Субституираща терапия при хронично бъбречно заболяване

Т. Цанова

Клиника по детска нефрология и диализа, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев” – София

 

 

Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) е бъбречно увреждане, което продължава поне 3 месеца със или без намаление на гломерулната филтрация (ГФ) или ГФ е по-малка от 60 мл/мин/1.73м² за 3 месеца със или без бъбречно увреждане (NKF-KDOQI), табл. 1.

Забележка: ГФ при децата се изчислява по формулата на Шварц. Нараства със съзряването на бъбреците и на 2-годишна възраст достига стойности като при възрастните. Класификацията на ХБЗ е приложима при деца по-големи от 2 год.

Субституиращата терапия на ХБЗ се определя от стадия на бъбречната недостатъчност и от особеностите на основното заболяване.

Адекватната корекция на нарушенията във водно-електролитния баланс и киселинно-алкалното равновесие, лечението на бъбречната анемия и остеодистрофия, както и на изоставането в растежа трябва да започнат от ранните стадии на заболяването. Целта е да се забави прогресията и да се отложи достигането на терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), когато животозастрашаващите биохимични отклонения персистират, въпреки медикаментозната терапия, и могат да бъдат коригирани само с диализа или трансплантация.

 

Корекция на отклоненията във водно-електролитния баланс

 

Отклонения в баланса на вода и натрий (Na)

През първите стадии на ХБЗ балансът на вода и Na не е нарушен, но болните са чувствителни при резките колебания в стойностите им. Неразумното използване на диуретици и ограничението на солта, както и загуби от стомашно-чревния тракт поради инфекции могат да доведат до дехидратация и да задълбочат бъбречната недостатъчност. Обратно – свръхнатоварването с Na лесно води до хиперволемия и утежнява хипертензията.

Децата с ХБЗ на базата на тубулоинтерстициални заболявания (обструктивните уропатии, бъбречната дисплазия и др.) губят вода и сол, поради което трябва да са на свободен прием на вода и обикновено изискват суплементация с Na.

Децата с гломерулни заболявания, с олигурия/анурия и артериална хипертония (АХ) се нуждаят от рестрикция на вода и сол.

При децата на диализа рестрикцията е по-либерална при пациентите с остатъчна бъбречна функция – повече при пациенти на перитонеална диализа (ПД), отколкото при тези на хемодиализа (ХД), при които не е желателно междудиализно натрупване на течности повече от 5% от сухото тегло на пациента.

След трансплантация е нужно осигуряване на добра хидратация за осъществяване на добра перфузия и избягване на токсичността на имуносупресорите.

 

Отклонения в калиевия баланс

Хиперкалемия се развива обикновено, когато ГФ спадне под 10% от нормата и когато калиевият прием надхвърля възможностите за екскреция през бъбрека и колона.

Причините за хиперкалемия са повишен внос с храната, неадекватен енергиен прием и повишен катаболизъм, прием на АСЕ инхибитори и/или К-съхраняващи диуретици, метаболитна ацидоза.

Лечението е насочено към отстраняване на предизвикващите фактори, бедна на калий (К) диета, включване на К-свързващи смоли.

Повечето деца на ХД са с хиперкалемия и се нуждаят освен от очистване с диализа и от рестрикция на калия с храната. Хиперкалемията след трансплантация може да е резултат на лоша функция на графта или да е резултат на токсичност от прилаганите имуносупресори (такролимус или циклоспорин).

При пациентите с полиурия при употреба на някои диуретици, както и при пациентите на ПД, се наблюдава хипокалемия. В тези случаи се налага прием на богати на К храни, при липса на ефект – субституция с перорални медикаменти, а при тежки хипокалемии – i.v.

 

Отклонения в калция и фосфора

Бъбреците имат важна роля в баланса на калций (Ca) и фосфор (P). При ХБЗ aбсорбцията на Ca от червата е лоша поради нарушена продукция на активен витамин D. Това налага заедно с приема на Ca-съдържащи препарати да се прилага и витамин D.

