Митохондриални хепатопатии

Д. Авджиева¹, доц. Е. Пантелеева²

¹Клиника по ендокринология и генетика, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София

² Клиника по гастроентерология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София

 

Митохондриите са основният източник на АТФ – високо-енергийна молекула, горивото, необходимо за протичането на всички клетъчни процеси. Митохондриалната дисфункция води до нарушено окислително фосфорилиране (намалена продукция на АТФ), повишена продукция на свободни радикали и натрупване на липиди в хепатоцитите, активация на програмираната клетъчна смърт (апоптоза). В 90% от случаите митохондриалните болести са следствие на мутации в ядрения геном, кодиращ 70 субединици от респираторната верига и множество ензими и кофактори, необходими за функционирането на митохондриалната ДНК (мтДНК). Малката, двойноверижна молекула на мтДНК кодира 13 есенциални полипептида от дихателната верига.

Според различни проучвания, честотата на митохондриалните болести в детска възраст е от 1:5000 до 1:20000. Разликите в епидeмиологичните данни могат да бъдат обяснени с изключителната клинична, биохимична и генетична хетерогенност на тази група заболявания.

Първите симптоми често са неспецифични. Носителството на патогенна мутация не винаги е свързано с фенотипна изява. Всичко това води до значително забавяне на диагнозата, като част от случаите остават неразпознати.

Черният дроб е метаболитно активен орган, изискващ непрекъснат синтез на АТФ, ето защо хепатоцитите съдържат голямо количество митохондрии (около 1000 копия мтДНК в клетка). Дисфункцията на окислителното фосфорилиране и хепатоцелуларният метаболизъм директно нарушават оксидацията на мастните киселини и водят до стеатоза, клетъчна смърт и фиброгенеза.

Засягането на черния дроб е често при митохондриалните болести с ранна изява и може да е първи симптом на заболяването. Точната честота на митохондриалните хепатопатии не е известна, но се предполага, че с чернодробна дисфункция са 10-20% от пациентите с нарушения в окислителното фосфорилиране. В 40% от случаите тя се изявява в неонаталния период, а в останалите – между 2- и 18-месечна възраст. Чернодробното засягане е прогресиращо и може да се прояви като остра чернодробна недостатъчност, стеатохепатит, холестаза или цироза, които често са съпроводени от лактатна ацидоза и невро-мускулна симптоматика (табл. 1). Митохондриалните хепатопатии са следствие на мутации в ядрени гени или делеции на мтДНК.

Класификация

Sokol и Treem предлагат класификация на митохондриалните хепатопатии, като ги разделят на:

• първични, при които нарушението в митохондриите е първостепенната причина за чернодробна дисфункция;
• вторични, при които митохондриалното увреждане е следствие на екзогенни токсини или генетични дефекти, засягащи немитохондриални протеини (табл. 2). При вторичните митохондриални хепатопатии фактори извън митохондриите увеличават продукцията на свободни радикали, което отключва каскада от събития – нарушения в липидната пероксидация, субединиците на дихателната верига и пермеабилитета на митохондриите, които завършват с апоптоза или некроза на хепатоцитите.

Таблица 1. Кратка клинична характеристика на първичните митохондриални хепатопатии

Заболяване	Чернодробно засягане	Екстрахепатални симптоми	Лактат	Генетика
Неонатална чернодробна недостатъчност	Чернодробна недостатъчност	Летаргия, повръщане, апнеи, мускулна хипотония	Повишен	Мутации в SCO1 и BCS1L
Синдром на мтДНК деплеция	Хепатомегалия, чернодробна недостатъчност	Хипотрофия, изоставане в НПР, нистагъм, пирамидна симптоматика, кардиомиопатия, тубулопатия	Повишен	Мутации в DGUOK, MPV17, POLG, мтДНК деплеция
Синдром на Alpers-Huttenlocher	Хепатомегалия, жълтеница, повишени трансаминази, цироза, чернодробна недостатъчност	Регрес в НПР, повръщане, епилепсия, характерни промени в ЕЕГ	Нормален/леко повишен	Мутации POLG
Синдром на Pearson	Хепатомегалия, холестаза, повишени трансаминази, чернодробна недостатъчност	Сидеробластна анемия, вакуолизация на прекурсорите в костен мозък, неутропения, анемия	Нормален или повишен	Делеции в мтДНК
Синдром на вилозна атрофия	Хепатомегалия, повишени трансаминази	Вакуолизация на прекурсорите в костния мозък, неутропения, тромбоцитопения	Повишен	Преустройства в мтДНК
Неврохепатопатия тип Навахо	Жълтеница, асцит, синдром на Reye, цироза, чернодробна недостатъчност	Сензомоторна невропатия, безчувственост на корнеята, мутилация на крайниците, прогресиращи лезии в бялото мозъчно вещество	Леко повишен	мтДНК деплеция, мутации в MPV17

