Група А бета-хемолитично стрептококова инфекция в ревматологията

А. Телчарова, К. Темелкова, Ю. Бъчварова

Клиника по детска ревматология, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, МУ – София

 

Стрептококите от група А са причинители на широк спектър от заболявания – като директно инфектиране или имунологични последствия. Обект на ревматологията са най-вече вторите, но нерядко в клиниката попадат пациенти с активна GAS-инфекция, диференциално диагностично суспектна за ревматологичен синдром, докато в инфекциозните клиники се случва обратното.

Група А стрептококите (GAS, Streptococcus pyogenes) са най-добре проучени. Вирулентността им се определя от редица техни структурни съставки и от богатата им продукция на екзотоксини и ензими. В организма образуват капсула от хиалуронова киселина, която има изразено антифагоцитно действие. Структурата й напомня на съединителната тъкан, което помага на бактериалната клетка да избегне разпознаването й от организма като чужда. М-протеин от клетъчната повърхност е основният фактор, който предпазва бактериите от фагоцитозата на полиморфонуклеарните левкоцити.

На базата на различията в М-протеина GAS се дели на над 100 серотипа, като определени серотипи се асоциират с различни заболявания – например тип 1, 12, 28, 4, 3 и 2 са най-честите причинители за неусложнен фарингит, а 49, 55, 57, 60 (кожни) се приемат за нефрогенни.

По-важните екзотоксини, които играят роля в патогенезата на стрептококовите заболявания, са:

• стрептолизини О и S – лизират еритроцити, левкоцити и тромбоцити;
• еритрогенен токсин – уврежда силно ендотелните клетки на кръвоносните съдове, клетките на черния дроб и сърдечната мускулатура;
• стрептокиназа;
• левкоцидини;
• хиалуронидаза и др.

GAS обитават мукозата и кожата, като 5-15% от общата популация са безсимптомни носители. При децата честотата е по-висока – 20-30%, а най-голям е процентът в организираните колективи. Разпространението на инфекциите е по въздушно-капков път чрез замърсени предмети и през наранена кожа.

 

Диагностика

Най-сигурният начин за доказване на стрептококова инфекция е изолирането на причинителя в посявка от гърлен секрет, раневи секрет, гръбначно-мозъчна течност, бронхо-алвеоларен лаваж, кожна биопсия и т. н. Чувствителността на изследването на гърлен секрет (при правилно изпълнение) достига 95%. Недостатък на този диагностичен метод е необходимостта от време за получаване на резултатите. По тази причина са разработени и бързи тестове за откриване на причинителя. Тяхната чувствителност е по-ниска – около 80-90%, като негативният резултат не изключва наличието на инфекция, поради което е необходимо осъществяване и на посявка.

Стрептококовата инфекция може да бъде доказана и ретроспективно чрез изследване на антистрептолизинов титър (АST).Това е най-често използваният метод в практиката, но тъй като стрептолизин О се произвежда и от стрептококи група С и G, изследването не е специфично само за група А. АST се повишава постепенно след първата седмица от инфектирането, достига максимума си през третата седмица след началото на острата инфекция и спада след 6 месеца до 1 година. Само едно определяне на стойността му не дава достатъчно информация за процеса, необходимо е да се проследи промяната му в динамика, съобразно клиничната картина на заболяването.

Друга възможност за диагностика е изследването на antiDNAse – антитяло срещу дезоксирибонуклеаза В.

 

Заболявания, причинени от стрептококи

Стрептококите са причинители на разнообразни по клинично протичане и тежест заболявания, които могат да се разделят на супуративни и несупуративни, като в последната група се включват постстрептококовите имунни заболявания.

Негнойни – ревматична болест, постстрептококов реактивен артрит, хорея минор, постстрептококов гломерулонефрит, PANDAS, др.

Гнойни – еризипел, целулит, перианален дерматит, импетиго, перитонзиларен абсцес, фарингит, шиен лимфаденит, мастоидит, скарлатина, менингит, ендокардит, бактериемия, среден отит, неонатален сепсис, токсичен шок синдром, пневмония, миозит/некротизиращ фасциит.

