Хронични усложнения на захарния диабет в детска възраст

Р. Савова

СБАЛДБ “Проф. Иван Митев“ – София

 

Според съвременната дефиниция захарният диабет обединява „Група метаболитни заболявания, характеризиращи се с хронична хипергликемия. Той е резултат от: дефект в инсулиновата секреция, дефект в инсулиновото действие или съчетание от двете.” (ISPAD Clinical Practice Consensus Guildelines 2009).

Съвременните класификации на захарния диабет (ЗД) непрекъснато се усъвършенстват и изменят в резултат на натрупващата се нова информация от клиничните, молекулярните и генетичните проучвания. Двата основни типа диабет – инсулинозависим (ИЗЗД) и неинсулинозависим (НИЗЗД), понастоящем тип 1 и тип 2, са обособени в началото на инсулиновата ера. Те се приемат и до днес като заболявания с многофакторна етиология, нарастващи в целия свят под влиянието на околната среда и начина на живот.

Тип 1 захарен диабет (Т1ЗД) е автоимунен, свързан с имуномедиирана деструкция на инсулин-продуциращите β-клетки, бързо изчерпваща се инсулинова секреция и необходимост от заместително лечение с инсулин.

Тип 2 захарен диабет (Т2ЗД) е съчетание на инсулинова резистентност и невъзможността на β-клетките да посрещнат увеличаващите се нужди от инсулин във връзка с тази резистентност. Основна причина са затлъстяването и намалената физическа активност.

 

Тип 1 захарен диабет (основно представен при децата и младите хора) се характеризира с:

1. Кратка предклинична фаза, средна продължителност на симптомите до диагнозата – 4 седмици.
2. Остро начало, над 80 % от децата и младите хора при диагнозата са с ацетонурия, 20 % – с тежка кетоацидоза.
3. Необходимост от незабавно започване на животоспасяващо заместително инсулинолечение.
4. Липсват късни хронични усложнения.

 

Тип 2 захарен диабет, придружен най-често със затлъстяване (80-90%) и метаболитен синдром, се характеризира с:

1. Бавно начало с преминаване през фази на нарушен глюкозен толеранс и асимптомен диабет до дебюта на клиничната симптоматика.
2. Нехарактерна, но възможна клинична изява с кетоацидоза.
3. Възможни начални късни усложнения по време на диагнозата поради продължителната асимптомна хипергликемия.

За радост, в Европа, където доминира кавказката раса, честотата на Т2ЗД при затлъстелите деца и юноши все още е рядка – под 1%.

 

Причини за късните усложнения на диабета:

1. Персистиращата нефизиологична хипергликемия, от която някои тъкани не са защитени.
2. Абсолютният инсулинов дефицит след периода на начална ремисия при Т1ЗД.
3. Инсулинът упражнява трофична функция върху тъканите през целия живот.
4. Генетични фактори, които предразполагат към някои специфични за определени индивиди усложнения.
5. Допълнителни вредни фактори, произтичащи от стила на живот на диабетиците, които се наслагват върху основните рискови фактори (тютюнопушене, алкохол).
6. Автоимунни механизми – с най-много доказателства при автономната невропатия.
7. В човешкото тяло съществуват най-общо два вида тъкани, които усвояват глюкозата като основен енергиен субстрат по различен път: инсулинозависим или инсулинонезависим.

Инсулинозависими са мускулите, мастната тъкан и черният дроб. В условията на инсулинов дефицит и/или преобладаване на ефектите на контраинсуларните стресови хормони като адреналин, глюкагон, кортизол и растежен хормон мускулите и мастната тъкан изпадат в катаболно състояние (съответно с протеолиза и липолиза) с намаляване на тяхната маса и освобождаване на прекурсори за чернодробна продукция на глюкоза.

При инсулинов дефицит (инсулинова чернодробна резистенност) доминиране на стресови хормони черният дроб не само не складира и не метаболизира правилно глюкозата до нeйните крайни субстрати СО₂ и Н₂О, но реагира с производство на още глюкоза и на кетотела. Страда и мастната обмяна. Черният дроб е обект на късните усложнения на диабета с натрупване на мазнини (чернодробна стеатоза, стеатозен хепатит с последваща фиброза) и натрупване на гликоген над нормалните 5% от общата му маса.

Неинсулинозависими тъкани са всички останали тъкани, чиито клетки усвояват глюкозата на принципа „колкото повече отвън, толкова повече вътре”. Това усвояване зависи от типа на техните глюкозни транспортери през клетъчната мембрана и неинсулинозависими вътреклетъчни механизми за включване на глюкозата в различни метаболитни пътища.

