Митохондриални хепатопатии
Д. Авджиева1, доц. Е. Пантелеева2
1Клиника по ендокринология и генетика, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София
2 Клиника по гастроентерология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София
Митохондриите са основният източник на АТФ – високо-енергийна молекула, горивото, необходимо за протичането на всички клетъчни процеси. Митохондриалната дисфункция води до нарушено окислително фосфорилиране (намалена продукция на АТФ), повишена продукция на свободни радикали и натрупване на липиди в хепатоцитите, активация на програмираната клетъчна смърт (апоптоза). В 90% от случаите митохондриалните болести са следствие на мутации в ядрения геном, кодиращ 70 субединици от респираторната верига и множество ензими и кофактори, необходими за функционирането на митохондриалната ДНК (мтДНК). Малката, двойноверижна молекула на мтДНК кодира 13 есенциални полипептида от дихателната верига.
Според различни проучвания, честотата на митохондриалните болести в детска възраст е от 1:5000 до 1:20000. Разликите в епидeмиологичните данни могат да бъдат обяснени с изключителната клинична, биохимична и генетична хетерогенност на тази група заболявания.
Първите симптоми често са неспецифични. Носителството на патогенна мутация не винаги е свързано с фенотипна изява. Всичко това води до значително забавяне на диагнозата, като част от случаите остават неразпознати.
Черният дроб е метаболитно активен орган, изискващ непрекъснат синтез на АТФ, ето защо хепатоцитите съдържат голямо количество митохондрии (около 1000 копия мтДНК в клетка). Дисфункцията на окислителното фосфорилиране и хепатоцелуларният метаболизъм директно нарушават оксидацията на мастните киселини и водят до стеатоза, клетъчна смърт и фиброгенеза.
Засягането на черния дроб е често при митохондриалните болести с ранна изява и може да е първи симптом на заболяването. Точната честота на митохондриалните хепатопатии не е известна, но се предполага, че с чернодробна дисфункция са 10-20% от пациентите с нарушения в окислителното фосфорилиране. В 40% от случаите тя се изявява в неонаталния период, а в останалите – между 2- и 18-месечна възраст. Чернодробното засягане е прогресиращо и може да се прояви като остра чернодробна недостатъчност, стеатохепатит, холестаза или цироза, които често са съпроводени от лактатна ацидоза и невро-мускулна симптоматика (табл. 1). Митохондриалните хепатопатии са следствие на мутации в ядрени гени или делеции на мтДНК.
Класификация
Sokol и Treem предлагат класификация на митохондриалните хепатопатии, като ги разделят на:
- първични, при които нарушението в митохондриите е първостепенната причина за чернодробна дисфункция;
- вторични, при които митохондриалното увреждане е следствие на екзогенни токсини или генетични дефекти, засягащи немитохондриални протеини (табл. 2). При вторичните митохондриални хепатопатии фактори извън митохондриите увеличават продукцията на свободни радикали, което отключва каскада от събития – нарушения в липидната пероксидация, субединиците на дихателната верига и пермеабилитета на митохондриите, които завършват с апоптоза или некроза на хепатоцитите.