Дълго време тези болести са се свързвали със сериозна заболеваемост и смъртност, но в средата на 20-ти век се отбелязва спад в разпространението им. През последните 15 години се наблюдава повишение в честотата на т. нар. инвазивни GAS инфекции (при тях GAS са обозначени като flasheatingbacteria ) – некротизиращ фасциит, миозит, токсичен шок синдром, бактериемия. Това се обяснява с вероятна промяна във вирулентността на бактерията, както и в чувствителността към антибиотичната терапия. В САЩ годишно се наблюдават около 10 000 случая на инвазивно заболяване, от които около 1500 са с фатален изход.

 

Фарингит/тонзилофарингит

Това е най-честата изява на стрептококовата инфекция и тя стои в началото на цяла поредица постстрептококови синдроми. Важно е диференцирането на стрептококовата ангина от целия друг етиологичен спектър „зачервено гърло“, за да започне навреме необходимото и уместно антибиотично лечение. (приложение 1). В това се състои превенцията на редица тежки заболявания. Годишно в САЩ над 10 милиона пациенти са диагностицирани с фарингит, като при децата Streptococcus pyogenes е най-честият причинител – 15-30% от случаите. Пикът на заболеваемостта е в края на пролетта и началото на лятото. Тъй като симптомите са неспецифични, разработени са критерии, оценяващи вероятността за инфекция с β-хемолитичен стрептокок при пациенти с хиперемиран орофаринкс. Крайният резултат показва и необходимостта от антибиотична терапия.

 

Инвазивни форми на стрептококова инфекция

Те са резултат от проникването на бактерии в нормално стерилни части на тялото и включват три припокриващи се клинични синдрома.

1. Токсичен шок синдром (TSS) – различава се от другите по наличието на шок и мултиорганна недостатъчност рано в хода на инфекцията.
2. Некротизиращ фасциит – обширна локална некроза на подкожната мастна тъкан и кожата.
3. Локални и системни инфекции – не се вписват в критериите за токсичен шок синдром и некротизиращ фасциит, включват бактериемия без определен фокус, менингит, пневмония, миозит и хирургични раневи инфекции.

Рискови фактори за възникването им са активна вирусна инфекция (варицела, грип), скорошна оперативна интервенция, в някои случаи се свързват и с употребата на НСПВС.

Патогенетичният механизъм на инвазивните инфекции не е напълно изяснен, но се предполага връзка със стрептококовите пирогенни токсини. Те действат като супер антигени – взаимодействат с Th лимфоцити и макрофаги, като стимулират продукцията на големи количества проинфламаторни цитокини (IL-1, IL-2, IL-6, IFN, TNF), които са отговорни за проявите на шок и тъканна увреда.

Смъртността при TSS е висока, което налага навременно и агресивно лечение, често провеждано в интензивно отделение.

Препоръчителната антибиотична терапия включва стратегически антибиотици в комбинация с Клиндамицин и Пеницилин.

За преодоляване на хиповолемията основно средство са големите количества интравенозни вливания, при необходимост и приложението на вазопресори, интубация с механична вентилация, диализа, парентерално хранене.

Въпреки тези мерки смъртността е висока – 30% от случаите са с фатален изход.

 

Имунни постстрептококови синдроми

Те се определят като кулминация на комплексни взаимодействия между имунната система на организма и специфичните вирулентни фактори на стрептокока.

 

Ревматична болест

Представлява несупуративно усложнение на GAS инфекция при генетично предразположен организъм (HLA DR 4, 2, 3, 7; DRB1*07, HLA-DR16*). По-малко от 3% от прекаралите стрептококов тонзилофарингит заболяват от ревматизъм, като острата инфекция предхожда заболяването 2-3 седмици. Ревматогенните серотипи с мукозна колонизация и подчертана вирулентност са M-1, M-3­, M-18, M-5 и M-6, като серотипи M-1, M-3­ и M-18 са свързани също и с тежките инвазивни GAS заболявания.

Заболяването е характерно за развиващите се страни, за групи от хора, живеещи пренаселено и с ограничен достъп до антибиотично лечение (заболяемостта е най-висока сред аборигените в Нова Зеландия и черната раса в ЮАР). Случаите в България през последните 40 години са единични.

