В отговор на притесненията на родителите: предизвикват ли ваксините алергии или автоимунни заболявания?

Paul A. Offit, MD, and Charles J. Hackett, PhD

Pediatrics, 111, 2003, 653-659

В редица доклади от неконтролирани обсервационни проучвания, публикувани в медицинската литература, медиите и интернет, се изтъква, че ваксините водят до поява на хронични заболявания като мултиплена склероза, диабет, хроничен артрит и астма. Прочитайки тази информация, родителите отлагат или отказват да ваксинират своите деца. В отговор на притесненията на родителите и на работещите в сферата на здравеопазването проследихме редица проучвания, изследващи връзката между множеството имунизации и имунологичната дисфункция.

Ще разгледаме патогенезата на алергиите, мултиплената склероза и диабет тип 1, както и правдоподобността на биологичните механизми, по които ваксините биха могли да причинят тези заболявания. В допълнение ще представим контролирани епидемиологични проучвания, които изследват дали има връзка между ваксините и хроничните заболявания.

АЛЕРГИИ

Патогенеза на алергиите

В основата на патогенезата на алергиите стои продукцията на алерген-специфичния имуноглобулин Е (IgE). Хората с алергии имат усилен имунен отговор, характеризиращ се с повишена продукция на алерген-специфичния имуноглобулин Е, свързване на IgЕ с мастните клетки и освобождаване на специфични медиатори от мастните клетки, например хистамин. Медиаторите на възпалението индуцират серия от събития, водещи до съкращение на гладката мускулатура, повишена съдова пропускливост, хиперсекреция на мукус и последващи хриптене, уртикария, кихане, ринорея или конюнктивити.

Инхалираните алергени влизат първо в контакт с антиген-представящите клетки, показващи алергена на Т хелперните клетки, които чрез отделянето на специфични цитокини контролират производството на IgЕ от В клетките.

Различават се 2 типа Т хелперни клетки. Т хелперните клетки 2 – Th2 – улесняват производството на алерген-специфичния имуноглобулин Е, и Т хелперните клетки 1 – Th1 – потискат продукцията на IgE. Th1 и Th2 имунни отговори се индуцират от различни патогени. Th2 имунен отговор се индуцира при инфекции с червеи и хелминти, докато Th1 имунен отговор се инициира при инфекция с вируси и бактерии. Механизмите за това как ваксините биха могли да причинят алергии разкриват фактори, които удължават или усилват Th2 имунния отговор (IgE активиращи) и намаляват Th1 имунния отговор (IgE потискащи).

Предполагаеми механизми за това могат ли ваксините да причинят алергии

За да разберем дали ваксините могат да причинят алергия, първо трябва да проследим как се развиват във времето Th1 и Th2 имунните отговори. Фетусът не е изложен на влиянието на вируси или бактерии – инфекции, които водят до Th1 имунен отговор. Въпреки това фетусът живее в среда, където има типични алергени. Алергените се пренасят трансплацентарно. Трансплацентарното излагане на имунната система към околните алергени води до Th2 имунен отговор по време на раждането. В първите години от живота си децата се сблъскват с много и разнообразни бактерии и вируси, които индуцират Th1 имунен отговор, и постепенно тези срещи с толкова антигени налагат нормално равновесие между Th1 и Th2 имунните отговори.

Една от теориите за появата на алергии е т.нар. “хигиенна хипотеза”, според която по-добрата хигиена е свързана с по-голям риск от алергии. Няколко епидемиологични данни подкрепят тази теория. Например с по-нисък риск за развитие на алергии са децата в големи фамилии, посещаващите детски градини, прекаралите много инфекции в ранните детски години или имащите контакт с домашен любимец. От друга страна, деца, които са отглеждани в почти стерилна среда, са много по-податливи на алергични реакции. Според “хигиенната хипотеза” отлагането на преболедуване на инфекциите в ранна детска възраст забавя появата на Th1 имунен отговор и позволява продължителност в Th2 имунния отговор, иницииран още преди раждането. Тъй като Th2 имунният отговор води до секреция на IgE, рискът от алергични реакции се увеличава. Знаем, че ваксините предпазват от инфекции в най-ранна възраст и те също биха могли да удължат времето на Th2 имунния отговор и да доведат до алергии. Въпреки това хипотезата, че ваксините, като предпазват децата от инфекции, водят до появата на алергии и че алергиите се причиняват от нарушено равновесие между Th1 и Th2, се пропуква поради много причини. Първо, ваксините не предпазват от най-честите инфекции в детска възраст. Проучване в Кливланд, изследващо 25 000 деца, показва, че до 6-ата си година децата прекарват от 6 до 8 инфекции – повечето от тях са вирусни и засягат горните респираторни пътища. Вируси са отговорни и за често срещаните в детството грип, рино-, ротавирусни инфекции. Второ, ваксинопредотвратимите заболявания като коклюш, морбили, паротит, рубеола и варицела са изключително заразни и лесно се пренасят от човек на човек независимо от степента на хигиенните условия у дома. Трето, децата, инфектиращи се често с хелминти и червеи (инфекции, индуциращи Th2 имунен отговор), имат по-ниска честота на алергии в сравнение с другите деца. От друга страна, състояния с повишен Th2 имунен отговор, като идиопатична пулмонална фиброза, бременност или напреднал меланом, не се асоциират с повишена честота на поява на алергии. Четвърто, заболявания, свързани с висок Th1 имунен отговор, като мултиплена склероза и диабет тип 1, се развиват както в райони с повишена честота на алергии, така и там, където няма такава повишена честота.