 

Незащитените от глюкозата тъкани основно са:

1. Клетките, изграждащи кръвоносните съдове (ендотелии), с подлежащите мембрани и стени (от големи артерии до крайните капиляри) в цялото тяло.
2. Периферните неврони

Сетивни неврони – улавят усещанията за температура, болка, допир, натиск, позицията на ставите и сухожилията (проприоцептивни) и ги провеждат до централната нервна система.

Двигателни неврони – провеждат и реализират волевите движения от централната нервна система към мускулите.

Сетивни и моторни неврони на вегетативната (автономната) нервна система.

Те осъществяват сетивните и моторните функции на висцералните органи.

Съществува и специален сетивен тип висцерални рецептори, измерващи артериалното налягане в сърцето и магистралните съдове (барорецептори). Моторни са вегетативните неврони, регулиращи тонуса на кръвоносните съдове в цялото тяло (вазомоторни неврони).

3. Лещата на окото
4. Съединителната тъкан, изградена от колагенови влакна, включваща ставния и сухожилния апарат.

 

Повишеният приток на глюкоза в ендотелните клетки задейства патологични метаболитни процеси, в които основният двигател е протеин киназаПовишен е вътреклетъчният окислителен стрес, натрупват се токсични радикали, което води до оток, ендотелна дезинтеграция и активирани възпалителни процеси (прокоагулантна активност, моноцитен приток и експресия на адхезионни молекули). Нарушава се интегритета на съдовата базална мембрана и тя става пропусклива за по-големи белтъчни молекули, както и за гликирани белтъци. Появяват се белтъци в урината (микро и макроалбуминурия), в ретината (твърди ексудати) и периферни (шънтови) отоци, провокирани от хидростатичното налягане в право положение.

В невроните излишната глюкоза влиза в сорбитоловия път с натрупване на сорбитол, изчерпване на миоинозитола, оток на клетките, намаляване на мембранния потенциал (химична обратима невропатия). Следва демиелинизация на аксоните, нарушен аксонален трофичен транспорт до невроналните тела в ганглиите, аксо-глиално разединение, загуба на фибри, аксонална атрофия.

Механизмите за повишаване на окислителния стрес в съдовете и невроналните тъкани при хипергликемия са комплексни: липидно окисление, полиолов път, намаляване на редукционния потенциал и активирането на оксидазите, гликирани белтъци. Формирането на напреднали продукти на гликирането, резултат от необратимото свързване на глюкозата с аминогрупите на белтъците с вторични конформационни промени и свързвания (Pentozidine (специфичен тъканен маркер), Fructoselysine, Carboxymethyllysine, 3-deoxyglucosone, Methylglyoxal) протича с паралелно възникване на оксиданти – супероксид и водороден прекис.

Засягането на капилярите (микроангиопатия) е дифузен процес в кожата и вътрешните органи, но най-отчетливото инвалидзиране е свързано със засягане на съдовете и гломерулния апарат в бъбреците и ретиналните съдове. Засегнатите капиляри в ендо- и периневралните пространства на невроните нарушава трофиката на последните и задълбочава невропатията, причинена от хипергликемията.

Обратно, при наличие на невропатия на фините немиелинизирани вазомоторни влакна, регулиращи диаметъра на артериолите, капилярите и венулите, се задълбочава дисфункцията на кръвоносните съдове, респ. микроангиопатията.

Повишеният приток на глюкоза води до гликиране на дългоживеещи протеини, какъвто е колагенът. Преустройството на гликираните колагенови белтъци води до загуба на еластичност на ставния апарат, скъсяване на сухожилия, в т.ч. плантарната фасция на стъпалото, деформация тип “Pes equinus”, и развитието на диабетна атропопатия с намалена ставна подвижност и флексионни контрактури на повечето стави. Натрупването на продукти на гликирането в кожата води до редица кожни изяви, които се обединяват с описателния термин “Елиминационна дермопатия”.

 

Оценка на персистираща хипогликемия

1. Чрез средните нива на кръвната глюкоза в денонощието или за по-дълги интервали от време
2. Чрез гликираните белтъци

• Фруктозамин – 2 седмици.
• Гликиран хемоглобин (НвА1с) – 3 месеца.
• Крайни продукти на гликирането на белтъците, натрупани в кръвта, кожата и другите тъкани.