Фосфорната ретенция се явява рано при ХБЗ (ГФ <70 мл/мин/1.73м²). Необходимо е ограничаване на богатите на фосфор храни, както и прием на фосфат-свързващи медикаменти, а при децата на диализа при липса на ефект от тези мерки се налага допълнително удължаване на времето за диализа или на броя на диализите.

При бъбречни тубулни заболявания, както и в ранния период след трансплантация, се наблюдава загуба на фосфор и хипофосфатемия. При тези заболявания се налага субституция с фосфор, за да се избегнат остеомалация или рахит.

 

Корекция на метаболитната ацидоза

Децата с ХБЗ губят бикарбонат с урината и имат проблем с ацидификацията и́. Метаболитната ацидоза се явява обикновено при ГФ под 50 мл/мин/1.73м².

При обструктивни уропатии и други бъбречни заболявания с доминиращо тубулно засягане метаболитната ацидоза е по-тежка и се развива много по-рано, като изпреварва понижението на ГФ.

Хроничната ацидоза е един от факторите, ускоряващи прогресията на ХБЗ. Освен това се свързва с увеличен разпад и намален синтез на белтъци, костна деминерализация, потискане на секрецията на растежния хормон и лош растеж.

С цел овладяването и́ се прилага корекция с натриев бикарбонат – перорално или венозно, в зависимост от тежестта на ацидозата. Венозната корекция с натриев бикарбонат се прави по формулата на Аструп, а след това се продължава с перорална. Пероралната стартираща доза е 1 ммол/кг/дн, разпределена равномерно за деня, като дозата се титрира до серумни бикарбонати 22 ммол/л.

Коригирането на метаболитната ацидоза оказва положителен ефект върху реналната остеодистрофия и растежа.

 

Лечение на изоставането в растежа

Растежът до 2-годишна възраст е зависим основно от храненето, след втората година – от растежния хормон, а по време на пубертета и от половите хормони.

Нарушение в растежа се среща при около 50% от децата с умерено до тежко ХБЗ, като обикновено изоставането започва при ГФ под 50 мл/мин/1.73м².

Изоставането в растежа зависи от тежестта и причината за ХБЗ. Децата с вродени аномалии на отделителната система и тези, при които бъбречното засягане е част от полималформативен синдром, са по-тежко засегнати. Колкото по-рано започне и по-напреднало е ХБЗ, толкова по-сериозно е изоставането в растежа.

Важни причини за изоставането в растежа при болните с ХБЗ са малнутрицията, нарушенията във водно-електролитния баланс и киселинно-алкалното състояние (КАС), бъбречната остеодистрофия и евентуалното лечение на подлежащото бъбречно заболяване с кортикостероиди (КС).

С цел подобряване на растежа е необходимо да се коригират протеиновият и калориен прием, загубата на натрий, анемията, нарушенията в КАС, хиперпаратиреоидизмът, да се намали или спре КС-терапия. Включват се висококалорийни суплементи, а при нужда се осигурява допълнително хранене с назогастрална тръба или чрез гастростома.

При ХБЗ се наблюдава резистентност към растежен хормон (РХ) – високо ниво на РХ, ниско ниво на инсулин-подобен растежен фактор, намален брой рецептори за РХ и повишено ниво на вътреклетъчни инхибитори. Освен това, поради ниските нива на лутеинизиращ хормон и тестостерон, децата с ХБЗ имат късен пубертет и променен пубертетен растежен скок.

Терапия с РХ се започва при деца, които продължават да изостават, въпреки взетите мерки за корекция на споменатите нарушения. Според новите проучвания в областта и при децата под 2-годишна възраст също е необходимо приложение на РХ, тъй като дори постигането на оптимален хранителен режим не е достатъчно за желания растеж.