Следователно ваксините не могат да повлияят нормалния баланс между Th1 и Th2 имунния отговор.

Клинични проучвания, проследяващи връзката между ваксини и алергии

В няколко големи епидемиологични проучвания се изследва връзката между ваксини и алергии. В едно от тях се проследява рискът за поява на алергии при 669 деца, имунизирани с ваксина срещу коклюш. Децата са рандомизирани да получат двукомпонентна безклетъчна ДТК ваксина, петкомпонентна безклетъчна ДТК ваксина, целоклетъчна ДТК ваксина или ДТ ваксина (контролна група), стартирайки от 2-месечна възраст. Те се проследяват 2.5 години, като рискът за появата на алергии се определя чрез анкети, попълнени от родителите, и от медицински преглед. Алергичните нарушения включват астма, атопичен дерматит, рино-конюнктивит, уртикария и хранителна алергия. Не се наблюдава различна честота в появата на алергични реакции в групите, получили коклюшна ваксина, и тези, които не са били ваксинирани срещу коклюш. Интересен е фактът, че децата с естествено прекарана коклюшна инфекция са по-податливи към развитие на алергични реакции в сравнение с неинфектираните с коклюш. По аналогичен начин не се открива връзка между ваксините и увеличения риск от поява на алергии в други контролирани обсервационни проучвания.

АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Патогенеза на автоимунните заболявания.

Тя се определя от разпознаването на собствени антигени като чужди от Т и В клетките на имунната система. Най-малко 4 са предпоставките за развитие на автоимунно заболяване. Първо – налице трябва да бъдат автореактивни Т или В клетки. Въпреки че много хора имат циркулиращи автореактивни Т и В клетки, автореактивните клетки не са типично патогенни. Това показва, че са необходими други фактори за отключване на автоимунно състояние. Второ – собствените антигени трябва да бъдат представени на имунната система в достатъчно количество, за да доведат до делене и зреене на автореактивните Т и В клетки. Трето – за да се активират автореактивните Т и В клетки, е необходимо наличие на допълнителни сигнали, каквито са цитокините. Четвърто -регулиращите Т клетки трябва да се окажат неспособни да контролират деструктивните автоимунни отговори.

След като са налице всички тези условия, е възможно да се увеличат и активират автореактивните лимфоцити и да се отключи автоимунно заболяване.

Предполагаем механизъм за това могат ли ваксините да причинят автоимунни заболявания

Няколко инфекции предизвикват автоимунни заболявания. Borrelia burgdorferi причинява хроничен артрит, а група A хемолитичният стрептокок – ревматоидна сърдечна болест. Теоретично, ако инфекциите отключват автоимунно заболяване, следователно модифицираните форми на инфекции, като имунизациите, също биха могли да причинят тези заболявания. Механизмът, по който естествената инфекция е възможно да предизвика автоимунно заболяване, се нарича “молекулярна мимикрия”. Тъй като биологичният организъм  съдържа много гени, някои микробни протеини са подобни на човешките. За да защити организма от нападащите го микроби, имунната система може да атакува по невнимание и собствени протеини – молекулярна мимикрия, и да доведе до дадено нарушение в нормалните биологични процеси. Ще разгледаме мултиплената склероза и диабет тип 1 и връзката им с естествено прекараните инфекции или имунизациите.

