възпалението. Има съобщения за преход на НАСБ в чернодробна цироза още в юношеска  възраст. НАСБ е честа причина за чернодробна трансплантация (ЧТр) при възрастните. Независимо от проучванията за добрия ефект на витамин Е и други антиоксиданти, на антидиабетогенните и антилипидните препарати, единственото полезно и реалистично решение на проблема е създаване на действена обществено-държавна програма за профилактика на затлъстяването. Въз основа на литературните данни и личния ми клиничен опит, бих предложила следния практически подход към пациент със съмнение за НАСБ въз основа на анамнезата и повишените трансаминази в продължение на 1 месец:

• изключване на други етиологични фактори;
• уточняване наличието на метаболитен синдром;
• отлагане на чернодробната биопсия за 6–12 месеца по-късно с цел да се даде време на юношата да намали теглото си и да подобри ЧЕ.

Автоимунен хепатит (АИХ)

АИХ е прогресивно чернодробно заболяване, което въпреки че засяга предимно женския пол, се наблюдава и при двата пола, както и във всички възрастови групи. Характеризира се с високи стойности на трансаминазите и серумните IgG, наличие на автоантитела и хистологична находка на интерфейс хепатит при изключен познат етиологичен фактор. Клиничната картина е разнообразна. В 40-50% от случаите се наблюдава остра чернодробна недостатъчност, в около 40% – неспецифични симптоми на умора, безапетитие, рецидивираща жълтеница, загуба на тегло. В 10% от случаите заболяването се изявява с усложнения на порталната хипертония. Ходът на АИХ е флуктуиращ, с епизоди на спонтанна ремисия и рецидиви, което може да доведе до забавяне на диагнозата. В зависимост от вида на автоантителата АИХ се разделя на 2 типа:

• тип 1 – с положителни ANA и ASMA, представлява 2/3 от случаите;
• тип 2 – с положителни anti-LKMA, засяга предимно малката възраст.

Обективното изследване открива белезите на ХЧЗ. Лечението включва имуносупресия, средство на избор е преднизолон (2 mg/kg). Имуран (0.5–2 mg/kg) се включва с цел освобождаване от стероидите, но на по-късен етап поради неговия хепатотоксичен ефект. Необходимо е проследяване на пациентите отблизо с оглед страничните явления на двата препарата. По данни на Kelly и съавтори спиране на лечението е било възможно при 20% от пациентите с АИХ тип 1 и при нито един пациент с тип 2. В случаите на остра чернодробна недостатъчност с енцефалопатия се пристъпва към ЧТр. Това е единствената лечебна възможност. Независимо, че АИХ отговаря изключително добре на имуносупресивното лечение и въпреки добрия биохимичен контрол, при около 10% от пациентите се налага извършване на ЧТр 10-15 години след поставяне на диагнозата.

Хепатит В и С вирусните инфекции

Хепатит В и С вирусните инфекции са световен здравен проблем. Хроничните хепатити В и С не са чести в детска възраст. Лечение следва да се прилага и при децата с цел предпазване от развитието на ХЧЗ и/или хепатоцелуларен карцином (ХЦК) в по-късна възраст, намаляване броя на носителите, излекуване на инфекцията.

Въвеждането на ваксината срещу хепатит В (ХВ) допринася в най-голяма степен за значителното ограничаване на вирусната трансмисия. Ваксината профилактира ХВ инфекцията при 97% от новородените. Въпреки това ХВ инфекцията остава с висок ендемичен потенциал в много развиващи се страни. Основните начини на зараза при децата са чрез перинатално предаване на вируса от HBeAg положителна майка (рискът от трансмисия при липса на имунизация е 70-90%) и хоризонтално, в предучилищна и училищна възраст от родителите, чрез полов контакт или прием на наркотици. Повечето от подрастващите са асимптомни, с лека до умерена трасаминазна активност и нормални биохимични показатели. Инфектираните са не само източник на инфекцията, но и рискови за ХЧЗ и ХЦК. Ето защо всички деца с ХВ следва редовно да бъдат проследявани за прогресиране на заболяването. Използваните в момента лекарства не са много успешни поради имунната толерантност на децата и юношите и развитието на вирусна резистентност към стандартното лечение. Ключова роля има детският гастроентеролог, който да подбере подходящите за лечение пациенти и да започне лечението в най-добрия момент. Одобрените в настоящия момент медикаменти са:

• Интерферон алфа – при деца над 3-годишна възраст (успешната сероконверсия е 40-50% и то при инфектирани по хоризонтален път и с високи чернодробни ензими).
• Нуклеозидни аналози – при деца над 2 години – ентекавир, над 12 год. – тенофовир и ламивудин. При последния сероконверсия настъпва в около 30% в края на 12-я месец от лечението. Наблюдава се висок риск от вирусни мутанти.