Таблица 1. Кратка клинична характеристика на първичните митохондриални хепатопатии
| Заболяване | Чернодробно засягане | Екстрахепатални симптоми | Лактат | Генетика |
| Неонатална чернодробна недостатъчност | Чернодробна недостатъчност | Летаргия, повръщане, апнеи, мускулна хипотония | Повишен | Мутации в SCO1 и BCS1L |
| Синдром на мтДНК деплеция | Хепатомегалия, чернодробна недостатъчност | Хипотрофия, изоставане в НПР, нистагъм, пирамидна симптоматика, кардиомиопатия, тубулопатия | Повишен | Мутации в DGUOK, MPV17, POLG, мтДНК деплеция |
| Синдром на Alpers-Huttenlocher | Хепатомегалия, жълтеница, повишени трансаминази, цироза, чернодробна недостатъчност | Регрес в НПР, повръщане, епилепсия, характерни промени в ЕЕГ | Нормален/леко повишен | Мутации POLG |
| Синдром на Pearson | Хепатомегалия, холестаза, повишени трансаминази, чернодробна недостатъчност | Сидеробластна анемия, вакуолизация на прекурсорите в костен мозък, неутропения, анемия | Нормален или повишен | Делеции в мтДНК |
| Синдром на вилозна атрофия | Хепатомегалия, повишени трансаминази | Вакуолизация на прекурсорите в костния мозък, неутропения, тромбоцитопения | Повишен | Преустройства в мтДНК |
| Неврохепатопатия тип Навахо | Жълтеница, асцит, синдром на Reye, цироза, чернодробна недостатъчност | Сензомоторна невропатия, безчувственост на корнеята, мутилация на крайниците, прогресиращи лезии в бялото мозъчно вещество | Леко повишен | мтДНК деплеция, мутации в MPV17 |
Таблица 2. Класификация на митохондриалните хепатопатии (18)
| Първични |
| 1. Нарушения в електронния транспорт (дихателната верига)А. Неонатална чернодробна недостатъчност● дефицит на комплекс І
● дефицит на комплекс ІV (мутации в SCO1 ) ● дефицит на комплекс ІІІ (мутации в BCS1L ) ● множествен комплексен дефицит Б. Синдром на мтДНК деплеция (мутации в DGUOK, MPV17, POLG) В. Синдром на Alpers-Huttenlocher (мутации POLG) Г. Синдром на Pearson (делеции в мтДНК) Д. Митохондриална невро-гастроинтестинална енцефаломиопатия (мутации TP) Е. Вилозна атрофия с чернодробно засягане (дефицит на комплекс ІІІ) Ж Неврохепатопатия тип Навахо (мтДНК деплеция, мутации в MPV17 ) З. Дефицити на електрон-пренасящ флавопротеин (ETF) и ETF-дехидрогеназа 2. Нарушения в оксидацията и транспорта на мастните киселини А. Дефицит на дълговерижната хидроксил-КоА-дехидрогеназа Б. Остра чернодробна стеатоза при бременност В. Дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза І и ІІ Г. Дефицит на карнитин-ацилкарнитин транслоказа Д. Нарушения в транспорта на мастните киселини 3. Нарушения в митохондриалната транслация 4. Дефекти на урейния цикъл 5. Дефицит на фосфоенолпируват карбоксикиназа |
| Вторични |
| 1. Синдром на Reye2. Патологично натрупване на мед в черния дробА. Болест на Wilson
Б. Индийска детска цироза В. Идиопатична инфантилна медна токсикоза Г. Холестаза 3. Патологично натрупване на желязо в черния дроб А. Наследствена хемохроматоза Б. Неонатална хемохроматоза В. Тирозенимия тип І Г. Синдром на Zellweger 4. Лекарства и токсини А. Лекарства: валпроати, салицилова киселина, нуклеозидни аналози, барбитурати, амиодарон, тетрациклин, хлорамфеникол Б. Химични токсини: етанол, цианид В. Бактериални токсини: церулид (Bacillus cereus) 5. Състояния, свързани с пероксидация на митохондриалните липиди А. Холестаза Б. Неалкохолен стетахепатит 6. Цироза |
Кратка характеристика на някои първични митохондриални хепатопатии
Неонатална чернодробна недостатъчност
Тежката чернодробна недостатъчност започва най-често през първия месец от живота и е съпроводена от лактатна ацидоза, конюгирана хипербилирубинемия, повишени трансаминази (2-12 пъти), коагулопатия, транзиторна хипогликемия и ренална тубулопатия. Пренаталните прояви са сравнително чести при тези деца – ниско тегло при раждането, полихидрамнион, хипертрофична кардиомиопатия, ритъмни сърдечни нарушения, хидронефроза и междукамерен дефект. По-рядко първите прояви са между 2-я месец и 8-ата година. В повечето случаи чернодробната недостатъчност се предшества от неврологична симптоматика – мускулна хипотония, регрес в нервно-психическото развитие (НПР), рефракторна парциална епилепсия и мултифокални миоклонии. В плазмата са повишени значително лактатът, сътношението лактат/пируват (над 20 и често над 30 mol/mol) и 3-ОН бутират/ацетоацитат (над 2.0 mol/mol). В мускулен или чернодробен биоптат е понижена активността на комлекс І, ІІІ или ІV от дихателната верига. Заболяването прогресира бързо и завършва летално седмици или месеци след изявата си.