Имунопатологията се свързва с молекулярната мимикрия между специфични епитопи на М-протеина и структурите на сърдечните клапи, ставите и мозъка. Наличните антитела към N-ацетил глюкозамина на стрептокока реагират кръстосано с ламинина и миозина. Счита се, че тези антитела допринасят за инфилтрирането на субендокарда с Т-лимфоцити, респ. последваща цитокинна продукция и възпалителна реакция с формиране на гранулом (възли на Аschoff). В патогенезата на артрита се включват кръстосано реагиращи антитела срещу хиалуроновата капсула на стрептокока, ставния хрущял и синовиалната хиалуронидаза.

Диагнозата „ревматизъм” се поставя според критериите на Jones и е много вероятна при наличието на два големи критерия или на един голям плюс два малки критерия.

• Големи критерии: кардит, полиартрит, хорея минор, erytema marginatum, подкожни възли.
• Малки критерии: фебрилитет, артралгии, данни за прекаран ревматизъм, увеличена СУЕ/CRP, удължен PR-интервал.

Мигриращият полиартрит е най-ранната проява на ревматичния пристъп. При 17% от пациентите може да има единствено моноартрит, засягащ най-често колянната става.

Сърдечното засягане поразява миокарда, ендокарда и перикарда (панкардит), като най-уязвима е митралната клапа, но всяка клапа може да бъде обхваната.

Подкожните възли се срещат рядко – до 10%, и обикновено придружават кардита.

Erythema marginatum – нефиксиран обрив, задържащ се само за броени часове, който е израз на възбудимост на капилярите.

Chorea minor (Sydenham’s Chorea, St. Vitus’s Dance) – проявява се късно, от седмици до месеци след стрептококовата инфекция и е класическа изява на постстрептококовите екстрапирамидни двигателни нарушения.

След крaя на 80-те години на миналия век постепенно се натрупват данни в подкрепа на хипотезата, че поражението на базалните ганглии води до появата на различни невропсихични симптоми в зависимост от факторите на средата и възприемчивостта на гостоприемника.

 

Лечение

Лечението на ревматичната болест в пристъп включва НСПВС и антибиотик – пеницилин или еритромицин (при алергия към пеницилин) в 10-дневен курс. Според съвременните проучвания единствено целесъобразни и с действие, подобно на пеницилина, са цефалоспорините от първа генерация. Кортикостероиди се включват при данни за кардит.

 

Профилактика

По указания на АНА (Аmerican Heart Association) профилактиката на ревматичната болест с пеницилин (бензацилин) се провежда както следва: при пациенти без сърдечно засягане до навършване на 21-годишна възраст, най-малко 5 години след прекаран пристъп; прекаралите ревматичен пристъп с кардит, но без клапно увреждане, се профилактират минимум 10 години, а тези са с клапно засягане – до 40-годишна възраст или за цял живот (по показания). Превенция на бактериален ендокардит се провежда преди всяка хирургична или дентална процедура, която може да доведе до бактериемия. Разработва се поливалентна М-протеин ваксина за превенция на стрептококова инфекция и заболяване от ревматизъм.

 

Постстрептококов реактивен артрит

Заболяването е описано от Goldsmith като артрит, развиващ се от 3 до 14 дни след стрептококова инфекция, при пациенти, които не покриват критериите за ревматизъм. Счита се за вариант на ревматичната болест, тъй като при около 6% от заболелите се установява кардит чрез ехокардиография – обикновено 6 месеца след изявата на артрита. Препоръчва се антибиотична профилактика с пеницилин най-малко една година след изявата на артрита – ако в този период не е установен кардит, тя се прекъсва. Диференциалната диагноза между двата вида артрит е отразена в таблица 1.

 

Таблица 1. Диференциалната диагноза между постстрептококов реактивен артрит и ревматична болест

	Постстрептококов реактивен артрит	Ревматична болест
Предхождаща инфекция със стрептококи от група А	Да	Да
Начало на артрита след инфекцията	< 2 седмици	2-3 седмици
Мигриращ артрит	Не	Да
Засягане на аксиалния скелет	Да	Не
Сърдечно засягане	6%	50%
Терапевтичен отговор към 5-аминосалицилова киселина	Слаб	Силен

 

 

Стрептококов миозит/миалгия

Наблюдава се в хода на активна инфекция или като постстрептококов синдром. Клинично протича със силни мускулни болки, а лабораторно се установяват увеличено СУЕ и левкоцитоза. Мускулните ензими и мускулната биопсия са нормални. Лечението се провежда с пеницилин, НСПВС, рядко се налага кортикостероидна терапия. Има описани случаи на постстрептококов орбитален миозит.