МУЛТИПЛЕНА СКЛЕРОЗА

Патогенеза на мултиплената склероза (МС).

Отличителна нейна черта е загуба на миелин в ЦНС. Демиелинизацията причинява забавяне или липса на нервна проводимост, проявяваща се чрез сиптомите на МС. Въпреки че тя е имуномедиирано нарушение при генетично предразположени индивиди, все още не е позната последователността от събития, водещи до проява на заболяването. Самоактивираните T клетки проникват в ЦНС, атакуват собствени антигени, като основния миелинов протеин (MBP), и причиняват демиенилизация.

Предполагаем механизъм за това могат ли ваксините да причинят МС

Хепатит В и грипните ваксини са набедени, че причиняват или усилват МС чрез “молекулярна мимикрия”. Тезата, че “молекулярна мимикрия” може да причини автоимунно заболяване в ЦНС, е изпробвана за първи път през 1985 г. Ваксинират се зайци с пептид, съдържащ се в хепатит В вирусната полимераза, който е идентичен на определен регион от заешкия основен миелинов протеин. Пептидът се администрира с адювант, съдържащ смес от минерално масло и убити микобактериални бацили. 4 от 11-те зайци, ваксинирани с този пептид, развиват експериментален автоимунен енцефаломиелит. Това откритие поставя началото на теорията, че ваксинацията с хепатит В ваксина може да предизвика МС. Тази хипотеза е допълнително подгрята от анекдотични доклади за МС след хепатит В имунизация и 2 контролирани проучвания, показващи слабо, статистически незначимо увеличение на честотата на МС при ваксинирани индивиди. В резултат на тези доклади френското правителство временно спира училищната програма за ваксинация срещу хепатит В. Въпреки това хипотезата, че ваксинацията срещу хепатит В причинява МС, се пропуква поради няколко причини. Първо – единственият, съдържащ се във ваксината срещу хепатит В протеин, е повърхностният хепатит В антиген (HBsAg), който не е подобен на човешкия основен миелинов протеин. Следователно проучванията за инжектирания в зайците хепатит В полимеразен протеин са несъпоставими с тези, включващи хепатит В ваксинацията при хората. Второ, естествената инфекция с хепатит В е свързана с производството на големи количества HBsAg, но не се асоциира с увеличен риск от МС. Често по време на естествената хепатит В инфекция концентрацията на HBsAg надхвърля 100 mg/mL и може да достигне до  500 mg/mL. При възрастните с естествена хепатит В инфекция при среден кръвен обем от 4000 mL HBsAg достига в циркулацията до най-малко 400 000 mg. За разлика от това хепатит В ваксината съдържа само от 10 до 40 mg HBsAg. Така количеството  HBsAg, намиращо се в кръвта на заразен с хепатит В възрастен човек, е 10 000 пъти по-високо, отколкото това след ваксинация с хепатит В ваксина. В подкрепа на това, че хепатит В вирусната инфекция не е свързана с увеличен риск от развитие на МС, е фактът, че регионите с повишена честота на хепатит В (например Азия) са различни от тези, в които честотата на МС е висока (Северна Америка).

От друга страна, изглежда правдоподобно грипната ваксина да води до молекулярна мимикрия в ЦНС. Грипният вирус тип А съдържа протеин, подобен на човешкия основен миелинов протеин, и естествената грипна инфекция усилва симптоматиката при пациенти с МС. Какво показват клиничните проучвания?

Клинични проучвания, изследващи предполагаемата връзка между ваксините и МС

Две големи контролирани проучвания проследяват дали хепатит В ваксината причинява МС, или дали хепатит В, тетанус или грипни ваксини усилват симптомите на МС.

Първото проучване включва 121 700 медицински сестри, проследявани от 1976 г., и 116 671 сестри, проследявани от 1989 г., сред които се откриват 192 сестри с МС. Ваксинационният статус е определян чрез анкета по пощата и потвърден чрез ваксинационни сертификати. Мултивариантният относителен риск за МС, асоцииращ се с поставянето на хепатит В ваксина, бе 0.9, а относителният риск в рамките на 2-те г., предхождащи МС – 0.7. Това проучване потвърждава, че няма връзка между дозите на хепатит В ваксината и риска от МС. Второто проучване включва 643 пациенти с релапс на симптомите на МС в годините между 1993 и 1997 (идентификацията на тези пациенти е направена от Европейската информационна база за МС). Релапсът е дефиниран като възобновяване на симптомите след най-малко 12-месечен прозоръчен период и е потвърден от невролог. Ваксинационният статус е определен първоначално чрез телефонно интервю и след това потвърден с медицински доклади. Сравняват се 2-та месеца преди проявата на релапса, в които са поставени хепатит В, тетанус и грипна ваксина, с 4 други (преди тези 2 месеца) периода, за да се определи относителният риск. Относителният риск за релапс, свързан с приложението на която и да е ваксина, е 0.71, а конкретно за всяка ваксина – 0.67 за хепатит В ваксината, 0.75 – за противотетанусовата и 1.08 за грипната ваксина. Следователно ваксините нито усилват симптомите на МС, нито водят до появата на такива.