 

Желани нива на НвА1с

1. За тип 2 захарен диабет – под 7%
2. За тип 1 захарен диабет при деца – под 7.5%

НвА1с под 7% – постижим за деца и подрастващи с тип 1 захарен диабет извън ремисия при стриктен контрол. Последният е осъществим не само с инсулинови помпи и пособия за постоянно мониториране на кръвната глюкоза, но и в семейства, където са ежедневие многократните измервания на кръвната глюкоза, адаптирането на всяка инсулинова инжекция към приетите въглехидрати и прилагане на корекционни дози с бърз инсулин при необходимост. Стриктният контрол на диабета при добре обучени семейства и деца не повишава риска от тежки хипогликемии, напротив – редуцира тяхната изява и тежест.

 

Риск от развитие на късни усложнения

1. Системен инсулинов дефицит при пропускане или умишлено намаляване на препоръчаните дневни дози/лечение от некомпетентни лекари.
2. Инсулинов дефицит при лечение само с интермедиерни човешки или бавни инсулинови аналози.
3. Персистираща хипергликемия поради системни диетични грешки при достатъчни физиологични дневни инсулинови дози.

Интермедиерните (бавни) инсулини се дозират според стойностите на кръвната глюкоза на гладно. Контролирането на базалната продукция на глюкоза през нощта и между интервалите на хранене се осъществява физиологично с 50% от общите инсулинови нужди. Това означава, че с бавен инсулин, с който се постигат нормални стойности при събуждане сутрин и на гладно през деня, се осигуряват 50% от дневните нужди.

Важен обаче е и бързият инсулин, който да посреща притока на глюкоза по време на хранене. Хранителните пикове на глюкоза с нейната токсичност и персистиране във времето са основна причина за тежките усложнения на диабета във втората половина на миналия век, когато лечението с интермедиерни или смесени инсулини с 1-2 инжекции дневно беше честа практика при деца и млади хора.

Историческото проучване DССТ сложи край на лечението с едно- или двукратни инсулинови инжекции при деца и млади хора с Т1ЗД извън периода на ремисия и спаси от нефропатия и други усложнения хиляди млади хора (фиг.1).

 

 

 

Фиг.1. Редуциране на риска от нефропатия в зависимост от инсулиновия режим

 

DCCT доказа и изключителното значение на НвА1с като основна терапeвтична цел и главен предсказващ фактор за къснитe усложнения. Рискът за ретинопатия рязко нараства при поддържане на НвА1с над 9%. Макар че след 20-годишна давност, 95% от диабетиците имат някакви промени в ретината, тези промени могат да бъдат незначителни и да не влошават зрението при поддържане на добър контрол.

Развитието на късни усложнения при децата не се наблюдава до началото на пубертета (11-годишна възраст) независимо от нивото на НвА1с. Лошият контрол през тези ранни години обаче ускорява бързо усложненията и тяхната тежест след стартиране на пубертета.

Най-коварното на диабета е, че късните усложнения се промъкват неосезаемо и пътят назад не може да бъде извървян. Подобрението на контрола може само да забави скоростта на развитие, евентуално да направи обратими част от много ранните фази на микроангиопатия и невропатия, но не и да ги отмени в напредналите фази. Бързото нормализиране на кръвната глюкоза и допускането на хипогликемии при напреднали усложнения рязко ги ускорява.

Най-голямата заблуда на семейството е: “Детето ми е жизнено, нищо не го боли, расте и се развива нормално и се чувства добре”.

Най-голямата грешка на семейството е: алтернативно лечение, намаляване или спиране на инсулина, поддържане на по-малка доза като “утеха”, че заболяването е “по-незначимо”.

 

Подрастващите деца и юноши имат поведенчески проблеми с нарушаване на диетата и инсулинолечението, ако:

1. Семейството не функционира пълноценно.
2. Отглеждането се остави на необучени близки или роднини.
3. Децата са разглезени, лошо възпитани, не приемат заболяването и си внушават, че то „не съществува”.
4. Чрез лошия контрол децата изявяват своя бунт и искат да накажат възрастните или да привлекат тяхното внимание.
5. Децата са в пубертетна възраст.

 

Клинична изява на късните усложнения

Най-ранното хронично усложнение е синдромът на Мориак. Дължи се на системен инсулинов дефицит в ранна детска възраст. Основни клинични характеристики са:

• изоставане в растежа;
• липса на полово развитие/непълно полово съзряване;
• хепатомегалия.

 

Диабетна невропатия (ДН).