Таблица 2. Класификация на митохондриалните хепатопатии (18)

Първични

1. Нарушения в електронния транспорт (дихателната верига)А. Неонатална чернодробна недостатъчност● дефицит на комплекс І ● дефицит на комплекс ІV (мутации в SCO1 ) ● дефицит на комплекс ІІІ (мутации в BCS1L ) ● множествен комплексен дефицит Б. Синдром на мтДНК деплеция (мутации в DGUOK, MPV17, POLG) В. Синдром на Alpers-Huttenlocher (мутации POLG) Г. Синдром на Pearson (делеции в мтДНК) Д. Митохондриална невро-гастроинтестинална енцефаломиопатия (мутации TP) Е. Вилозна атрофия с чернодробно засягане (дефицит на комплекс ІІІ) Ж Неврохепатопатия тип Навахо (мтДНК деплеция, мутации в MPV17 ) З. Дефицити на електрон-пренасящ флавопротеин (ETF) и ETF-дехидрогеназа 2. Нарушения в оксидацията и транспорта на мастните киселини А. Дефицит на дълговерижната хидроксил-КоА-дехидрогеназа Б. Остра чернодробна стеатоза при бременност В. Дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза І и ІІ Г. Дефицит на карнитин-ацилкарнитин транслоказа Д. Нарушения в транспорта на мастните киселини 3. Нарушения в митохондриалната транслация 4. Дефекти на урейния цикъл 5. Дефицит на фосфоенолпируват карбоксикиназа

Вторични

1. Синдром на Reye2. Патологично натрупване на мед в черния дробА. Болест на Wilson Б. Индийска детска цироза В. Идиопатична инфантилна медна токсикоза Г. Холестаза 3. Патологично натрупване на желязо в черния дроб А. Наследствена хемохроматоза Б. Неонатална хемохроматоза В. Тирозенимия тип І Г. Синдром на Zellweger 4. Лекарства и токсини А. Лекарства: валпроати, салицилова киселина, нуклеозидни аналози, барбитурати, амиодарон, тетрациклин, хлорамфеникол Б. Химични токсини: етанол, цианид В. Бактериални токсини: церулид (Bacillus cereus) 5. Състояния, свързани с пероксидация на митохондриалните липиди А. Холестаза Б. Неалкохолен стетахепатит 6. Цироза

Кратка характеристика на някои първични митохондриални хепатопатии

Неонатална чернодробна недостатъчност

Тежката чернодробна недостатъчност започва най-често през първия месец от живота и е съпроводена от лактатна ацидоза, конюгирана хипербилирубинемия, повишени трансаминази (2-12 пъти), коагулопатия, транзиторна хипогликемия и ренална тубулопатия. Пренаталните прояви са сравнително чести при тези деца – ниско тегло при раждането, полихидрамнион, хипертрофична кардиомиопатия, ритъмни сърдечни нарушения, хидронефроза и междукамерен дефект. По-рядко първите прояви са между 2-я месец и 8-ата година. В повечето случаи чернодробната недостатъчност се предшества от неврологична симптоматика – мускулна хипотония, регрес в нервно-психическото развитие (НПР), рефракторна парциална епилепсия и мултифокални миоклонии. В плазмата са повишени значително лактатът, сътношението лактат/пируват (над 20 и често над 30 mol/mol) и 3-ОН бутират/ацетоацитат (над 2.0 mol/mol). В мускулен или чернодробен биоптат е понижена активността на комлекс І, ІІІ или ІV от дихателната верига. Заболяването прогресира бързо и завършва летално седмици или месеци след изявата си.

