Болестта на Вилебранд в детска възраст

В. Калева, Е. Петева, И. Игнатова, К. Петрова

Клиника по детска хематология и онкология, МБАЛ „Св. Марина” – Варна

Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ – Варна

Болестта на Вилебранд (БВ) е най-честoто наследствено нарушение на кръвосъсирването, което засяга около 1% от населението на света [1, 5]. Точната честота не може да бъде определена поради факта, че много от засегнатите индивиди са асимптоматични или имат леки прояви на болестта и не търсят лекарска помощ. Заболяването засяга двата пола и не зависи от расовата принадлежност и етноса. В България броят на диагностицираните пациенти е по-малък от 100, което се дължи на две основни причини:

1. медицинските специалисти не познават добре фенотипната изява на болестта;
2. лабораторната диагностика е сложна и се провежда само на две места в страната.

Заболяването се онаследява по автозомно-доминантен начин, но са описани и случаи на автозомно-рецесивна и Х-свързана рецесивна форма [1]. Характеризира се с три основни прояви:

1. кожно-лигавични кръвоизливи;
2. намалено количество или нарушена структура на фактора на Вилебранд;
3. фамилна анамнеза за абнормно кървене.

Факторът на Вилебранд

Факторът на Вилебранд (ФВ) е голям мултимерен гликопротеин, който се синтезира в мегакариоцитите и ендотелните клетки. Болестта на Вилебранд е резултат от количествено намаляване или дефектна структура на протеина на ФВ. Този протеин играе две важни роли в хомеостазата. Oт една страна, големите мултимери се свързват с тромбоцитния гликопротеин Ib (GPIb), което води до активиране и прикрепване на тромбоцитите към увредения ендотел. Oт друга страна, протеинът на ФВ е носещата и стабилизираща съставка на молекулата на фактор VIII (ФVIII), предпазвайки го от разрушаване и елиминиране от плазмата [1, 2].

Класифициране

Болестта на Вилебранд се класифицира в три типа:

• Тип 1 се среща приблизително в 75% от случаите и се дължи на частичен дефицит на нормално функциониращ ФВ. Клиничната картина се представя с кожно-лигавично кървене, включващо епистаксис, насинявания и менорагия или продължително кървене след хирургична интервенция. Тежестта на кървене корелира с нивото на ФВ.
• Тип 2 се характеризира с функционални дефекти на ФВ и се разделя на 4 подтипа – 2А, 2В, 2М и 2N:
• При Тип 2А в молекулата на ФВ липсват големите (високомолекулни) мултимери и страда неговата тромбоцитно-зависима функция. Това може да се дължи или на невъзможност да се синтизират от организма, или да се разграждат на по-късен етап до по-ниско молекулни единици.
• При Тип 2В липсват най-големите мултимери поради повишен афинитет към тромбоцитните мембрани (GPIb). В резултат на това често се появява и умерено намаление на броя на тромбоцитите поради изразена спонтанна агрегация.
• Тип 2М има характеристика на Тип 2В, но мултимерната структура на ФВ е нормална и липсват характерните за Тип 2В тромбоцитни агрегати и тромбоцитопения.
• При Тип 2N ФВ има намален афинитет към фактор VIII, поради което нивото на фактор VIII e намалено.

Клиничната изява на Тип 2А, Тип 2В и Тип 2М наподобява тази на Тип 1 и се характеризира предимно с кожно-лигавично кървене. За разлика от тях, фенотипът на кървене при децата с Тип 2N се доближава повече до този на лека и средна хемофилия. По правило кръвоизливите при възрастни с Тип 2 са по-тежко изразени в сравнение с Тип 1.

• Тип 3 се среща много рядко и се дължи на почти пълна липса на ФВ (<5%). Нивото на фактор VIII също е ниско и рядко надвишава 10%. Клинично се проявява както с кожно-лигавично кървене, така и с кръвоизливи в меки тъкани, мускули и стави.

Клинично представяне

Фенотипът на кървене при БВ е различен. В повечето случаи кървенето е леко и се провокира локално. Болестта на Вилебранд не е причина за по-често, а за по-продължително кървене.

За типични прояви се приемат кожно-лигавичните кръвоизливи като епистаксис, кървене от венците при миене на зъби, екхимози и менорагия при жените. По-рядко може да се наблюдава кървене след прорязване на зъби или от други места на устната кухина, хранопровода, стомаха, тънките и дебелите черва, пикочо-половата и дихателната система.

Кръвоизливи настъпват и при малки порезни рани, както и под формата на подкожни и тъканни хематоми при травми.

Болестта може да се прояви и с тежки кръвоизливи след зъбни екстракции, адено- и тонзилектомия, други оперативни интервенции или след раждане.

При Тип 3 клиничната картина може да наподоби хемофилия с прояви на мускулно кървене и хемартрози. За БВ трябва да се мисли и при пациенти с кървене от тромбоцитопеничен тип и фамилна анамнеза за хеморагична диатеза [1, 2].

Важна част от диагностичния процес е да се проучи дали при останалите членове на семейството са наблюдавани ситуации на „по-нетипично” или на „по-продължително” кървене, провеждане на хистеректомия поради маточно кръвотечение, по-продължително кървене след бръснене и др. При голяма част от случаите диагнозата БВ се поставя първо при дете от семейството и след това се доказва при родител, брат, сестра или друг родственик чрез скринингово изследване.