ДН засяга соматичната и/или автономната част на нервната система. Някои автори включват в термина периферна невропатия само промените в соматичните нервни влакна, но от анатомо-физиологична гледна точка периферни са и симпатиковите кожни и мускулни влакна.

Следните диагностични критерии обективизират ДН:

• клинични симптоми;
• клинично изследване;
• електродиагностично изследване;
• количествено сензорно изследване;
• изследване на автономната функция.

Наборът от неврофизиологични тестове има възможност да разграничи засягането на големите миелинизирани от малките немиелинизирани влакна, както и моторните, сензорните и автономни влакна.

 

ДН може да се изяви под няколко форми:

1. Хипергликемична (химична) невропатия с редуцирани скорости на провеждане при електромиографското (ЕМГ) изследване с бързо обратно развитие при подобряване на гликемичния контрол.
2. Симетрична периферна полиневропатия, започваща от дисталните най-дълги неврони по типа на чорапите и ръкавиците, предимно сензорна (61.6%) и автономна (32.6%), с по-рядко въвличане на моторните соматични нерви (11.8%), необратима.
3. Остра болезнена невропатия.
4. Фокална и мултифокална невропатия: краниална, торако-абдоминална, фокални невропатии на крайниците, диабетна амиотрофия
5. Смесени форми.
6. Диабетна автономна невропатия (ДАН).

Съществува добра корелация на симптомите и неврологичния статус с електродиагностичните изследвания както при соматосензорната и автономна невропатия, така и помежду им. Внимателното клинично изследване на периферните немиелинизирани влакна за допир, натиск, температурен усет, болка и дълбока сетивност (вибрационен усет) и на миелинизирани влакна с ЕМГ може да покаже ранните субклинични фази на периферната сензорна или моторна невропатия.

Началните клинични изяви на сензорната полиневропатия започват с „мравучкания“ и изтръпвания на крайниците, загуба на температурен усет с повишен риск от изгаряния и измръзване, загуба на усет за болка и дълбока сетивност от ставите, сухожилния апарат и за позицията на тялото, респ. загуба на постурален контрол при затворени очи.

Налице е моторна слабост на мускулатурата. Моторните и сензорни мононевропатии имат по правило обратим характер.

Болезнената невропатия протича със засягане на единични нерви, има обратим характер, но е сериозен терапевтичен проблем при контролиране на болката.

ДАН също може да бъде установена в нейния асимптомен (субклиничен) вид при наличието на намалена вариабилност на сърдечния ритъм, респ. намаляването/изчезването на физиологичната дихателна аритмия, характерна за детската възраст. Вариабилността се изследва както в покой, така и при вагусови и симпатикусови стимули.

Клинично проявената ДАН предсказва 56% кумулативна смъртност за период от 10 години. Основна причина (50%) е терминалната бъбречна недостатъчност. Субклиничната ДАН също прогнозира значително по-висока смъртност (40% за 7-годишен период срещу 13.8% при нормални кардиологични тестове).

Ние наблюдавахме 10 деца с Мориак синдром през периода 1991-2003 г. със средно изоставане в ръста повече от 3 стандартни отклонения. Освен изоставане в растежа и задръжка в половото развитие, всички имаха едно или повече хронични усложнения преди навършване на 18 години: начална ретинопатия, начална нефропатия, соматосензорна и автономна невропатия. Към август 2015 г. 50% от тези пациенти не са сред живите, което означава, че системния инсулинов дефицит в ранна възраст дава своя сериозен отпечатък в прогнозата на преживяемостта, предсказана от ДАН.

 

Клинични изяви на ДАН

1. Артериовенозно шънтиране със заобикаляне на капилярния кожен кръвоток:

• хидростатични отоци на долните крайници;
• нарушена тъканна трофика, повишен риск от разязвяване и гангрена Невъзможност за контрол на артериалното налягане в право положение с прояви на колапс при изправяне. Дължи се на:
• нарушени барорецепторни рефлекси в тяхната аферентна и еферентна дъга;
• нарушен периферен вазомоторен отговор с недостатъчен спазъм на кръвоносните съдове в долната половина на тялото при изправяне.

3. Повишено изпотяване на горната половина на тялото (по време на хранене) и сухота на кожата на краката.
4. Миокардно засягане:

• слабост на сърдечните камери с по-често развитие на сърдечна недостатъчност;
• електрическа нестабилност на сърцето/ритъмни нарушения;
• намалени коронарни резерви;
• безболково протичане на миокардния инфаркт;
• повишен атеросклеротичен риск.