ДИАБЕТ ТИП 1

Патогенеза на диабет тип 1.

Той се развива при недостатъчно количество инсулин вследствие на разрушение на панкреатичните островни клетки. В кръвта на пациенти с диабет тип 1 циркулират антитела срещу протеините, произвеждани от панкреатичните островни клетки (автоантитела). При 90% от пациентите с диабет тип 1 се откриват такива автоантитела срещу поне 1 от тези протеини, произвеждани от островните клетки в панкреаса. Обратно, при здравите хора само при 1% се намират такива автоимунни антитела.

Предполагаем механизъм за това могат ли ваксините да причинят диабет тип 1

Възможно е естествените инфекции да отключат диабет тип 1 при генетично предразположени лица. Някои изследователи изказват хипотезата, че модифицираните форми на инфекции, каквито са имунизациите, причиняват диабет тип 1. Възможността някои инфекции да отключат диабет тип 1 се потвърждават от следните наблюдения: Първо – 20% от децата, заразени с рубеола в майчината утроба, развиват диабет тип 1. Второ – заразените с рубеола в постнаталния период имат по-висок титър на автоантитела срещу панкреатичните островни клетки в сравнение със серонегативни спрямо рубеолата деца. Трето – при децата с диабет тип 1 майчините ентеровирусни специфични антитела са по-високи в сравнение с тези, които нямат диабет. Това предполага, че инфекцията в майчината утроба може да причини диабет  тип 1 на бебето. Четвърто – в панкреаса на дете, умряло скоро след развиване на диабетна кетоацидоза, е открит коксаки вирус В4. Той съдържа протеин, подобен на този от панкреатичните островни клетки. Следователно след естествена ентеровирусна инфекция молекулярната мимикрия може да доведе до появата на деструктивни автоантитела. Все още не са напълно установени  механизмите, по които вирусните инфекции причиняват автоимунния диабет тип 1.

Клинични проучвания, изследващи предполагаемата връзка между ваксините и диабет тип 1

Проучване във Финландия установява по-висока честота на диабет тип 1 при деца, ваксинирани с 4-та доза анти Hib ваксина на 3, 4, 6 и 14-и месец в сравнение с ваксинираните само с 1 доза на 14-ия месец. Медийното покритие на тези резултати води до отказ на някои родители да ваксинират децата си. След това се доказа, че аналитичните методи във финландското проучване са били грешни и реално няма разлика в честотата на диабет тип 1 при децата, ваксинирани с анти Hib ваксина в проследявания 10-годишен постваксинационен период. Относителният риск за диабет тип 1 при 21 421 деца, ваксинирани с анти Hib ваксина в периода 1988-1990 в САЩ, е 0.78 при сравнение с 22 557 деца, които не са ваксинирани.

Следователно медицината на доказателствата не подкрепя хипотезата, че ваксините могат да причинят диабет тип 1.

В заключение няколко механизма бяха разгледани, за да се обясни как ваксините биха могли да причинят алергични или автоимунни заболявания. Теорията на предложените механизми се пропука в абсолютно съответствие с резултатите от добре контролирани големи епидемиологични проучвания, които не подкрепят хипотезата, че ваксините водят до хронични заболявания.