Синдром на мтДНК деплеция
При този синдром нарушената репликация на мтДНК води до прогресиращо намаляване на количеството (броя копия) на мтДНК в хепатоцитите и в други тъкани и съответно до намален синтез на комплекси І, ІІІ, ІV и V от дихателната верига. Клинична изява има при намаляване на броя копия мтДНК под 10% от нормалното. Два клинични фенотипа – миопатна и хепатоцеребрална форма, са свързани със синдрома на митохондриална деплеция. До момента са известни пет гена, мутациите в които се свързват с хепатоцеребралната форма – POLG, PEO1, DGUOK, MPV17 и SUCLG1. Изявата на тази форма е през първите месеци от живота с хепатомегалия и прогресираща чернодробна недостатъчност, завършваща летално след няколко месеца. Чернодробното засягане е съпроводено от неврологична симптоматика – хипотония, нистагъм, регрес в НПР и арефлексия. По-редки прояви са кардиомиопатия, катаракта и ренална тубулопатия. Лабораторните изследвания показват лактатна ацидоза, хипогликемия, умерено повишени трансаминази, коагулопатия, директна хипербилирубинемия. Диагнозата се поставя при доказване на намалено количество мтДНК и нормални резултати от секвенирането на митохондриалния геном.
Синдром на Alpers-Huttenlocher
Първите прояви на синдрома са между 2-я месец и 8-ата година. Широко приети диагностични критерии са:
- рефрактерна епилепсия с фокална компонента;
- регрес в НПР, често провокиран от инфекции;
- хепатопатия.
Хепатомегалията е съпроводена от жълтеница, прогресираща коагулопатия и хипогликемия. При повечето пациенти чернодробната недостатъчност се предхожда от мускулна хипотония, трудности при хранене, гастро-езофагеален рефлукс, невиреене, атаксия и рефрактерна парциална епилепсия или мултифокални миоклонии. Гърчовете са първа проява при 50% от пациентите, като често не се постига контрол над симптоматиката и при приложение едновременно на три или четири антиконвулсанта. ЕЕГ промените са характерни само в началото на заболяването – окципитални огнища от високоамплитудна бавна активност и полиспайкове. Лактатът и пируватът е възможно да са повишени в кръв и ликвор. Хиподенсни огнища и атрофия в окципиталните и темпорални дялове се откриват чрез образни изследвания на ЦНС. Рецесивни мутации в POLG гена са причина за заболяването.
Синдром на Pearson
Синдромът е описан за пръв път през 1979 г. при четири деца с тежка макроцитна анемия, неутропения, тромбоцитопения и вакуолизация на прекурсурите в костния мозък. Освен хемопоетичната система при заболяването са засегнати и екзокринният панкреас, черният дроб и бъбреците (Синдром на Fanconi). Фиброзата на панкреаса с атрофия на ацините се проявява в ранна детска възраст с диария и мастна малабсорбция. Чернодробното засягане се представя с хепатомегалия, стеатоза, хемосидероза, цироза и чернодробна недостатъчност, завършваща летално преди 4-годишна възраст. Други симптоми на заболяването са еритематозен обрив, фоточувствителност, захарен диабет, тремор, атаксия, проксимална мускулна слабост, офталмоплегия и пигментна ретинопатия. Делеции на мтДНК в хетероплазмено състояние са описани при всички пациенти. Разпределението на абнормните митохондрии в различните тъкани определя фенотипната изява на синдрома.
Синдром на вилозна атрофия
Това рядко заболяване е описано за пръв път при две деца с тежка анорексия, повръщане и хронична водниста диария следствие на парциална вилозна атрофия. Други прояви на заболяването са изоставане в НПР, пирамидна симптоматика, бъбречна недостатъчност, хепатомегалия с повишени трансаминази и стеатоза. Диарията, повръщането и лактатната ацидоза се влошават от приложението на инфузии с високопроцентна глюкоза или ентерално хранене. Често след 5-годишна възраст диарията се подобрява и дори изчезва, но е възможна по-късна изява на пигментен ретинит, атаксия, сензо-неврална глухота и проксимална мускулна слабост. Лабораторните тестове показват дефицит на комплекс ІІІ в мускулен биоптат и делеции в мтДНК.