5. Гастро-интестинални нарушения:

• забавено изпразване на стомаха, субективно усещане за тежест и запълненост;
• редуване на запек и водниста диария;
• жлъчни колики.

6. Пикочо-полова система:

• препълване на пикочния мехур, рядко уриниране, сфинктерна дисфункция;
• нарушения в ерекцията и еякулацията.

7. Незадържане на тазовите резервоари.

 

Диабетна нефропатия

Протича продължително време асимптомно и подлежи на скринингово изследване след 11-годишна възраст. Има следните фази:

• начална бъбречна свръхфилтрация поради персистиращата хипергликемия;
• микропротеинурия;
• макропротеинурия;
• намаляване на бъбречната филтрация с нарастване на уреята и креатинина;
• терминална бъбречна недостатъчност.

 

Количествени начини за скринингово изследване на микроалбуминурията. Малките протеинови молекули в малко количество не се улавят със стандартните тест-ленти за белтък в урината. Микроалбуминурия в събрани порции урина може да се изчисли и се определя като клинично значима при стойности: 30-300 мг/24 ч; 20-200 микрограма/минута. Над тези стойности се наблюдава макропротеинурия. Повишеният белтък (mg/L) при концентрирана урина в единична порция може да се коригира, като се съотнесе към креатинина в същата порция. Съотношението албумин (mg/L)/креатинин (мmol/L) има задоволителна скринингова стойност, избягва неправилното събиране и съхранение на урина през денонощието. Стойности под 2.5/3.0 се приемат за норма (липса на микроалбуминурия).

 

Клинично нефропатията може да се изяви с нефрозен синдром и с артериална хипертония. Педиатрите не трябва да забравят, че нефрозен или нефритен синдром могат да съпътстват други автоимунни бъбречни заболявания, които подлежат на биопсично уточняване и специфично навременно лечение. Скрининговите ехографски и биохимични изследвания при старта на диабета и в динамика са задължителни.

 

Диабетна ретинопатия

Протича субклинично в началото, с евентуално нарушение на централното зрение.

1. Начална непролиферативна ретинопатия:

• микроаневризми (капиляри като броеници);
• нагъване, разширение, неправилен ход на кръвоносни съдове;
• точковидни кръвоизливи;
• твърди ексудати (проникване на плазмени белтъци през капилярите).

2. Пролиферативна ретинопатия:

а/ напреднали промени в кръвоносните съдове;

б/ лишаване на участъци от ретината от кислород;

в/ прорастване на нови нестабилни и кървящи съдове;

в/ масивен кръвоизлив;

г/ прорастване на фиброзни тъкани на мястото на масивен кръвоизлив с тракция на ретината към стъкловидното тяло и последващо ретинално отлепване (загуба на зрение).

3. Макулопатия – загуба на централното зрение
4. Катаракта

 

Кожни промени при тип 1 захарен диабет

Една група кожни заболявания имат автоимунен характер (псориазис, витилиго, алопеция) и съпътстват диабета, но не са негово усложнение, защото могат да възникнат самостоятелно.

Втората група кожни заболявания могат да се приемат като усложнения на диабета, доколкото възникват на неговия фон: най-честите ни наблюдения са: Necrobiosis diabeticorum (диабетна некробиоза (фиг.2), Erythemа anulare, Bullosis diabeticorum.

 

 

 

Фиг. 2. Диабетна некробиоза

Диабетна артропатия:

• уплътнение на ставните връзки с намалена еластичност и подкожните тъкани;
• невъзможност за разгъване на всички стави на ръце и крака;
• деформация (сгъване) на стъпалото и деформация на глезена;
• повишен натиск върху малки площи на стъпалото, склонност към плантарна язва.

Фиг. 3. Диабетна твърда ръка

Заключение

Хроничните усложнения на захарния диабет влошават качеството на живот, водят до значителна инвалидизация и намалена преживяемост.

Захарният диабет, започнал в детството, създава сериозен риск за усложнения още в млада възраст. Инсулиновият дефицит, неправилното и некомпетентно лечение и персистиращата хипергликемия (НвА1с над 7.5%) са основни предпоставки за късните хронични усложнения. Отговорност това да не се случи носят както лекуващите лекари, така и семействата, отглеждащи деца с диабет.

Екипната работа със социални работници и психолози е от изключителна важност за мотивиране на семействата и подрастващите деца с диабет.

Усложненията трябва да се търсят със съответните скринингови методи след навършване на 11-годишна възраст или след 5-годишна давност на Т1ЗД и веднага след диагнозата на Т2ЗД.