Синдром на мтДНК деплеция

При този синдром нарушената репликация на мтДНК води до прогресиращо намаляване на количеството (броя копия) на мтДНК в хепатоцитите и в други тъкани и съответно до намален синтез на комплекси І, ІІІ, ІV и V от дихателната верига. Клинична изява има при намаляване на броя копия мтДНК под 10% от нормалното. Два клинични фенотипа – миопатна и хепатоцеребрална форма, са свързани със синдрома на митохондриална деплеция. До момента са известни пет гена, мутациите в които се свързват с хепатоцеребралната форма – POLG, PEO1, DGUOK, MPV17 и SUCLG1. Изявата на тази форма е през първите месеци от живота с хепатомегалия и прогресираща чернодробна недостатъчност, завършваща летално след няколко месеца. Чернодробното засягане е съпроводено от неврологична симптоматика – хипотония, нистагъм, регрес в НПР и арефлексия. По-редки прояви са кардиомиопатия, катаракта и ренална тубулопатия. Лабораторните изследвания показват лактатна ацидоза, хипогликемия, умерено повишени трансаминази, коагулопатия, директна хипербилирубинемия. Диагнозата се поставя при доказване на намалено количество мтДНК и нормални резултати от секвенирането на митохондриалния геном.

Синдром на Alpers-Huttenlocher

Първите прояви на синдрома са между 2-я месец и 8-ата година. Широко приети диагностични критерии са:

• рефрактерна епилепсия с фокална компонента;
• регрес в НПР, често провокиран от инфекции;
• хепатопатия.

Хепатомегалията е съпроводена от жълтеница, прогресираща коагулопатия и хипогликемия. При повечето пациенти чернодробната недостатъчност се предхожда от мускулна хипотония, трудности при хранене, гастро-езофагеален рефлукс, невиреене, атаксия и рефрактерна парциална епилепсия или мултифокални миоклонии. Гърчовете са първа проява при 50% от пациентите, като често не се постига контрол над симптоматиката и при приложение едновременно на три или четири антиконвулсанта. ЕЕГ промените са характерни само в началото на заболяването – окципитални огнища от високоамплитудна бавна активност и полиспайкове. Лактатът и пируватът е възможно да са повишени в кръв и ликвор. Хиподенсни огнища и атрофия в окципиталните и темпорални дялове се откриват чрез образни изследвания на ЦНС. Рецесивни мутации в POLG гена са причина за заболяването.

Синдром на Pearson

Синдромът е описан за пръв път през 1979 г. при четири деца с тежка макроцитна анемия, неутропения, тромбоцитопения и вакуолизация на прекурсурите в костния мозък. Освен хемопоетичната система при заболяването са засегнати и екзокринният панкреас, черният дроб и бъбреците (Синдром на Fanconi). Фиброзата на панкреаса с атрофия на ацините се проявява в ранна детска възраст с диария и мастна малабсорбция. Чернодробното засягане се представя с хепатомегалия, стеатоза, хемосидероза, цироза и чернодробна недостатъчност, завършваща летално преди 4-годишна възраст. Други симптоми на заболяването са еритематозен обрив, фоточувствителност, захарен диабет, тремор, атаксия, проксимална мускулна слабост, офталмоплегия и пигментна ретинопатия. Делеции на мтДНК в хетероплазмено състояние са описани при всички пациенти. Разпределението на абнормните митохондрии в различните тъкани определя фенотипната изява на синдрома.

Синдром на вилозна атрофия

Това рядко заболяване е описано за пръв път при две деца с тежка анорексия, повръщане и хронична водниста диария следствие на парциална вилозна атрофия. Други прояви на заболяването са изоставане в НПР, пирамидна симптоматика, бъбречна недостатъчност, хепатомегалия с повишени трансаминази и стеатоза. Диарията, повръщането и лактатната ацидоза се влошават от приложението на инфузии с високопроцентна глюкоза или ентерално хранене. Често след 5-годишна възраст диарията се подобрява и дори изчезва, но е възможна по-късна изява на пигментен ретинит, атаксия, сензо-неврална глухота и проксимална мускулна слабост. Лабораторните тестове показват дефицит на комплекс ІІІ в мускулен биоптат и делеции в мтДНК.

