Генетични маркери за оценка на ефективността от терапията при ювенилен идиопатичен артрит, брой 1/2016
М. Ганева, Ст. Стефанов
Клиника по ревматология, кардиология и хематология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, МУ – София
Според критериите на ILAR (International League of Associations for Rheumatology) като ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) се определя артрит с неизвестна етиология, обхващащ една или повече стави, персистиращ поне 6 седмици, с дебют преди 16-годишна възраст.
ЮИА е едно от по-често срещаните хронични заболявания в детска възраст. Приблизителната му честота е 1:1000 деца. В част от случаите (8%) заболяването персистира и в зряла възраст.
Основен медикамент, използван в лечението на ЮИА, е Метотрексат (MTX) – бавно действащо антиревматично средство. Независимо от многобройните проучвания върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на МТХ, специфичният му механизъм на действие при лечението на артрита остава неизяснен. Многостъпалността в метаболизма му и множеството взаимодействия на неговите метаболити определят Интер индивидуалната вариабилност на лекарствения отговор. Установено е, че добър отговор към терапия с МТХ (със стандартна доза 8.5-12.5 mg/m2 седмично) се наблюдава при около 65% от пациентите между 4-6-ия месец от началото на терапията. При 35% от децата се среща незадоволителен или липсващ отговор към лечението с МТХ. Ефектът от лечението и подобрението в ставния статус обикновено се наблюдават 6-8 седмици след започване на терапията, но този процес може да отнеме и 6 месеца. Липсата на лекарствен отговор или наличието на незадоволителен такъв през този период и произхождащият от това лош контрол върху активността на артрита са свързани с функционални нарушения и нарушено качество на живот на пациентите.
Съществуват различни критерии – клинични и лабораторни, за оценка на активността на заболяването (табл. 1). Независимо от това, в практиката все още не са въведени маркери за оценка на ефекта от провежданата терапия. Редица изследователски групи докладват, че хетерогенността в отговора към МТХ е генетично обусловена.
За пръв път през 2005 г. изследователски колектив от Университетската болница в Хале, Германия, публикува резултати от проведено изследване за връзката между генетични полиморфизми в MTHFR гена и токсичността и ефективността на провежданата терапия с МТХ при 58 пациента с ЮИА. Екипът установява асоциация на A1298C полиморфизма с клиничната ефективност при прием на МТХ.
Друго проучване на изследователска група от Университета в Лайден, Холандия, обхваща ретроспективно 128 деца с ЮИА, лекувани с МТХ. Изследвани са 6 полиморфизма в 5 кандидат гена – AMPD1 (rs17602729), ATIC (rs2372536), ITPA (rs41320251), MTHFR (rs1801133 и rs1801131) и MTHFD1 (2236225). Учените отбелязват, че полиморфизми в MTHFR гена са асоциирани с добър отговор сред изследваните индивиди.
В друго изследване, проведено във Великобритания и обхващащо пациенти с ЮИА, в SLC16A7 гена са открити три единични нуклеотидни полиморфизми, свързани с отговора при терапия с МТХ.
Едно от големите проучвания при деца с ЮИА е CHARMS (Childhood Arthritis Response to Medication Study). Неговата цел също е намирането на отговор защо при децата с ЮИА се наблюдават различия в лекарствения отговор. Като част от това иновативно по своята формулировка проучване изследователската група на Хинкс и сътрудници установява статистически значима асоциация (p<0.05) на единични нуклеотидни полиморфизми с по-висок риск от лош отговор към терапията с МТХ – два (rs12995526 и rs4673990) в ATIC гена и един (rs2295553) в гена, кодиращ инозин трифосфат пирофосфатаза (ITPA).
В скорошна публикация Де Рот и сътрудници съобщават, че отговорът към провежданата терапия при пациенти с ЮИА се определя от 3 полиморфизма в 3 ключови гена, свързани с транспорта на МТХ. Екипът обхваща група от 287 деца с ЮИА в рамките на първата година от лечението им с МТХ. Изследвана е асоциацията на 21 полиморфизма в 13 гена, отговорни за клетъчния транспорт и полиглутаминация на МТХ. В резултат е установена асоциация на един полиморфизъм в ABCB1 гена (rs1045642) и един в ABCC3 гена (rs4793665) с добър отговор към лечението с МТХ, както и връзка на полиморфизъм в SLC19A1 гена (rs1051266) с лош отговор към МТХ.
Едно от последните проучвания в тази област, обединяващо екипите на CHARMS и Childhood Arthritis Prospective Study (CAPS), представлява най-големия до момента генетичен анализ на отговора към МТХ. В него са включени 759 деца с ЮИА. Установена е силна асоциация на 14 региона, 3 от които съдържат гени от особен интерес – ZMIZ1, TGIF1 и CFTR. Локусът с най-силно установена асоциация е CACNA1. Установените в това проучване гени изискват по-нататъшна репликация в независими кохорти пациенти, което би подпомогнало крайната цел – прогнозиране на отговора към МТХ при лечението на ЮИА.