Хепатит С вирусна инфекция (ХС) рядко причинява хронична чернодробна недостатъчност в детска възраст, но е най-честото показание за ЧТр при възрастните (рискът от ХЧЗ и ХЦК е 30%). Юношите, инфектирани с вируса на ХС, формират 3 групи: парентерално инфектирани преди началото на скриниране на кръвните продукти и донорски органи през 1990 г., вертикално и спорадично инфектирани, но без установен начин на придобиване на инфекцията. За разлика от ХВ вирусната инфекция, вертикалното предаване на ХС е необичайно, засяга 2-10% от поколението на HCV RNA-положителните майки. В наши дни това е основният път за инфектиране на децата – от наркозависими майки. Рискът от вирусна трансмисия се увеличава до 48% при едновременно носителство и на майчина HIV инфекция, както и при високо ниво на HCV RNA. Няма противопоказания за кърмене. Диагнозата се поставя при скрининг на рискови деца. Естественият ход на ХС в детска възраст все още не е изучен. Спонтанна сероконверсия се наблюдава при 20% от децата, получили заразени кръвни продукти, процентът на перинатално инфектираните е по-нисък.

Подходът към ХС инфекция, придобита в детска възраст, е нееднозначен. Според редица автори не бива да се прилага лечение поради липсата на ХС в тази възраст. Според други, включително и ръководните принципи на ESPGHAN, лечение следва да се прилага при всички деца и юноши с продължително задържане на HCV RNA и белези на чернодробна болест. Комбинираното лечение – интерферон и рибавирин в продължение на 12 месеца, води до поддържана ремисия в 45% от случаите и до 70% при децата с генотип 2 и 3. Предварителните клинични резултати от комбинацията пегилиран интерферон (1 път седмично за 6 месеца) и рибавирин предполагат до 100% отговор за пациентите с генотип 2 и 3. За децата с генотип 1 същото лечение в продължение на 12 месеца дава отговор в 60% от случаите.

Болест на Уилсън

Това е автозомно-рецесивно заболяване на медната обмяна. Дефектният АТР7В ген е причина за намалено излъчване на медта чрез жлъчния сок, намален синтез на церулоплазмин, натрупване на мед в множество органи и тяхната дисфункция. Съобщава се за честота 5-30 на милион население. Заболяването се изявява след 3-годишна възраст със симптоми на различно по степен чернодробно заболяване (40%), по-рядко хемолитична анемия и артрит, а след 12-годишна възраст – с неврологични и психични оплаквания (50%). Диагнозата се поставя въз основа на клинично подозрение, нисък церулоплазмин, висока стойност на провокираната куприурия, повишена концентрация на мед в чернодробния паренхим, генетичен анализ. Лечението се провежда с пенициламин, триентин, цинк, амониев тетратиомолибдат и диета. Необходимо е проследяване и контрол на лечението с оглед страничните ефекти на лекарствата. Препоръчва се генетичен скрининг на родствениците първо коляно. При пациентите с фулминантна чернодробна недостатъчност, неотговарящите на медикаментозно лечение, както и тези с напреднала чернодробна недостатъчност или неовладяема портална хипертония се налага спешна ЧТр.

Муковисцидоза (КФ)

Заболяването е най-честото ограничаващо продължителността на живота сред европеидното население. Честотата му се определя като 1:3000 живородени в целия свят, унаследява се автозомно-рецесивно. КФ е многоорганно заболяване, което се отличава с необикновена генетична хетерогенност. Увеличената преживяемост на пациентите с КФ доведе до нарастване на интереса към това заболяване, до по-лесното му разпознаване и до по-успешното лекуване на жлъчно-чернодробните му прояви. Те засягат повече от 2/3 от всички пациенти, 20% от децата с КФ, като преобладава мъжкият пол. Чернодробната болест причинява 2.5% от общата смъртност при КФ.