Неврохепатопатия тип Навахо
Това съчетание от сензо-моторна невропатия, левкоенцефалопатия и прогресираща хепатопатия се среща най-често при деца от племето Навахо в югозападните Съединени щати (честота 1:600). Чернодробното засягане е основен симптом на заболяването – епизоди подобни на синдром на Reye, холестаза, цироза и чернодробна недостатъчност. Неврологичната симптоматика е разнообразна – мускулна хипотония, арефлексия, прогресираща невропатия, водеща до безчувственост на корнеята и мутилация на крайниците. Заболяването има три клинични форми:
- Ранна инфантилна форма – невиреене, жълтеница и чернодробна недостатъчност, завършваща летално през първите две години от живота, със или без неврологична симптоматика.
- Късна инфантилна форма – поява между 1- и 5-годишна възраст с бърза изява на чернодробна недостатъчност през първите 6 месеца от началото на заболяването. При тези две форми често се проявяват метаболитни кризи по време на инфекция.
- Класическа форма – въпреки че доминира неврологичната симптоматика, винаги е налице и чернодробна дисфункция (включително и цироза).
Този автозомно-рецесивен синдром е форма на мтДНК деплеция следсвие на мутации в MPV17 гена.
Диагноза
Мултиорганната симптоматика е характерна за митохондриалните болести, като най-тежко засегнати са органите с най-високи енергийни нужди – мозък, мускули, сърце, черен дроб. Затова диагностичният процес трябва да започне с изясняване на състоянието на различните системи в организма. В табл. 3 са представени лабораторните изследвания, включени в скрининга за нарушения в митохондриалната дихателна верига. Лактатната ацидоза може да е постоянна или интермитентна. Нормалните нива на лактат не изключват наличието на митохондриална болест. При повечето пациенти резултатите от метаболитните изследвания са неспецифични (повишени лактат и уринна екскреция на кетони и/или метаболити от цикъла на Krebs), затова за поставяне на дефинитивна диагноза са необходими инвазивни изследвания. В много центрове предпочитано изследване е мускулната биопсия за биохимични тестове на ензимите от дихателната верига и ултраструктурни промени в митохондриите. При някои митохондриални болести засягането е тъканно-специфично и пациентите с митохондриална хепатопатия могат да са с нормални резултати от изследването на мускулния биоптат. Поради риска от чернодробна биопсия при такива пациенти е препоръчително диагнозата да се постави чрез ДНК анализ – скрининг на митохондриалния (за делеции) и ядрения геном, тестове за мтДНК деплеция. При анализ на ядрения геном се започва с изследване на гени, мутации в които често асоциират с чернодробно засягане – POLG, PEO1, DGUOK, MPV17 и TRMU.
Таблица 3. Скринигови тестове за митохондриални болести
| Лактат > 2.5 mmol/l (неколкократно)Съотношение лактат/пируват в плазма:над 20 при нарушения в дихателната верига;
под 10 при пируват-дехидрогеназен дефицит; Обременяване с глюкоза (2 г/кг) – лактат/пируват на всеки 15 мин. за 90 мин.; |
| Съотношение 3-ОН бутират/ацетоацитат (кетонни тела) в плазма:над 2 – дефект в окислителното фосфорилиране;под 1 – нарушение в метаболизма на пирувата и цикъла на Krebs; |
| Аминокиселини в плазма (повишени аланин и пролин при лактатна ацидоза) |
| Ацилкарнитини в плазма (повишени при нарушения в обмяната на мастните киселини) |
| Органични киселини в урина – лактат, сукцинат, фумарат, малат, 3-метил глутаконова и 3-метил глутарова киселина |
| Изследване в ликвор на:лактат/пируват3-ОН бутират/ацетоацитат
аминокиселини |
| Мускулна биопсия:светлинна и електронна микроскопияизследване на ензимна активност |
Лечение
Въпреки значителния напредък в познанията ни за генетиката на митохондриалните болести, съществуващото в момента лечение е поддържащо, често неефективно и се свежда основно до:
- Суплементация с „митохондриални коктейли”, включващи различни антиоксиданти, витамини, кофактори и електронни акцептори (табл. 4).