Тъй като ФВ е острофазов реагент и нивото му се покачва по време на бременност и след хирургична намеса, това може да повлияе върху симптомите при пациенти с лека форма на БВ. Поради това резултатите от хемостазиологичните изследвания трябва да бъдат внимателно интерпретирани при стресови ситуации, например след раждане или тежки оперативни интервенции. Дори и стресът при вземане на кръв може да повиши нивото на ФВ, което може да затрудни потвърждаването на диагнозата при повторно изследване. Новородените след вагинално раждане също имат повишени нива на ФВ, което допълнително затруднява диагностицирането в неонаталния период. Нивата на ФВ могат да бъдат до 25% по-ниски при индивиди с кръвна група О, което повишава трудността при различаване на болни от здрави хора с по-ниско ниво на ФВ [1].

Диагноза

Скрининговото изследване няма особена стойност за поставяне на диагноза БВ. Кръвната картина може да докаже желязодефицитна анемия, ако има значителна загуба на кръв, но тя е неспецифична. При пациени с рядката форма на Тип 2B може да има лека тромбоцитопения. Ако нивото на ФВ е достатъчно ниско, активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) може да бъде удължено поради намалена концентрация на фактор VIII, но това не е чувствителен и специфичен метод. Изследването на тромбоцитната функция чрез PFA-100 е по-полезен скринингов тест за БВ. Чувствителността на това изследване за идентифициране на пациенти с БВ е много висока, но методът не е специфичен. Понастоящем за диагностика на БВ се използват 4 специфични теста [1, 5]:

1. Коагулантна активност на фактор VIII (FVIIIc): функционално изследване на коагулантната активност на фактор VIII.
2. Антиген на ФВ (Von Willebrand factor antigen, VWF:Ag): изследва се количеството на протеина на ФВ, без да се прави оценка на неговата функционална активност. Изследването се осъществява чрез количествена имуноелектрофореза (Laurell assay) или чрез ензим-свързан имуносорбентен анализ.
3. Активност на ФВ (Von Willebrand factor activity, VWF:RCo): ристоцетинът предизвиква свързване на ФВ с GPIb рецептора на формалин-фиксирани тромбоцити. Наклонът на кривата на тромбоцитната аглутинация корелира с нивото на плазмения ФВ.
4. Мултимерен анализ на ФВ (Multimeric analysis): използва се агароза-гел-електрофореза за идентифициране на количествени или качествени аномалии на мултимера. Най-често срещания Тип 1 на БВ има нормален мултимерен анализ.

Дори след получаване на резултатите от гореспоменатите тестове, може да има затруднения при определяне на това дали едно дете има БВ, или не, особено при леките случаи. За разлика от хемофилията, при БВ не са ясно дефинирани нивата на VWF:Ag или VWF:RCo, които разграничават нормалните пациенти от тези с БВ. С изключение на пациентите с категорично установени ниски нива на ФВ (<30%), при всички останали случаи диагнозата трябва да се извършва след консултация с хематолог [4, 5].

Лечение

Целта на лечението при БВ е контрол или предпазване от сериозно или животозастрашаващо кървене.

Все още няма ефективен начин за ограничаване на посттравматичните насинявания, които се срещат при по-активните деца, и е необходимо медицинските специалисти да помогнат на родителите да приемат тази реалност.

При много деца и възрастни с Тип 1 БВ, особено мъже, никога не им се е налагало да провеждат лечение. При хората с Тип 2 или Тип 3 е много по-вероятно да се наложи лечение в различно време от техния живот.

При лечението на БВ се използват три стратегии:

• повишаване на плазмената концентрация на ФВ чрез стимулиране на освобождаването му от ендогенните депа в ендотелните клетки с дезмопресин;
• заместително въвеждане на ФВ чрез вирус-инактивирани плазмени концентрати, съдържащи ФВ;
• използване на агенти, които стимулират хемостазата и по-бързото заздравяване на рани, които обаче не променят съществено плазмените концентрации на ФВ.

Тези стратегии могат да се използват самостоятелно или комбинирано и са в компетентността на специалиста по детска или клинична хематология [1, 3, 5].

При всички деца с нарушения в кръвосъсирването се препоръчва имунизация срещу хепатит В поради потенциалната възможност да бъдат трансфузирани с кръвни продукти. Пациентите и семействата трябва да бъдат съветвани да избягват аспирин, нестероидни противовъзпалителни средства и други инхибиращи тромбоцитната функция медикаменти. Също така се препоръчва децата да носят гривни MedicAlert и да бъде осигурена лесно достъпна информация (в училище, лекарския кабинет, центъра по хемофилия, дома), посочваща диагнозата и уточняваща лечението при наличието на кръвоизлив [1].

Библиография:

1. Breakey VR, Carcao M. Von Willebrand Disease in Children. SickKids Handbook of Pediatric Thrombosis and Hemostasis. Ed V. Blanchette et al. KARGER, 2013. 79-89.
2. Hasting CA, Torkildson JC & Agrawal AK. Handbook of Pediatric Hematology and Oncology. Second edition. WILEY-BLACKWELL, 2012. 71-78.
3. Laffan MA, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. British Journal of Haematology 2014.167:453-465.
4. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. Von Willebrand disease: evidence based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute Expert Panel report. Haemophilia, 2008. 14:171-232.
5. Rick ME, Konkle BA. Von Willebrand disease. In Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3^th ed., 2013. 90-102.