Огнищната билиарна цироза е класическата и патогномонична находка. Счита се, че е пряка последица на основния генетичен дефект, който води до билиарна обструкция и перипортална фиброза. Разпространението на този огнищен в началото, фиброзообразуващ процес може да доведе до мултилобуларна билиарна цироза, портална хипертония (ПХ) и свързаните с тях усложнения. Генетичният дефект нарушава секреторната функция на билиарния епител, ето защо на настоящия етап КФ се класифицира като генетична холангиопатия.

Обикновено изявата е с хепато- и/или спленомегалия. Поставянето на ранна диагноза на чернодробното заболяване е трудно, основава се на: повишени трансаминази (2 пъти над горна граница на нормата); ехографска находка, показваща дифузен процес, съвместим с хепатостеатоза, зърнистост и разнородна структура; чернодробна хистология, даваща данни за стеатоза, холангит, фокална билиарна фиброза или цироза. Лечението е поддържащо, включва висококалорийно хранене, обогатен витаминен внос (особено на витамини А и Е), урсодеоксихолева киселина. Чернодробната декомпенсация настъпва късно, но ПХ е чест и ранен проблем. Кървенето от варици на хранопровода е сериозен рецидивиращ проблем, налага стандартна терапия. Чернодробната трансплантация е показана само за деца с декомпенсирана чернодробна функция, тежка малнутриция и ПХ, неотговаряща на медикаментозното лечение. Извършва се задълбочена предварителна оценка на белодробната и сърдечна функция поради възможна необходимост от комбинирана трансплантация [9,14].

Алфа1-антитрипсинов дефицит

Хетерогенно, автозомно-рецесивно заболяване, с честота 1:2500. Чернодробна болест се наблюдава при 10-15% от пациентите, а белодробен емфизем – при 65%. Чернодробното заболяване в юношеска възраст се изявява като асимптомна хепатомегалия със или без хепатит, ХЧЗ (3%) и хепатоцелуларен карцином.

Диагнозата се поставя въз основа на следните характерни находки:

• Серумно ниво на A1АT<0.6g/l (0.8-1.8). Следва да се има предвид, че това е остро-фазов белтък, който може да бъде фалшиво висок/нормален при инфекция, т.е. следва да се изследва спрегнато със CRP.
• Фенотипизирането се извършва чрез изоелектрично фокусиране върху полиакриламиден гел и то от опитна лаборатория. При това заболяване клиничната картина зависи от фенотипа. Нормалният фенотип е PiММ. Най-честата хомозиготна форма, водеща до ХЧЗ, е PiZZ при кърмачета и PISZ при юношите. Цитомегаловирусната инфекция може да позитивира фалшиво Z-линията.
• При чернодробна биопсия се откриват PAS (+) диастазо-резистентни гранули в хепатоцитите.

Прогнозата се определя от степента на прогресиране на ХЧЗ. При 30% от юношите се наблюдава неактивна фиброза, 40% изискват ЧТр. Със семейството се обсъжда както хода на ХЧЗ, така и тежкия ефект от тютюнопушенето и консумацията на алкохол.

Синдром на Алажил

Автозомно-доминантно заболяване с честота 1:30 000. Около 95% от пациентите имат мутации на гена JAG1, намиращ се на 20 хромозома. При пациентите без тези мутации са намерени мутации в Notch2. JAG1 и Notch2 се експресират върху съдовете и мезенхима, като белтъците, които те кодират, повлияват клетъчната диференциация у фетуса. Това обяснява мултисистемния характер на заболяването, а именно – множество сърдечни, лицеви, бъбречни и скелетни аномалии. Характерни симптоми са персиситраща холестаза, силен сърбеж, хепатомегалия и невиреене. Прогнозата зависи от сърдечно-съдовото засягане. Синдромът на Алажил поставя дълготрайни проблеми, произтичащи от малабсорбцията на мазнини и мастно разтворими витамини и съответно – изоставане във физическото развитие, както и от съдовите проблеми (вродени стенози, хиперхолестеролемия, артериална хипертония). Рядко се наблюдава еволюция в цироза. Около 50% от децата възстановяват и нормализират чернодробната си функция до навършване на юношеска възраст. Може да се развие и ХЧЗ и ПХ, но обичайните показания за ЧТр са малнутриция, дефицит на мастно-разтворими витамини, развитие на костна болест и фрактури, непреодолим сърбеж, нарушаващ качеството на живот.

Прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC)

Хетерогенна група от автозомно-рецесивни заболявания, причинени от мутации в гените, отговорни за хепатоцелуларния и каналикуларен транспорт на жлъчката. Честота се определя на 1:50000 до 1:100000. За момента са обособени три различни тежки генетични заболявания (PFIC тип 1, 2, 3), открити са и множество мутации. Намерени са и мутации в техните алелни варианти, причиняващи доброкачествена интрахепатална холестаза (BRIC), холестаза при бременност, холестаза при прием на лекарства.

• PFIC 1 е резултат на мутации на гена ATP8B1, който кодира специфичен белтъчен преносител. Рецептори за него има и в белите дробове, панкреаса, червата, бъбреците, което обяснява многоорганната симптоматика. Това е класическата болест на Byler.
• PFIC-2 е резултат на мутации на ABCB11 – ген, намиращ се на хромозома 2q24, и кодиращ транспортния белтък Последният представлява ATP-зависим транспортен белтък, най-вече експресиран върху каналикуларната мембрана на хепатоцитите. Диагностично значимо е имунохистохимичното оцветяване с Ат срещу BSEP.
• PFIC-3 е резултат на мутации на гена ABCB4, който кодира белтъка, отговорен за множествената лекарствена резистентност. Липсата му предизвиква намалено ниво на жлъчни фосфолипиди, съответно и на мицели, и висока концентрация на свободни жлъчни киселини в жлъчката. Тези промени обясняват високото серумно ниво на ГГТ.

Клиничните симптоми на PFIC 1 и 2 се представят с изява на холестазата 3-6 месеца след раждането и силен сърбеж. Характерните биохимични отклонения са ниски/нормални стойности на ГГТ и холестерол. При PFIC 1 може да се наблюдава диария, тубулопатия, костна болест, рецидивиращи бронхити. Децата с PFIC 2 се проследяват за хепатоцелуларен карцином.

За PFIC 3 е характерна по-късна изява на холестазата, като само в 30% от случаите се наблюдава в кърмаческа възраст. Сърбежът е по-слаб, нивата на ГГТ и холестерол са високи.

При трите форми серумното ниво на жлъчните киселини е високо – над 200 mg/l (N 8). Чернодробната хистология дава данни за прогресираща хепатоцелуларна холестаза, хипоплазия на жлъчните каналчета и фиброза. Диагнозата се поставя въз основа на фамилна обремененост, клинична картина, характерни биохимични отклонения и се потвърждава с генетично изследване.

Избор на лечение е извършване на планова ЧТ. Прогнозата след нея зависи от типа на PFIC, т.е. необходимо е точното му определяне, единствено възможно на този етап, с генетичен анализ. При PFIC1 екстрахепаталните прояви може да се влошат, особено диарията. Често се наблюдава развитие на стеатоза на графта и необходимост от ре-ЧТр. При PFIC2 може да се образуват антитела срещу донорския BSEP и възвръщане на болестта, съответно необходимост от ре-ЧТр. За PFIC3 ЧТр излекува окончателно метаболитния дефект.

Заключение

Придържане към лечението – това е ключът към създаване и развитие на умения за самостоятелно справяне с хроничното заболяване и е основният проблем на лекарите, ангажирани с юношите. Разработват се стратегии за подобряване на придържането към лечение – например опростяване на лечебния план, оценка и преодоляване на пречките и рисковите фактори, използване на електронни устройства за напомняне, поддържане на връзка и по-често проследяване. Имайки предвид бремето на хроничното заболяване, пропуснатите училищни уроци и извънучилищни занимания, лекарите следва внимателно да планират срещите с юношите, без да се нарушава учебният процес. Необходимо е да се оказва психосоциална подкрепа както на всеки пациент с хронично заболяване, така и на неговото семейство. Налага се лекарят ежедневно да се справя с лечението на тежки чернодробни заболявания, като едновременно с това се грижи за цялостното психосоциално здраве на юношата.

Следвайки идеята за екипно лечение на хроничните чернодробни заболявания, бих искала да изразя убедеността си, че, за да се постигнат най-добри резултати, би следвало детският гастроентеролог да работи съвместно с психолог.