Неврохепатопатия тип Навахо

Това съчетание от сензо-моторна невропатия, левкоенцефалопатия и прогресираща хепатопатия се среща най-често при деца от племето Навахо в югозападните Съединени щати (честота 1:600). Чернодробното засягане е основен симптом на заболяването – епизоди подобни на синдром на Reye, холестаза, цироза и чернодробна недостатъчност. Неврологичната симптоматика е разнообразна – мускулна хипотония, арефлексия, прогресираща невропатия, водеща до безчувственост на корнеята и мутилация на крайниците. Заболяването има три клинични форми:

• Ранна инфантилна форма – невиреене, жълтеница и чернодробна недостатъчност, завършваща летално през първите две години от живота, със или без неврологична симптоматика.
• Късна инфантилна форма – поява между 1- и 5-годишна възраст с бърза изява на чернодробна недостатъчност през първите 6 месеца от началото на заболяването. При тези две форми често се проявяват метаболитни кризи по време на инфекция.
• Класическа форма – въпреки че доминира неврологичната симптоматика, винаги е налице и чернодробна дисфункция (включително и цироза).

Този автозомно-рецесивен синдром е форма на мтДНК деплеция следсвие на мутации в MPV17 гена.

Диагноза

Мултиорганната симптоматика е характерна за митохондриалните болести, като най-тежко засегнати са органите с най-високи енергийни нужди – мозък, мускули, сърце, черен дроб. Затова диагностичният процес трябва да започне с изясняване на състоянието на различните системи в организма. В табл. 3 са представени лабораторните изследвания, включени в скрининга за нарушения в митохондриалната дихателна верига. Лактатната ацидоза може да е постоянна или интермитентна. Нормалните нива на лактат не изключват наличието на митохондриална болест. При повечето пациенти резултатите от метаболитните изследвания са неспецифични (повишени лактат и уринна екскреция на кетони и/или метаболити от цикъла на Krebs), затова за поставяне на дефинитивна диагноза са необходими инвазивни изследвания. В много центрове предпочитано изследване е мускулната биопсия за биохимични тестове на ензимите от дихателната верига и ултраструктурни промени в митохондриите. При някои митохондриални болести засягането е тъканно-специфично и пациентите с митохондриална хепатопатия могат да са с нормални резултати от изследването на мускулния биоптат. Поради риска от чернодробна биопсия при такива пациенти е препоръчително диагнозата да се постави чрез ДНК анализ – скрининг на митохондриалния (за делеции) и ядрения геном, тестове за мтДНК деплеция. При анализ на ядрения геном се започва с изследване на гени, мутации в които често асоциират с чернодробно засягане – POLG, PEO1, DGUOK, MPV17 и TRMU.

Таблица 3. Скринигови тестове за митохондриални болести

Лактат > 2.5 mmol/l (неколкократно)Съотношение лактат/пируват в плазма:над 20 при нарушения в дихателната верига; под 10 при пируват-дехидрогеназен дефицит; Обременяване с глюкоза (2 г/кг) – лактат/пируват на всеки 15 мин. за 90 мин.;

Съотношение 3-ОН бутират/ацетоацитат (кетонни тела) в плазма:над 2 – дефект в окислителното фосфорилиране;под 1 – нарушение в метаболизма на пирувата и цикъла на Krebs;

Аминокиселини в плазма (повишени аланин и пролин при лактатна ацидоза)

Ацилкарнитини в плазма (повишени при нарушения в обмяната на мастните киселини)

Органични киселини в урина – лактат, сукцинат, фумарат, малат, 3-метил глутаконова и 3-метил глутарова киселина

Изследване в ликвор на:лактат/пируват3-ОН бутират/ацетоацитат аминокиселини

Мускулна биопсия:светлинна и електронна микроскопияизследване на ензимна активност

Лечение

Въпреки значителния напредък в познанията ни за генетиката на митохондриалните болести, съществуващото в момента лечение е поддържащо, често неефективно и се свежда основно до:

1. Суплементация с „митохондриални коктейли”, включващи различни антиоксиданти, витамини, кофактори и електронни акцептори (табл. 4).
2. Избягване на медикаменти (табл. 5) и хиперметаболитни състояния (физически упражнения, температура, инфекции), увреждащи функцията на митохондриите. При деца под 2-годишна възраст, които започват лечение с валпроат, се препоръчва изследване на мутации POLG гена.