- Избягване на медикаменти (табл. 5) и хиперметаболитни състояния (физически упражнения, температура, инфекции), увреждащи функцията на митохондриите. При деца под 2-годишна възраст, които започват лечение с валпроат, се препоръчва изследване на мутации POLG гена.
Прилаганите комбинации от медикаменти и хранителни добавки само временно смекчават и забавят прогресията на митохондриална увреда. Трябва да се отбележи, че почти всички терапевтични проучвания са при пациенти с миопатни форми на митохондриални заболявания и почти липсват изследвания за ефективността на това лечение при митохондриални хепатопатии.
Ефектът от чернодробна трансплантация при митохондриалните хепатопатии е спорен поради мултисистемното засягане и прогресиращия ход на тези заболявания, като опитът до момента показва, че преживяемостта след трансплантация е под 50%. Наличието на нервно-мускулно и сърдечно-съдово засягане е абсолютно противопоказание за трансплантация. Изглежда, че и засягането на гастроинтестиналния тракт е предиктор за лоша прогноза. Неразпознато неврологично засягане преди трансплантацията може да прогресира много бързо, след като тя се направи. Подобна е преживяемостта (под 50%) и след прилаганата при някои митохондриални хепатопатии алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки.
Таблица 4. Медикаментозно лечение на митохондриалните болести
| Медикамент | Механизъм на действие | Доза |
| Електронни акцептори и кофактори | ||
| Coenzyme Q | Заобикаля редокс-блок между комплекси І или ІІ и ІІІЧисти свободни радикали (антиоксидант) | възрастни: 60-300 мг/дндеца: 3–5 мг/кг/дн |
| Idebenone | Заобикаля редокс-блок между комплекси І или ІІ и ІІІЧисти свободни радикали (антиоксидант) | възрастни: 90-270 мг/дндеца: 5 мг/кг/дн |
| Thiamine(Vitamin B1) | Кофактор на пируват-дехидрогеназата | възрастни: 150-300 мг/дн |
| Riboflavin(Vitamin B2) | Флавинов прекурсир за комплекси І и ІІ | възрастни: 50-200 мг/дн |
| Menadione(Vitamin K3) | Заобикаля редокс-блок в комплекс ІІІАнтиоксидант | възрастни: 40-160 мг/дн |
| Антиоксиданти | ||
| Tocopherol(Vitamin E) | Антиоксидант | възрастни: 400-800 IU/дндеца: 25 IU/кг/дн |
| Ascorbic acid(Vitamin C) | Заобикаля редокс-блок в комплекс ІІІАнтиоксидант | възрастни: 2-4 г/дн |
| Други | ||
| Succinate | Доставя електрони на комплекс ІІІ | възрастни: 6-16 г/дн |
| Carnitine | Повишава екскрецията на органични киселиниАнтиоксидант | възрастни: 3 г/дндеца: 50-100 мг/кг/дн |
| Creatine monohydrate | Повишава мускулния фосфокреатинАнтиоксидант | възрастни: до 10 г/дндеца: 0.1-0.2 г/кг/дн |
| Dichloroacetate | Намалява лактатната ацидоза чрез повишаване активността на пируват-дехидрогеназата | възрастни: 25 мг/кг/дндеца: 25-50 мг/кг/дн |
Таблица 5. Медикаменти с митохондриална токсичност (23)
| Медикаменти | Симптоми | Механизъм на действие |
| Валпроати | Хепатопатия, енцефалопатия | Потискат оксидацията на мастните киселини, цикъла на цитриновата киселина, окислителното фосфорилиране, комплекс ІV и карнитиновия синтез |
| Антиретровирусни | Периферна невропатия, чернодробна дисфункция, миопатия | Потискат репликацията на мтДНК, карнитинов дефицит, лактатна ацидоза, липодистрофия |
| Статини | Миопатия | Множество предполагаеми ефекти, вкл. потискане на CoQ10 |
| Аспирин | Синдром на Reye | Потиска окислителното фосфорилиране |
| Аминогликозиди | Глухота, сърдечна и бъбречна токсичност | Нарушават транслацията на мтДНК |
| Ацетаминофен | Хепатопатия | Оксидативен стрес |
| Метформин | Лактатна ацидоза | Потиска окислителното фосфорилиране, стимулира гликолизата |
| Бета-блокери | Намалява толерантността към физическо натоварване | Оксидативен стрес |
| Стероиди | Влошаване при синдром на Kearns-Sayre | Неясен |
Генетична консултация
Митохондриалните хепатопатии, следствие на мутации в ядрените гени, се унаследяват по Менделовите закони, а делециите на мтДНК са най-често de novo възникнали. При наличие на повишен риск, при следваща бременност може да се направи пренатална диагностика чрез ДНК или биохимичен анализ.