 

Покaзани за лечение са: деца с ХБЗ със SDS_pъст под (-2) стандартни отклонения и SDS_{растежна скорост} под (-1) стандартно отклонение под средните за пола и възрастта.

 

Необходими изследвания преди включване на терапията с РХ и при проследяването и́: оценка на SDS_pъст, растежна скорост и SDS_{растежна скорост,} оценка на пубертетното развитие, определяне на таргетния ръст, оценка на калорийния и белтъчен прием, фундоскопия, определяне на костна възраст, плазмена глюкоза, триглицериди и холестерол.

Във връзка с наличната резистентност към РХ се прилагат по-високи дози, отколкото при хипопитуитаризъм (0.045-0.050 мг/кг/дн или 1.4 мг/м²/дн., или 4Е/м²/дн. подкожно вечер).

Най-добър отговор от терапията имат малките пациенти с тежко изоставане, началните стадии на ХБЗ и след бъбречна трансплантация.

Обикновено съчетаните с ХБЗ генетични синдроми с нисък ръст се повлияват лошо от терапията с растежен хормон.

 

Противопоказание за лечение/лечението да се спре при: затворени епифизи и приключил растеж, хиперпаратиреоидизъм, епизоди на отхвърляне след трансплантация в предшестващата година, при ненамаляване на КС доза след трансплантация, неконтролиран диабет, наличие на активна неоплазма, липса на комплайънс от пациента, достигане на таргетния ръст или растежна скорост, по-малка от 2 см/годишно.

 

Странични ефекти при приложение на РХ:

• aваскуларна некроза на главата на фемура, приплъзване на феморалната епифиза;
• бенигнена интракраниална хипертензия;
• слепота;
• нарушен глюкозен толеранс;
• леко нараства рискът от отхвърляне на транспланта при анамнеза за предишно такова.

 

Лечение на бъбречната анемия

Основна причина за анемията при ХБЗ е намалената продукция на еритропоетин (ЕПО) от перитубулните интерстициални клетки на вътрешния кортекс и външната медула на бъбрека.

Други причини: потискане на костния мозък, намалена еритроцитна преживяемост, дефицит на желязо, витамин B₁₂, фолатен и карнитин, алуминиева токсичност, вторичен хиперпаратиреоидизъм, остро или хронично възпаление, кръвозагуба при диализа или друго кървене, приложение на медикaменти (АСЕ инхибитори).

Анемията при ХБЗ обикновено възниква, когато ГФ спадне под 35 мл/мин/1.73м². Тя е нормоцитна, нормохромна, хипорегенераторна, евентуално с белези на асоцииран железен дефицит.

Преди започване на лечение с еритропоетин (ЕПО) е необходима оценка на железните депа. Те се оценяват по нивото на феритина и трансфериновата сатурация. Дефицит на желязо има при трансферинова сатурация под 20%, феритин под 100 нанограма/мл. Цел на субституцията е постигане на трансферинова сатурация над 20% и на феритин над 100 нанограма/мл (за пациентите на ХД – над 200 нанограма/мл). Перорално желязо се прилага при преддиализна ХБЗ и при деца на ПД (доза 2-6 мг/кг/дн). Венозни железни препарати се прилагат при кръвозагуба и при пациенти на хемодиализа (доза 1.25-2.5 мг/кг/седм.).

Приложението на желязо да се избягва при данни за активна системна инфекция и при трансферинова сатурация над 50% и феритин над 500 нанограма/мл.

Целта на лечението с EПO са таргетни хемоглобинови (Хб) нива между 110-120 г/л (според изискванията на НЗОК). По-високи нива на Хб се свързват с риск от хипертензия и тромбози на съдовия достъп. Повишаване на Хб да не е по-бързо от 10-20 г/л месечно.

EПO се прилага подкожно (при пациенти с преддиализна ХБЗ и при пациенти на перитонеална диализа – 100 Е/кг/седм. в 2 дози) и венозно (при пациенти на хемодиализа – 150 Е/кг седм. в 3 дози).