Прилаганите комбинации от медикаменти и хранителни добавки само временно смекчават и забавят прогресията на митохондриална увреда. Трябва да се отбележи, че почти всички терапевтични проучвания са при пациенти с миопатни форми на митохондриални заболявания и почти липсват изследвания за ефективността на това лечение при митохондриални хепатопатии.

Ефектът от чернодробна трансплантация при митохондриалните хепатопатии е спорен поради мултисистемното засягане и прогресиращия ход на тези заболявания, като опитът до момента показва, че преживяемостта след трансплантация е под 50%. Наличието на нервно-мускулно и сърдечно-съдово засягане е абсолютно противопоказание за трансплантация. Изглежда, че и засягането на гастроинтестиналния тракт е предиктор за лоша прогноза. Неразпознато неврологично засягане преди трансплантацията може да прогресира много бързо, след като тя се направи. Подобна е преживяемостта (под 50%) и след прилаганата при някои митохондриални хепатопатии алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Таблица 4. Медикаментозно лечение на митохондриалните болести

Медикамент	Механизъм на действие	Доза
Електронни акцептори и кофактори
Coenzyme Q	Заобикаля редокс-блок между комплекси І или ІІ и ІІІЧисти свободни радикали (антиоксидант)	възрастни: 60-300 мг/дндеца: 3–5 мг/кг/дн
Idebenone	Заобикаля редокс-блок между комплекси І или ІІ и ІІІЧисти свободни радикали (антиоксидант)	възрастни: 90-270 мг/дндеца: 5 мг/кг/дн
Thiamine(Vitamin B1)	Кофактор на пируват-дехидрогеназата	възрастни: 150-300 мг/дн
Riboflavin(Vitamin B2)	Флавинов прекурсир за комплекси І и ІІ	възрастни: 50-200 мг/дн
Menadione(Vitamin K3)	Заобикаля редокс-блок в комплекс ІІІАнтиоксидант	възрастни: 40-160 мг/дн
Антиоксиданти
Tocopherol(Vitamin E)	Антиоксидант	възрастни: 400-800 IU/дндеца: 25 IU/кг/дн
Ascorbic acid(Vitamin C)	Заобикаля редокс-блок в комплекс ІІІАнтиоксидант	възрастни: 2-4 г/дн
Други
Succinate	Доставя електрони на комплекс ІІІ	възрастни: 6-16 г/дн
Carnitine	Повишава екскрецията на органични киселиниАнтиоксидант	възрастни: 3 г/дндеца: 50-100 мг/кг/дн
Creatine monohydrate	Повишава мускулния фосфокреатинАнтиоксидант	възрастни: до 10 г/дндеца: 0.1-0.2 г/кг/дн
Dichloroacetate	Намалява лактатната ацидоза чрез повишаване активността на пируват-дехидрогеназата	възрастни: 25 мг/кг/дндеца: 25-50 мг/кг/дн

Таблица 5. Медикаменти с митохондриална токсичност (23)

Медикаменти	Симптоми	Механизъм на действие
Валпроати	Хепатопатия, енцефалопатия	Потискат оксидацията на мастните киселини, цикъла на цитриновата киселина, окислителното фосфорилиране, комплекс ІV и карнитиновия синтез
Антиретровирусни	Периферна невропатия, чернодробна дисфункция, миопатия	Потискат репликацията на мтДНК, карнитинов дефицит, лактатна ацидоза, липодистрофия
Статини	Миопатия	Множество предполагаеми ефекти, вкл. потискане на CoQ10
Аспирин	Синдром на Reye	Потиска окислителното фосфорилиране
Аминогликозиди	Глухота, сърдечна и бъбречна токсичност	Нарушават транслацията на мтДНК
Ацетаминофен	Хепатопатия	Оксидативен стрес
Метформин	Лактатна ацидоза	Потиска окислителното фосфорилиране, стимулира гликолизата
Бета-блокери	Намалява толерантността към физическо натоварване	Оксидативен стрес
Стероиди	Влошаване при синдром на Kearns-Sayre	Неясен