Заключение
Митохондриалните болести са хетерогенна група заболявания с неспецифична клинична изява. Чернодробно засягане се среща при над 10% от тези пациенти. За митохондриална хепатопатия трябва да се мисли при:
- съчетание на нервно-мускулна симптоматика с дори минимална чернодробна дисфункция;
- мултисистемно засягане при пациенти с остра или хронична чернодробна болест;
- бързо прогресиращо чернодробно заболяване, съпроводено от лактатна ацидоза и кетонемия.
В момента познанията ни за генетиката на тази група заболявания значително изпреварват възможностите за лечение.
Детската гастроентерология и генетика
Клиничната картина на митохондриалните хепатопатии е тази на неонатална чернодробна болест, на остра чернодробна недостатъчност и хронично чернодробно заболяване. Преживяемостта е под 30%.
При остра чернодробна недостатъчност следва да се подозира подстояща митохондриална патология, ако е налице:
- предшестващо изоставане в НПР;
- рефрактерна епилепсия;
- проблеми с храненето;
- фамилност.
Ролята на детския гастроентеролог в случаите на остра чернодробна недостатъчност по причина на митохондриална болест е не само да поставя и обсъжда показанията за чернодробна трасплантация, но и да каже кога не. На този етап от развитието на медицината чернодробната трансплантация е противопоказание за митоходриалните хепатопатии при генетично доказана диагноза.
Библиография
- Bakker HD, Scholte HR, Dingemans KP, et al. Depletion of mitochondrial DNA in a family with fatal neonatal liver disease. J Pediatr 1996;128:683-7.
- Bandyopadhyay SK, Dutta A. Mitochondrial hepatopathies. J Assoc Physicians India. 2005; 53:973-8.
- Bioulac-Sage P, Parrot- Roulaud F, Mazat JP, et al. Fatal neonatal liver failure and mitochondrial cytopathy (oxidative phosphorylation deficiency): a light and electron microscopic study of the liver. Hepatology 1993;18:839-46.
- Chinnery PF, DiMauro S. Mitochondrial hepatopathies. J Hepatol. 2005; 43:207–209.
- Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders (review). Cochrane Database Syst Rev. 2006; (1): CD004426.
- Cohen BH, Chinnery PF, Copeland WC et al. POLGRelated Disorders. 2010 [Updated 2012 Oct 11]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (eds) GeneReviews™ [internet]. University of Washington, Seattle, 1993; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26471/.
- Cormier-Daire V, Bonnefont JP, Rustin P et al. Mitochondrial DNA rearrangements with onset as chronic diarrhea with villous atrophy. J Pediatr, 1994; 124:63–70.
- Cormier-Daire V, Chretien D, Rustin P et al, Neonatal and delayed-onset liver involvement in disorders of oxidative phosphorylation. J Pediatr, 1997; 130:817–82.
- Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M, The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol, 2001; 49:377–383.
- DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med. 2003; 348:2656–2668.
- Goldstein A, Wolfe LA, The elusive magic pill: finding effective therapies for mitochondrial disorders. Neurotherapeutics, 2013; 10(2):320-8.
- Harding BN. Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease (Alpers-Huttenlocher syndrome): a personal review. J Child Neurol. 1990; 5:273–287.
- Hirano M, Marti R, Casali C et al, Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE. Neurology, 2006, 67:1458–1460.
- Karadimas CL, Vu TH, Holve SA et al, Navajo neurohepatopathy is caused by a mutation in the MPV17 gene. Am J Hum Genet, 2006; 79:544–548.