Дозирането на ЕПO зависи от стадия на ХБЗ и ендогенната еритропоетинова продукция, типа диализа, възрастта на пациента (по-големи нужди при по-малките от 5-годишна възраст пациенти), пътя на приложение (по-големи дози при венозно в сравнение с подкожно приложение), от честотата на приложение.

Ефикасността на EПO с кратко действие е по-голяма при подкожно, отколкото при венозно приложение; при препаратите с дълго действие няма разлика, зависеща от начина на приложение.

При смяна от подкожно на венозно приложение тоталната седмична доза трябва да се увеличи с 50%, и обратно – при смяна от венозно на подкожно приложение дозата трябва да се намали с 33%.

При стартиране на лечението на анемията с EПO се започва с бързодействащ препарат (еритропоетин алфа, бета или зета). Ако Хб не се повишава адекватно, дозата се увеличава на 4 седмици. Дозата не бива да се увеличава по-често от 1 път месечно. При повишаване на Хб до 120 г/л дозата се намалява с 25%, ако Хб продължи да нараства, EПO се спира докато Хб не започне да спада, тогава терапията започва с доза 25% по-ниска от предходната.

Eритропоезастимулиращи агенти с дълъг полуживот (дарбепоетин алфа) – 2-3 пъти увеличен полуживот, позволяващ по-рядко приложение на 1-2 седмични интервали. Дозира се 0.45 мкг/кг 1 път седмично, 0.75 мкг/кг на 2 седмици (1 мкг/седм. съответства на 200 Е краткодействащ ЕПO/седм.). Продължителен активатор на еритропоетиновия рецептор (метоксиполиетиленгликол епоетин бета) – различна рецепторсвързваща активност, позволяваща продължителна стимулация на еритропоезата, дозира се 1 път месечно (0.6 мкг/кг на 2 седмици, 1.2 мкг/кг/месечно).

Хб концентрация и железните депа се проследяват ежемесечно при пациенти на хемодиализа и при корекция на терапията, на 3 месеца – при ХБЗ 3 или 4 стадий и при пациенти на ПД.

Причините за незадоволителен отговор от ЕПO съвпадат с причините за анемия при ХБЗ. Най-честата е изчерпване на железните депа при липса на субституция. Относително рядка причина е образуването на антитела срещу еритропоетина, което води до еритроидна аплазия. Тогава лечението с ЕПО трябва да се спре.

Приложението на EПO преодолява нуждата от чести хемотрансфузии, свързани с риск от преносими по кръвен път инфекции, както и сенсибилизация към човешките лимфоцитни антигени при предстояща трансплантация.

Хемотрансфузия се извършва при Хб под 60 г/л, при остро и тежко кървене, при предстояща оперативна интервенция. Предпочита се обезлевкоцитен еритроцитен концентрат по 10 мл/кг.

 

Лечение на бъбречна остеодистрофия

При пациентите с ХБЗ продукцията на активен витамин D намалява, което води до хипокалцемия. С напредване на бъбречната недостатъчност се намалява екскрецията на фосфор (Р) и се стига до хиперфосфатемия. Хипокалцемията и хиперфосфатемията стимулират образуването и освобождаването на паратхормон (ПТХ), който нормално увеличава Р екскреция и коригира хипокалцемията чрез резорбция на калций (Ca) от костите и стимулиране на продукцията на витамин D.

При ХБЗ има периферна резистентност към действието на ПТХ и свръхстимулиране на паращитовидните жлези от персистирането на хипокалцемията, хиперфосфатемията и ниското ниво на витамин D. Всички тези фактори водят до хиперплазия на жлезата, относително намаляване на броя на калциевите и витамин D рецепторите, чрез които се осъществява контрола на секреция на ПТХ.

 

Контрол на хиперфосфатемията

Най-важният фактор в превенцията и лечението на вторичния хиперпаратиреоидизъм е контрол на нивото на серумния фосфор. Препоръчва се ограничаване на фосфора в диетата (при тегло до 10 кг – под 400 мг/дн, от 10-20кг – под 600 мг/дн, от 20-40 кг под 800 мг/дн, над 40 кг под 1000 мг/дн). Обикновено не може да се постигне желаната редукция на фосфор с храната, тъй като с ограничаване на фосфора, се ограничава и приемът на протеини и е възможна малнутриция. Това налага включването на фосфатсвързващи медикаменти – препарати, които съдържат или не калций и алуминий.

• Калций-съдържащите фосфатсвързващи медикаменти са калциев карбонат и ацетат, дозират се според серумния Ca и Р. Обичайната стартираща доза е 30-60 мг/кг/дн карбонат или ацетат при всяко хранене. Ако се приемат на гладно, задържат малко P и действат като източник на калций. Калциевият ацетат е с по-голям свързващ капацитет за P от калциевия карбонат, освен това е с по-малък калциев товар, но по-често причинява гастроинтестинални оплаквания.

Калций-съдържащите фосфатсвързващи медикаменти могат да причинят хиперкалцемия във високи дози, като най-рискови са пациентите на диализа с недостатъчна диуреза. Те са подходящи за несъдържащи калций фосфатсвързващи препарати.

• Алуминиевият хидроксид не се препоръчва при деца, тъй като алуминиевата токсичност причинява неврологична дисфункция и адинамична костна болест. При липса на друг избор може да се приема за период до 4-6 седмици.
• Свободни от Ca и алуминий медикаменти, свързващи P: севеламер хидрохлорид и карбонат – не се абсорбират, имат липидопонижаващи свойства и по-слаб фосфатсвързващ капацитет в сравнение с калциевия ацетат; прилагат се в дози 400-1600 мг 3 пъти/дн. с основните хранения. Севеламер карбонат има по-малко нежелани ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт, при него не е наблюдавано задълбочаване на ацидозата (описано при севеламер хидрохлорид).
• Лантанов карбонат – по-ефективен от севеламер и от калциевия карбонат, но при него е възможна тъканна акумулация и действието му не е достатъчно добре проучено при деца.

 

Контрол на хипокалцемията

Субституира се перорално или венозно според тежестта и́. При калций под 1.9 ммол/л се прилага венозна корекция с калциев глюконат в доза 0.5-1мл/кг за 30 мин. до 1ч. Субституцията се продължава с перорален калциев препарат. Хипокалцемията трябва да се коригира преди метаболитната ацидоза, тъй като в състояние на алкалоза намалява йонизирания калций. Контролът на хиперфосфатемията също подобрява серумния калций. Корекцията на хипокалцемията цели достигане на нормални нива, без да се стига до хиперкалцемия. Дозата Ca x P да не надхвърля 55 мг²/дл² при юноши, 65 мг²/дл² при деца под 12 год.

 

Контрол на дефицита на витамин D

Ако при 2-4-ти стадий ХБЗ, независимо от контрола на нивото на Р и Ca, ПТХ oстава увеличен, да се изключи витамин D дефицит. При дефицит на витамин D се препоръчва субституция по схема: прием на витамин D – 60 000 Е, 2 пъти седмично за 3 седмици, или 1 път седмично за 4 седмици, или 1 път на 2 седмици за период от 8-12 седмици – общо 200 000-400 000 Е за 2-3 месеца. След корекция на дефицита, витамин D и Ca се приемат според дневните норми.

Калцитриол, алфакалцидол или други синтетични аналози на витамин D не се използват за лечение на витамин D дефицит.

Активен витамин D или аналози на витамин D са показани при 2-4-ти стадий на ХБЗ, когато хиперпаратиреоидизмът персистира, независимо от контрола на хиперфосфатемията, на витамин D дефицита и при нормален серумен Ca. При 5-и стадий на ХБЗ конверсията на 25-хидрокси витамин D до активна форма е намалена. Тези пациенти изискват задължително активен витамин D или аналози. Приложението им води до потискане на увеличения ПТХ и корекция на хипокалцемията. Нежелан ефект е увеличаването на интестиналната резорбция на Р и съответно на серумните му нива.

Лечението с „Рокалтрол“ започва с 5 до 10 нанограма/кг/дн., дозата се титрира според ПТХ, серумните калций и фосфор, използва се възможно най-ниската доза, за да се избегне потискащият ефект върху остеобластите (съответно върху растежа) и хиперкалцемия, табл. 2.

 Ако за три месеца ПТХ не се понижи с 30%, е необходимо дозата на витамин D да се увеличи. Интермитентното прилагане на „Рокалтрол“ потиска по-ефективно ПТХ, отколкото ежедневния прием (важи само за 5-и стадий ХБЗ, не и за 2-4-ти стадий). Когато се прилага вечер (в сравнение със сутрин), има по-слабо калциемично действие с еднакво потискащо действие върху ПТХ.

 

 

Придържането към таргетните стойности на ПТХ не води до потискане на растежа. Свръхпотискането на ПТХ води до адинамична костна болест и намалява възможността за буфериране на Ca с последващ риск от съдови калцификати. При нисък ПТХ и увеличаване на серумния Ca и P временно се спират „Рокалтрол“ и калций-съдържащите медикаменти. След нормализиране на серумния калций и ПТХ, активният витамин D се възобновява в доза 50% от предишната.

Венозните форми на витамин D се прилагат при пациенти на ХД за осигуряване на по-бързо и мощно потискане на ПТХ. При приложението им съществува риск от развитие на адинамична костна болест. „Рокалтрол“ може да се прилага и интраперитонеално.

Витамин D аналози (Парикалцитол и Доксеркалциферол) – не повишават нивото на Ca и Р при запазено потискащо действие върху ПТХ. Индицирани са при пациенти с продължително увеличен ПТХ и високи нива на Ca и P.

Калцимиметичните агенти (Цинакалцет) – алостерични активатори на калций-сензинг рецептора, намаляват ПТХ секрецията при ситуация на хиперкалцемия, водят до хипокалцемия. Калций-сензинг рецептори се намират и в епифизните хондроцити (предстоят изследвания за влиянието на тези препарати върху растежа и засега не се прилагат при деца).

При липса на ефект от консервативното лечение (задържане на високи ПТХ нива и персистиране на хиперфосфатемията и хиперкалцемията) се препоръчва субтотална паратиреоидектомия или тотална с автотрансплантация.

 

Библиография:

 

1. Moнова, Д., Робева, Р. Koнсервативно лечение на хроничното бъбречно заболяване. В: Паскалев, Е. „Нефрология. Булгарресурс. София, 2015, 690-669.
2. Larry, A. Greenbaum. Anemia in chronic renal disease. In: Denis F. Geary, Franz Schaefer (eds) Comprehensive pediatric nephrology, 2008, Mosby Elsevier, Philadlelphia, 761-770.
3. Schmitt, Claus P. and Mehls, O. Disorders of bone mineral metabolism in chronic renal disease. In: Denis F. Geary, Franz Schaefer (eds) Comprehensive pediatric neprology, 2008, Mosby Elsevier, Philadlelphia, 773-789.
4. Aditi Sinha. Chronic kidney disease. In: RN Srivastava, Arvind Bagga (eds) Pediatric nephrology fifth edition, 2011, Jaypee Brothers Medical Publischers (P) Ltd, New Delhi, 360-384.
5. Garabed Eknoyan, Norbert Lameire, Bertram L Kasiske et al. KDIGO Clinical practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease, Кidney int. suppl., 2012, vol. 2: 283-310.
6. Martin Barratt, Detlef Bockenhauer, Suzanne Bradley et al. Chronic renal failure. In: Lesley Rees, Nicholas J. A. Webb, Paul A. Brogan (eds) Pediatric Nephrology, 2007, 394-428.