 

Постстрептококов гломерулонефрит (PSGN)

Изявява се от 1 до 3 седмици след прекаран стрептококов тонзилофарингит или стрептококово импетиго, като роля имат нефритогенни щамове – серотип 12, 49 и др. Счита се, че основният вирулентен фактор е стрептокиназата. Тя има липофилни участъци и се отлага в гломерулната базална мембрана, като директно активира комплемента. Свързана с гломерулните структури, тя е атакувана от циркулиращите антистрептококови антитела, настъпва допълнителна комплементна фиксация и последващо гломерулно увреждане. Роля имат и кръстосано реагиращи антитела и екзотоксини. Развива се имунокомплексно заболяване с отлагане на IgG и С3 в мезангиума и субендотелно.

Клиничната симптоматика варира от асимптомна микроскопска хематурия до остра бъбречна недостатъчност. В зависимост от тежестта на бъбречното увреждане се наблюдават олигурия, различни по степен едеми, хематурия, протеинурия, хипертония, отпадналост. Лечението е симптоматично и се покрива с това на хипертонията и острата бъбречна недостатъчност. Пеницилин в 10-дневен курс при активна стрептококова инфекция.

 

Панникулит и Erythema nodosum

Панникулите са възпалителни състояния на подкожната мастна тъкан, а еритема нодозум представлява техен субтип (септален панникулит) и е характерен за детската възраст. Горещи, болезнени, червени нодуларни инфилтрати се появяват в областта на подбедриците, придружени с висока температура, понякога и със ставна болка. Етиологично се изключват редица инфекции (вкл. и туберкулоза), странични ефекти от медикаменти и системни заболявания. Най-честата причина за това заболяване при децата се оказва стрептококовата инфекция и обикновено тя предхожда с около 2-3 седмици появата на кожните лезии. Патогенетично се свързва с ІV тип алергична реакция към стрептококов и друг антиген. Лезиите се явяват тласъчно, понякога месеци наред. При доказан стрептококов причинител антибиотичното лечение е задължително.

 

Henoch–Schönlein пурпура (HSP)

Това е най-честият васкулит в детската възраст. За бялата раса приблизителната честота е 20/100 000, а пикът на заболеваемостта е между 5- и 15-годишна възраст. Възниква като Ig A медииран имунокомплексен васкулит. Според някои автори водеща роля има предхождащ стрептококов тонзилофарингит (Allen, Gairdner), други отричат подобна връзка. Едно от проучванията сочи, че при групи с повишени стойности на АST има десетократно по-висок риск от развитие на заболяването. (В детска ревматологична клиника, МУ – София, за 2014 г. са хоспитализирани 42 деца с HSP, като при 19% от тях се изолира Str. pyogenes от гърлен секрет, а при 15% е регистриран повишен АST.)

Заболяването е добре познато със своите четири синдрома, които се изявяват в различни съчетания помежду си.

Диагностична е палпируемата пурпура в комбинация с най-малко един от следните четири критерия – дифузна коремна болка; артрит или артралгия; бъбречен синдром – хематурия и/или протеинурия; биопсия – кожна или бъбречна, посочваща преобладаващо отлагане на Ig A депозити.

Посоченият обрив e задължителен критерий. Той, както и биопсичният, са високо специфични. Биопсията се налага при диагностично трудни случаи, протичащи обикновено без обрив. При пациентите със стрептокок индуцирана HSP по-често се наблюдава бъбречно засягане и ниски стойности на С3. Бъбречният синдром се свързва с откриването в гломерулните отлагания на GAS антиген – т. нар. нефрит асоцииран плазмин рецептор (NAPlr).

При активна стрептококова инфекция се включва антибиотично лечение. Ставният и кожният синдром отговарят на лечение с НСПВС. Прогресиращият нефрит изисква лечение с кортикостероиди и цитостатици.