Генетична консултация

Митохондриалните хепатопатии, следствие на мутации в ядрените гени, се унаследяват по Менделовите закони, а делециите на мтДНК са най-често de novo възникнали. При наличие на повишен риск, при следваща бременност може да се направи пренатална диагностика чрез ДНК или биохимичен анализ.

Заключение

Митохондриалните болести са хетерогенна група заболявания с неспецифична клинична изява. Чернодробно засягане се среща при над 10% от тези пациенти. За митохондриална хепатопатия трябва да се мисли при:

• съчетание на нервно-мускулна симптоматика с дори минимална чернодробна дисфункция;
• мултисистемно засягане при пациенти с остра или хронична чернодробна болест;
• бързо прогресиращо чернодробно заболяване, съпроводено от лактатна ацидоза и кетонемия.

В момента познанията ни за генетиката на тази група заболявания значително изпреварват възможностите за лечение.

Детската гастроентерология и генетика

Клиничната картина на митохондриалните хепатопатии е тази на неонатална чернодробна болест, на остра чернодробна недостатъчност и хронично чернодробно заболяване. Преживяемостта е под 30%.

При остра чернодробна недостатъчност следва да се подозира подстояща митохондриална патология, ако е налице:

• предшестващо изоставане в НПР;
• рефрактерна епилепсия;
• проблеми с храненето;
• фамилност.

Ролята на детския гастроентеролог в случаите на остра чернодробна недостатъчност по причина на митохондриална болест е не само да поставя и обсъжда показанията за чернодробна трасплантация, но и да каже кога не. На този етап от развитието на медицината чернодробната трансплантация е противопоказание за митоходриалните хепатопатии при генетично доказана диагноза.

 