Библиография

1. Kemp, T. et al. Is infant immunization a risk factor for childhood asthma or allergy? – Epidemiology, 8, 1997, 678-680.
2. Odent, M. R. et al. Pertussis vaccination and asthma: is there a link? – JAMA, 272, 1994, 592-593.
3. Hurwitz, E. L. et H. Morgenstern. Effects of diphtheria-tetanus-pertussis or tetanus vaccination on allergies and allergy-related respiratory symptoms among children and adolescents in the United States. – J. Manipulative Physiol. Ther., 23, 2000, 81-90.
4. Downes, K. A. et al. Acute autoimmune hemolytic anemia following DTP vaccination: fatal case and review of the literature. – Clin. Pediatr., 40, 2001, 355-358.
5. Ronchi, F. et al. Thrombocytopenic purpura as adverse reaction to recombinant hepatitis B vaccine. – Arch. Dis. Child., 78, 1998, 273-274.
6. Neau, D. et al. Immune thrombocytopenic purpura after recombinant hepatitis B vaccine: retrospective study of seven cases. – Scand. J. Infect. Dis., 30, 1998, 115-118.
7. Perez, C. et al. Giant cell arteritis after influenza vaccination. – Arch. Intern. Med., 160, 2000, 2677.
8. Pope, J. E. et al. The development of rheumatoid arthritis after recombinant hepatitis B vaccination. – J. Rheumatol., 25, 1998,1687-1693.
9. Maillefert, J. F. et al. Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. – Rheumatology, 38, 1999, 978-983.
10. Robles, D. T. et G. S. Eisenbarth. Type 1A diabetes induced by infection and immunization. – J. Autoimmunity, 16, 2001, 355-362.
11. Classen, J. B. et D. C. Classen. Vaccines modulate IDDM. – Diabetologia, 39, 1996, 500-502.
12. Classen, J. B. Childhood immunisation and diabetes mellitus. – N. Z. Med. J., 109, 1996, 195.
13. Arya, S. C. Acute disseminated encephalomyelitis associated with poliomyelitis vaccine. – Pediatr. Neurol., 24, 2001, 325.
14. Konstantinou D. et al. Two episodes of leukeencephalitis associated with recombinant hepatitis B vaccination in a single patient. – Clin. Infect. Dis., 33, 2001, 1772-1773.
15. Cohen, A. D. et Y. Shoenfeld. Vaccine-induced autoimmunity. – J. Autoimmunity, 9, 1996, 699-703.
16. Shoenfeld, Y. et A. Aron-Maor. Vaccination and autoimmunity- “vaccinosis”: a dangerous liaison? – J. Autoimmunity, 14, 2000, 1-10.
17. Rose, N. R. Immunologic hazards associated with vaccination of humans.- J. Autoimmunity, 14, 2000, 11-13.
18. Nossal, G. J. V. Vaccination and autoimmunity. – J. Autoimmunity, 14, 2000, 13-15.
19. Institute of Medicine. Immunization Safety Review: Multiple Immunizations and Immune Dysfunction. Washington, DC: Institute of Medicine, 2002.
20. Kay, A. B. Allergy and allergic diseases. – N. Engl. J. Med., 344, 2001, 30-37.
21. Prescott, S. L. et al. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile. – J. Immunol., 160, 1998, 4730-4737.
22. Ball, T. M. et al. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. – N. Engl. J. Med., 343, 2000, 538-543.
23. Christiansen, S. C. Day care, siblings, and asthma-please, sneeze on my child. – N. Engl. J. Med., 343, 2000, 574-575.
24. Wills-Karp, M. et al. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. – Nat. Rev. Immunol., 1, 2001, 69-75.
25. Cookson, W. et M. Moffatt. Asthma: an epidemic in the absence of infection? – Science, 275, 1997, 41-42.
26. Yazdanbakhsh, M. et al. Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. – Science, 296, 2002, 490-494.
27. Ponsonby, A. L. et al. Relationship between early life respiratory illness, family size over time, and the development of asthma and hay fever: a seven-year follow-up study. – Thorax, 54, 1999, 664-669.
28. Illi, S. et al. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. – Br. Med. J., 322, 2001, 390-395.
29. Dingle, J. et al. Illness in the Home: A Study of 25,000 Illnesses in a Group of Cleveland Families. Cleveland, OH: The Press of Western Reserve University, 1964.
30. Van den Biggelaar, A. H. et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasiteinduced interleukin-10. – Lancet, 356, 2000, 1723-1727.
31. DuBois, R. M. Interferon gamma-1b for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. – N. Engl. J. Med., 341, 1999, 1302-1304.
32. DeStefano, F. et al. Childhood vaccinations and the risk of asthma. – Pediatr. Infect. Dis. J., 21, 2002, 498-504.
33. Nilsson, L. et al. A randomized controlled trial of the effect of pertussis vaccines on atopic disease. – Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 152, 1998, 734-738.
34. Kramarz, P. et al. Does influenza vaccination exacerbate asthma? – Arch. Fam. Med., 9, 2000, 617-623.