Проучването на генетични полиморфизми, свързани с лекарствения отговор, и търсенето на потенциални биомаркери сред гените се прилага в редица международни научни проучвания с цел да стане ежедневна практика в лечението на ЮИА. Идентификацията на пациентите с добър отговор към МТХ би подпомогнало постигането на оптимално лечение още в ранната фаза на заболяването, което от своя страна би предотвратило увреждането на засегнатите стави. Отдиференцирането на пациенти, които биха постигнали добър отговор с монотерапия с МТХ, би довело до разработването на по-рационален и персонализиран подход в терапията на децата с ЮИА.
Таблица 1
| Показатели за оценка на прогнозата и активността на заболяването | ||||
| Артрит ≤ 4 стави | Артрит ≥ 5 стави | Системна форма | ||
| Неблагоприятна прогноза (необходимо е изпълнението на един критерий): | ||||
| ● засягане на ТЗБС или шиен отдел на гръбначен стълб
● артрит на глезенна или гривнена става, плюс изразено или дълготрайно покачване на маркерите на възпаление ● рентгенологични данни за увреда – ерозии или стеснение на ставната цепка |
● засягане на ТЗБС или шиен отдел на гръбначен стълб
● наличие на ревматоиден фактор (РФ) или на антитела срещу антицикличния цитрулиниран пептид (aнти-CCP) ● рентгенологични данни за увреда – ерозии или стеснение на ставната цепка |
● 6-месечна продължителност на фебрилитет, повишени маркери на възпаление или необходимост от терапия със системни ГКС
● засягане на ТЗБС ● рентгенологични данни за увреда – ерозии или стеснение на ставната цепка |
||
| Ниска степен на активност (необходимо е изпълнението на всички критерии): | ||||
| ● засягане на ≤ 1 става
● СУЕ и CRP в референтни граници ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала < 3/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента < 2/10 |
● засягане на ≤ 4 стави
● СУЕ и CRP в референтни граници ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала < 4/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента < 2/10 |
● засягане на ≤ 4 стави
● СУЕ и CRP в референтни граници ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала < 4/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента < 2/10 |
||
| Висока степен на активност (необходимо е изпълнението на поне 3 критерия): | ||||
| ● засягане на ≥ 2 стави
● стойности на СУЕ и CRP повишени > 2 пъти ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала ≥ 7/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента ≥ 4/10 |
● засягане на ≥ 8 стави
● стойности на СУЕ и CRP повишени > 2 пъти ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала ≥ 7/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента ≥ 5/10 |
● засягане на ≥ 8 стави
● фебрилитет и системни белези (данни за серозит) на висока активност на заболяването ● стойности на СУЕ и CRP повишени > 2 пъти ● цялостна оценка на активността на заболяването от страна на лекаря по съответната скала ≥ 7/10 ● оценка на общото състояние от страна на родителя/пациента ≥ 5/10 |
||
Библиография
1.Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; 31(2):390–2.
2. Andersson Gare B. Juvenile arthritis: who gets it, where and when? A review of current data on incidence and prevalence. Clin Exp Rheumatol. 1999; 17:367–74.
3. Hanova P, Pavelka K, Dostal C, Holcatova I, Pikhart H. Epidemiology of rheumatoid arthritis juvenile idiopathic arthritis and gout in two regions of the Czech Republic in a descriptive population-based survey in 2002– Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:499–507.
4. Buitenkamp TD, Mathôt RA, de Haas V, Pieters R, Zwaan CM. Methotrexate-induced side effects are not due to differences in pharmacokinetics in children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. 2010; 95(7):1106–13.
5. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I, et al, for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children’s Study Group. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1992; 326:1043–9.
6. Ravelli A, Viola S, Migliavacca D, Ruperto N, Pistorio A, Martini A. The extended oligoarticular subtype is the best predictor of methotrexate efficacy in juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 1999; 135:316 –20.
7. Ruperto N, Murray KJ, Gerloni V, Wulffraat N, de Oliveira SK, Falcini F, et al, for the Pediatric Rheumatology International Trials Organization. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum. 2004; 50:2191–201.
8. Bartoli M, Taro M, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Traverso F, Viola S, et al. The magnitude of early response to methotrexate therapy predicts long-term outcome of patients with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2008; 67:370–4.
9. Foster HE, Marshall N, Myers A, Dunkley P, Griffiths ID. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. Arthritis Rheum. 2003; 48:767–75.
10. Duffy CM. Measurement of health status, functional status, and quality of life in children with juvenile idiopathic arthritis: clinical science for the pediatrician. Rheum Dis Clin North Am. 2007; 33:389–402.
11. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al, for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 342:763–9.
12. Schmeling H , Biber D, Heins S, e t al. I nfl uence of methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms on effi cacy and toxicity of methotrexate in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2005; 32:1832.
13. Albers HM, Wessels JA, van der Straaten RJ, Brinkman DM, Suijlekom–Smit LW, Kamphuis SS, et al. Time to treatment as an important factor for the response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 61:46–51.
14. Moncrieffe H, Hinks A, Ursu S, et al. Generation of novel pharmacogenomic candidates in response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: correlation between gene expression and genotype. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20(11):665–76.
15. Hinks A, Moncrieffe H, Martin P, et al. Association of the 5- aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase gene with response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2011; 70(8):1395–400.