 

Болест на Кавазаки (Кожно-лигавичен лимфонодуларен синдром)

Болестта на Кавазаки (БК) е системен васкулит, причината за който според някои хипотези е суперантигенно влияние. Тя протича с клиничната картина на остро фебрилно заболяване и обичайно засяга възрастта между 6 мес. и 5 год.

Етиологията и патогенезата са все още хипотетични. Въпреки че в епидемиологично и клинично отношение БК прилича на инфекциозно заболяване, всички опити за изолиране на инфекциозен причинител са неуспешни. Както и при другите васкулитни синдроми, антигенен дразнител отключва имунен отговор, протичащ на ниво ендотел. Една от най-коментираните хипотези е, че при БК има участие на суперантиген (стрептококов еритрогенен токсин, стрептококов пирогенен eкзотоксин А, стафилококов ентеротоксин, микобактериални или микоплазма антигени). Суперантигенът „заобикаля” нормалната антигенна рестрикция, възниква мощен поликлонален и потенциално опасен имунен отговор с масивна Т-клетъчна стимулация и продукция на големи количества инфламаторни цитокини – IL-1, IL-6 и TNF. Резултатите са ендотелна лезия, активация с експресия на неоантигени и навлизане в порочен кръг от цитокинни влияния. Най-тежко протичащите случаи са с клиничната картина на токсичен шок синдром – най-изразената цитокин-индуцирана реакция.

Диагностични критерии на заболяването (Original guidelines – Japanese Ministry of Health,1970) са: температура, продължаваща повече от 5 дни; несупуративен конюнктивит; мукозен синдром – зачервени и напукани устни, дифузен орофарингеален еритем, малинов език; изменения по крайниците – индуративен едем на дланите и стъпалата; еритемен полиморфен екзантем; увеличени цервикални лимфни възли, обикновено унилатерално.

Диагнозата са поставя при наличието на необяснима и висока температура, персистираща повече от 5 дни и неповлияваща се от антибиотично лечение, плюс наличието на 4 от 5-те останали критерия или на 3 критерия в комбинация с аневризма на коронарните артерии, доказана чрез ехокардиография. Лечението с антибиотици няма ефект и не е показано. В острата фаза се прилагат високи дози аспирин в съчетание с интравенозен гама глобулин, а в подострата – антиагрегантни дози аспирин и/или дипиридамол.

 

Кожна форма на PAN

Тази форма на PAN се счита за честа в детската възраст (B. Anssel). Протича с предимно кожни прояви – ливeдо рeтикуларис или силно болeзнeни нодули по кожата, придружени с тeмпeратура, миалгии, ставeн синдром (артрит, артралгия). Липсват други системни прояви. Кожната биопсия обективизира некротизиращ негрануломатозен васкулит. Tипични са високитe титри на ASТ, както и изолирането на β-хемолитичен стрептокок (устaновява се при 75% от пациентите), съчeтани с увeличeна СУЕ и лeвкоцитоза. ANCA са негативни. Прогнозата e добра. Лeчeниeто сe провeжда с НСПВС. Рядко сe налага включванe на кортикостeроиди в кратък курс.

 

PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus pyogene)

Обединява група невропсихиатрични заболявания, за които се предполага връзка със стрептококова инфекция и включва тикове, обсесивно-компулсивно разстройство, хорея, тревожност, депресия, миоклонии и дистонии.

 

Лечението се провежда посредством:

• Пеницилин – при лечение на инфекции, причинени от стрептококи от група А. При деца се прилага в доза 25-50 мг/кг/дн.
• Амоксицилин – антибиотик с бактерицидно действие, сравнимо с това на Пеницилина. Дозата е 50-70 мг/кг/дн.
• Цефалексин, Цефадроксил – цефалоспорини от първа генерация, в доза 30 мг/кг/дн.
• Еритромицин (Макролид) – в доза 40 мг/кг/дн. В лечението на стрептококовите инфекции се прилагат и други лекарства от групата на макролидите.
• Линкозамид – в доза 20 мг/кг/дн.
• Други антибактериални средства – Ванкомицин, Оритаванцин, Далбаванцин, Тедизолид.

 

Приложение 1

Пациент с фарингит/тонзилофарингит