Библиография

1. Bakker HD, Scholte HR, Dingemans KP, et al. Depletion of mitochondrial DNA in a family with fatal neonatal liver disease. J Pediatr 1996;128:683-7.
2. Bandyopadhyay SK, Dutta A. Mitochondrial hepatopathies. J Assoc Physicians India. 2005; 53:973-8.
3. Bioulac-Sage P, Parrot- Roulaud F, Mazat JP, et al. Fatal neonatal liver failure and mitochondrial cytopathy (oxidative phosphorylation deficiency): a light and electron microscopic study of the liver. Hepatology 1993;18:839-46.
4. Chinnery PF, DiMauro S. Mitochondrial hepatopathies. J Hepatol. 2005; 43:207–209.
5. Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders (review). Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1): CD004426.
6. Cohen BH, Chinnery PF, Copeland WC et al. POLGRelated Disorders. 2010 [Updated 2012 Oct 11]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (eds) GeneReviews™ [internet]. University of Washington, Seattle, 1993; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26471/.
7. Cormier-Daire V, Bonnefont JP, Rustin P et al. Mitochondrial DNA rearrangements with onset as chronic diarrhea with villous atrophy. J Pediatr, 1994; 124:63–70.
8. Cormier-Daire V, Chretien D, Rustin P et al, Neonatal and delayed-onset liver involvement in disorders of oxidative phosphorylation. J Pediatr, 1997; 130:817–82.
9. Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M, The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol, 2001; 49:377–383.
10. DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003; 348:2656–2668.
11. Goldstein A, Wolfe LA, The elusive magic pill: finding effective therapies for mitochondrial disorders. Neurotherapeutics, 2013; 10(2):320-8.
12. Harding BN. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review. J Child Neurol. 1990; 5:273–287.
13. Hirano M, Marti R, Casali C et al, Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology, 2006, 67:1458–1460.
14. Karadimas CL, Vu TH, Holve SA et al, Navajo neurohepatopathy is caused by a mutation in the MPV17 gene. Am J Hum Genet, 2006; 79:544–548.
15. Krahenbuhl S, Kleinle S, Henz S, et al. Microvesicular steatosis, hemosiderosis and rapid development of liver cirrhosis in a patient with Pearson’s syndrome. J Hepatol 1999;31:550-5.
16. Labarthe F, Dobbelaere D, Devisme L, et al. Clinical, biochemical and morphological features of hepatocerebral syndrome with mitochondrial DNA depletion due to deoxyguanosine kinase deficiency. J Hepatol. 2005; 43:333–341.
17. Lee WS, Sokol RJ. Mitochondrial hepatopathies: advances in genetics and pathogenesis. Hepatology. 2007;45(6):1555-65.
18. Lee WS, Sokol RJ. Liver disease in mitochondrial disorders. Semin Liver Dis.  2007; 27(3):259-73.
19.  Morris AA, Taanman JW, Blake J, et al. Liver failure associated with mitochondrial DNA depletion. J Hepatol. 1998; 28:556–563.
20. Morris EM, Rector RS, Thyfault JP, Ibdah JA, Mitochondria and redox signaling in steatohepatitis.Antioxid Redox Signal, 2011; 15:485–50.
21. Narkewicz MR, Sokol RJ, Beckwith B, Sondheimer J, Silverman A. Liver involvement in Alpers disease. J Pediatr. 1991; 119:260–267.
22. Nguyen KV, Sharief FS, Chan SSL, Copeland WC, Naviaux RK. Molecular diagnosis of Alpers syndrome. J Hepatol. 2006; 45:108–116.
23. Parikh S, Saneto R, Falk MJ, Anselm I, Cohen BH, Haas R, Medicine Society TM. A modern approach to the treatment of mitochondrial disease. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(6):414-30.
24. Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA, et al. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr. 1979; 95:976–984.
25. Rahman S, Gastrointestinal and hepatic manifestations of mitochondrial disorders.  Inherit Metab Dis. 2013;36(4):659-73.
26. Rahman S, Poulton J, Diagnosis of mitochondrial DNA depletion syndromes. Arch Dis Child, 2009; 94:3–5.
27. Robinson BH. Lactic acidemia and mitochondrial disorders. Mol Genet Metab. 2006; 89:3–13.
28. Rotig A, Bourgeron T, Chretien D, et al. Spectrum of mitochondrial DNA rearrangement in the Pearson’s marrow pancreas syndrome. Hum Mol Genet 1995;4:1327-30.
29. Shoffner JM. Oxidative phosphorylation diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors. The metabolic and molecular basis of Inherited Diseases. 8th edition. New York: McGraw Hill; 2001, vol II, p. 2367-423.
30. Skladal D, Halliday J, Thornburn DR. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children. Brain. 2003; 126:1905–1912.
31. Sokal EM, Sokol R, Cormier V, et al. Liver transplantation in mitochondrial respiratory chain disorders. Eur J Pediatr. 1999; 158(suppl 2):S81–S84.
32. Sokol RJ, Treem WR. Mitochondria and childhood liver diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28:4–16.
33. Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, Fontana RJ, Day CP, Chinnery PF. Polymerase γ gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010;52(5):1791-6.
34. Thomson M, McKiernan P, Buckels J, Mayer D, Kelly DA. Generalised mitochondrial cytopathy is an absolute contra-indication to orthotopic liver transplant in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998; 26:478–481.
35. Thorburn DR, Mitochondrial disorders: prevalence, myths and advances. J Inherit Metab Dis, 2004; 27:349–362.
36. Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W, et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain. 2006; 129:1685–1692.
37. Van Hove JL, Saenz MS, Thomas JA et al, Succinyl-CoA ligase deficiency: a mitochondrial hepatoencephalomyopathy. Pediatr Res, 2010, 68:159–164.
38. Von Kleist-Retzow JC, Cormier-Daire V, Viot G, et al. Antenatal manifestations of mitochondrial respiratory chain deficiency. J Pediatr. 2003; 143:208–212.
39. Wolf NI, Rahman S, Schmitt B et al, Status epilepticus in children with Alpers’ disease caused by POLG1 mutations: EEG and MRI features. Epilepsia, 2009; 50:1596–1607.