- Krahenbuhl S, Kleinle S, Henz S, et al. Microvesicular steatosis, hemosiderosis and rapid development of liver cirrhosis in a patient with Pearson’s syndrome. J Hepatol 1999;31:550-5.
- Labarthe F, Dobbelaere D, Devisme L, et al. Clinical, biochemical and morphological features of hepatocerebral syndrome with mitochondrial DNA depletion due to deoxyguanosine kinase deficiency. J Hepatol. 2005; 43:333–341.
- Lee WS, Sokol RJ. Mitochondrial hepatopathies: advances in genetics and pathogenesis. Hepatology. 2007;45(6):1555-65.
- Lee WS, Sokol RJ. Liver disease in mitochondrial disorders. Semin Liver Dis. 2007; 27(3):259-73.
- Morris AA, Taanman JW, Blake J, et al. Liver failure associated with mitochondrial DNA depletion. J Hepatol. 1998; 28:556–563.
- Morris EM, Rector RS, Thyfault JP, Ibdah JA, Mitochondria and redox signaling in steatohepatitis.Antioxid Redox Signal, 2011; 15:485–50.
- Narkewicz MR, Sokol RJ, Beckwith B, Sondheimer J, Silverman A. Liver involvement in Alpers disease. J Pediatr. 1991; 119:260–267.
- Nguyen KV, Sharief FS, Chan SSL, Copeland WC, Naviaux RK. Molecular diagnosis of Alpers syndrome. J Hepatol. 2006; 45:108–116.
- Parikh S, Saneto R, Falk MJ, Anselm I, Cohen BH, Haas R, Medicine Society TM. A modern approach to the treatment of mitochondrial disease. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(6):414-30.
- Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA, et al. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr. 1979; 95:976–984.
- Rahman S, Gastrointestinal and hepatic manifestations of mitochondrial disorders. Inherit Metab Dis. 2013;36(4):659-73.
- Rahman S, Poulton J, Diagnosis of mitochondrial DNA depletion syndromes. Arch Dis Child, 2009; 94:3–5.
- Robinson BH. Lactic acidemia and mitochondrial disorders. Mol Genet Metab. 2006; 89:3–13.
- Rotig A, Bourgeron T, Chretien D, et al. Spectrum of mitochondrial DNA rearrangement in the Pearson’s marrow pancreas syndrome. Hum Mol Genet 1995;4:1327-30.
- Shoffner JM. Oxidative phosphorylation diseases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors. The metabolic and molecular basis of Inherited Diseases. 8th edition. New York: McGraw Hill; 2001, vol II, p. 2367-423.
- Skladal D, Halliday J, Thornburn DR. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children. Brain. 2003; 126:1905–1912.
- Sokal EM, Sokol R, Cormier V, et al. Liver transplantation in mitochondrial respiratory chain disorders. Eur J Pediatr. 1999; 158(suppl 2):S81–S84.
- Sokol RJ, Treem WR. Mitochondria and childhood liver diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28:4–16.
- Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, Fontana RJ, Day CP, Chinnery PF. Polymerase γ gene POLG determines the risk of sodium valproate-induced liver toxicity. Hepatology. 2010;52(5):1791-6.
- Thomson M, McKiernan P, Buckels J, Mayer D, Kelly DA. Generalised mitochondrial cytopathy is an absolute contra-indication to orthotopic liver transplant in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998; 26:478–481.
- Thorburn DR, Mitochondrial disorders: prevalence, myths and advances. J Inherit Metab Dis, 2004; 27:349–362.
- Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W, et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain. 2006; 129:1685–1692.
- Van Hove JL, Saenz MS, Thomas JA et al, Succinyl-CoA ligase deficiency: a mitochondrial hepatoencephalomyopathy. Pediatr Res, 2010, 68:159–164.
- Von Kleist-Retzow JC, Cormier-Daire V, Viot G, et al. Antenatal manifestations of mitochondrial respiratory chain deficiency. J Pediatr. 2003; 143:208–212.
- Wolf NI, Rahman S, Schmitt B et al, Status epilepticus in children with Alpers’ disease caused by POLG1 mutations: EEG and MRI features. Epilepsia, 2009; 50:1596–1607.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието