Дефицит на витамин D и костен метаболизъм при деца с идиопатичен нефротичен синдром

В. Боцова, Детска клиника, МБАЛ – Плевен

Е. Костадинова, Детска клиника, МБАЛ – Стара Загора

 

Дефицитът на витамин D (VitD) се определя като най-често срещаната хиповитаминоза, породила през последните години изключително голям интерес в научните среди и клиничната практика. Освен класическото действие на VitD като основен регулатор на калциево-фосфорната хомеостаза и важен фактор за поддържането на костния метаболизъм, нови проучвания предоставят важни доказателства за участието му в множество извънскелетни патофизиологични механизми като плейотропен, паракринен хормон и др. В този смисъл недостигът на VitD e изключително актуален здравен проблем. Съвременните данни показват висока честота на това състояние в световен мащаб – 30-80% при деца и възрастни [1].

Множество фактори повлияват метаболизма на VitD и понижават наличността му в организма. Той се синтезира в кожата под въздействието на UV-лъчите (290-315nm), като по този начин организмът си набавя 80-90% от необходимото му количество. Останалите 10-20% се внасят в организма с храната под формата на VitD2 или VitD3. Тези две форми на VitD са неактивни и имат кратък плазмен полуживот.

В черния дроб VitD3/VitD2 претърпява 25-хидроксилиране под въздействието на митохондриалния ензим цитохром Р450 (CYP2R1), като се превръща в междинния метаболит 25/ОН/D. Хидроксилирането е бавен процес, а плазменият полуживот на 25/ОН/D е много дълъг – 15-20 дни. Това е основният циркулаторен метаболит на витамин D. В кръвообращението 25/ОН/D се свързва с VitD binding protein (DBP) и се транспортира до клетките на проксималните бъбречни тубули, където под въздействието на ензима 1-α-хидроксилаза (цитохром Р450, CYP27В1) се конвертира до активната форма на VitD – 1.25/ОН/₂D3 (Calcitriol) [2].

Реналната 1-α-хидроксилаза (CYP27В1) се регулира чрез паратхормона (ПТХ) и ниското ниво на калций като процес от калциевата хомеостаза или чрез fibroblast growth factor (FGF-23) и ниското ниво на фосфора – етап от фосфорната хомеостаза, както и от нивото на 1.25/ОН/₂D3.

Ензимът 1-α-хидроксилаза е установен и в екстрареналните тъкани, където участва в регулацията на „локалната” продукция на 1.25/ОН/₂D3 – в кожа, простата, чревен тракт, млечна жлеза, вероятно кости и др. Това определя извънскелетните ефекти на VitD [2].

VitD осъществява биологичното си действие чрез собствен нуклеарен рецептор – VDR, който е интрацелуларен медиатор на функцията на 1.25/ОН/₂D3 и има много висока специфичност и афинитет към този метаболит. Той се свързва с вътреклетъчните рецептори на таргетните клетки. Хормон-рецепторният комплекс взаимодейства с ДНК, като променя транскрипцията на гени, отговорни за медиирането на ефектите на VitD върху калциево-фосфорната обмяна и костния метаболизъм [3].

Определянето на оптималното ниво на VitD поражда много дебати в научните среди. През 1997 г. Institute of Medicine (IOM) посочва серумното ниво на 25/ОН/D като най-добрия биомаркер за определяне на ендогенния статус на VitD. На базата на данните от проведените проучвания на населението в България (Борисова, А-М. и сътр.) са приети следните нива за българската популация – ниво на 25/ОН/D ≥ 50 nmol/l се счита за нормално, ниво между 25-49 nmol/l за недостатъчност, а стойности < 25 nmol/l – за дефицит. Други автори посочват по-високи референтни граници за нормално или оптимално ниво на 25/ОН/D, но запазват приетата прагова стойност – ≥ 50,00nmol/l, табл. 1 [4, 5].

 

 

Хроничните бъбречни заболявания са свързани с повишен риск от развитие на дефицит на VitD. Идиопатичният нефротичен синдром (ИНС) е най-честото гломерулно заболяване в детска възраст. Дефиницията му се основава на клинико-лабораторни показатели и се характеризира с масивна протеинурия – >40 mg/м²/час или protein/creatintn ratio >200mg/mmol, хипоалбуминемия <25g/l и оточен синдром. Лечението се провежда с глюкокортикоиди (ГК) по протокол, съобразно препоръките на ISKD. Около 90% от пациентите показват добър отговор на глюкокортикоидна терапия (ГКТ), като 1/3 от тях получават само една атака на заболяването. При 50% от децата с ИНС се наблюдават прояви на кортикозависимост или чести рецидиви. В тези случаи ГКТ може да продължи над 12 месеца [6].

По различни причини пациентите с ИНС са предразположени към възникване на дефицит на VitD. Нарушеният хранителен толеранс, масивната протеинурия със загубата на VitD-binding protein, продължителната ГКТ се посочват като важни рискови фактори за недостиг на VitD.

Нарушенията в минералната обмяна са често срещани при пациенти с ИНС. Те обикновено се изявяват с хипокалцемия, понижено ниво на метаболитите на VitD и повишена активност на ПТХ. Основната причина за това е загубата на различни метаболити на VitD и свързващите ги протеини с урината. DBP е алфа-глобулин с ниско молекулно тегло – 58 Кda (за сравнение: теглото на албумините е 69 Кda), има транспортна функция за междинните метаболити на VitD. Според редица проучвания загубата на DBP с урината води до понижаване на серумното ниво на 25/ОН/D. На базата на подобни резултати Thomas et al. посочват ИНС като заболяване, предразполагащо към хиповитаминоза D [7].

Поради дефицит на калций и VitD при децата с ИНС съществува висок риск от развитие на тежки костни увреждания. Витамин D има изключително важна роля за костния метаболизъм. Нормалното структуриране на костта се определя от балансираното взаимодействие между процесите на костно формиране и костна резорбция. Чрез стимулиране на интестиналната калциева абсорбция той поддържа оптимално ниво на калций, необходимо за нормалната костна минерализация, като същевременно регулира активността на остеобластите и остеокластите. Той участва активно в минерализацията на костната тъкан и по този начин възпрепятства развитието на остеопороза и възникването на фрактури. Адекватният VitD статус намалява значително риска от остеомалация и костни фрактури. Експериментални проучвания in vitro доказват, че 1.25/ОН/₂D3 инхибира остеобластната пролиферация и подобрява остеобластната матурация и минерална депозиция. Този процес се регулира от 1.25/ОН/₂D3 чрез еспресията на ключови гени за type1 collagen, alkaline phosphatase, matrix gla protein, osteopontin, bone sialoprotein и osteocalcin, проявяващи се като стимулатори или инхибитори на костната минерализация [8].

Нарушението в калциево-фосфорната обмяна активира хормоналните ефекти на VitD. За да се съхрани калциево-фосфорната хомеостаза, VitD въздейства чрез 1.25/OH/2D3, активирайки VDR, стимулира се интестиналната калциева и фосфорна абсорбция, реналната тубулна реабсорбция и експресията на RANKL, което индуцира остеокластогенезата в костната тъкан. Нараства серумното ниво на ПТХ и се активира ензима 1-α-хидроксилаза в бъбречните тубули, което запазва нивото на 1.25/OH/2D3 дори при субнормално ниво на 25/OH/D. В резултат на това интестиналната калциева абсорбция също се запазва. При активиране на VDR в остеобластите, метаболитите на VitD могат да проявят катаболен ефект върху костните структури или да въздействат благотворно върху костното формиране чрез стимулиране на остеобластната матурация и експресията на гени, свързани с костната минерализация. Важен фактор, определящ тези ефекти на VitD, е стадият на остеобластна диференциация. Незрелият остеобластен прекурсор отговаря на 1.25/OH/2D3 чрез стимулиране експресията на RANKL гена, а зрелият остеобласт индуцира генната експресия за остеокалцин [8].

При много тежък дефицит на VitD (под 20 nmol/l) възниква хипокалциемия и/или хипофосфатемия, съчетана често с вторичен хиперпаратиреоидизъм, който се посочва като важен патогенетичен фактор за нарушенията в костната структура. Наличието на понижена костна минерална плътност, болки в костите и мускулите или мускулна слабост при децата с ИНС са чести клинични прояви на хиповитаминоза D. Задълбочаването на този недостиг води до развитие на остеомалация и/или остеопороза. Много автори приемат тези промени като резултат от нарушената костна минерализация и ексцесивна костна резорбция, което води до намаление на костната минерална плътност и формиране на абнормна костна архитектоника [8].

Глюкокортикоидите повлияват негативно метаболизма на VitD. Продължителната ГКТ води до нарушаване на костния метаболизъм с развитие на остеопения и/или остеопороза, при което възниква повишен риск от фрактури. Чрез потискане на ензима 1-алфа-хидроксилаза се понижава нивото на активния метаболит 1.25/OH/2D3, което води до хипокалцемия и вторичен хиперпаратиреоидизъм. По този начин възникват условия за нарушаване на костния метаболизъм. Същевременно ГК имат директен инхибиращ ефект върху остеобластогенезата, като индуцират остеоцитната и остеобластната апоптоза. Намалената синтеза на остеоид води до забавяне на костното ремоделиране и репарация на микроуврежданията в костната тъкан. При децата с ИНС терапевтичната стратегия цели постигане на добър ефект при минимална стероидна токсичност. В повечето случаи, налагащи продължителна ГКТ, осъществяването на тези препоръки е много трудно. Понижение на костната минерална плътност се наблюдава както при продължителна ГКТ, така и при кратки терапевтични курсове с ГК, но във високи дози. В потвърждение на това, като рискови фактори за възникване на глюкокортикоид-индуцирана остеопороза някои автори посочват кумулативна доза на ГК >500mg, продължителност на ГКТ >12 месеца, дневна доза на Prednisolon >7,5 mg и ≥4 курса на високодозова ГКТ.

За установяване на промените в костната плътност и преценка на фрактурния риск водеща роля има двойно-енергийната рентгенова абсорбциометрия (DXA). Приложението на тази методика се препоръчва при всички деца, провеждащи продължителна ГКТ [9].

Дефицитът на VitD и нарушенията в костния метаболизъм се срещат често при деца с ИНС. Ранната диагностика и лечението на тези отклонения могат да възпрепятстват възникването на нарушения в растежа и костната структура. С оглед на това при тези пациенти е необходимо динамично проследяване на серумното ниво на 25/OH/D. Суплементация с VitD и калций се препоръчва при състояние на дефицит или на недостатъчност. Определянето на оптималната доза все още е предмет на дискусия, но препоръчаните дневни дози за профилактика на дефицит на VitD са: при деца от 0 до 1 год. – най-малко 400 IU/дневно, при деца от 1 до 18 год. – най-малко 600 IU/дневно. Терапевтичните дневни дози включват от 1000 IU до 2000 IU/дневно при оптимален прием на калций. Постигането на нормален VitD статус при децата с ИНС намалява риска от развитие на остеопороза и осигурява условия за нормален костен метаболизъм [10].

 

Библиография

1. Bishoff – Ferrari H., A. Vitamin D – why does it matter? Defining Vitamin D deficiency and its prevalence. Scandinavian Journal of Clinical & laboratory Investigation, 2012, 72 (Suppl 243): 3-6.
2. Brannon, P. Key questions in Vitamin D research. Scandinavian Journal of Clinical & laboratory Investigation, 2012, 72 (Suppl 243): 154-162.
3. Jones G. Metabolism and biomarkers of Vitamin D. Scandinavian Journal of Clinical & laboratory Investigation, 2012, 72 (Suppl 243): 7-13.
4. Борисова, А-М., Шинков, А., Влахов, Й., Даковска, Л., Тодоров, Т., Свинаров, Д., Касабова, Л. Определяне на оптималното ниво на 25/ОН/D в България. Ендокринология, 2012, 3, 3, 135-142.
5. IOM, Dietary Reference Ranges for Calcium and Vitamin D. http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin- D.aspx (access:Feb 13, 2012), 2010.
6. International Study of Kidney Disease. The primery nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr, 1981, 98: 561-564.
7. Thomas, MK., LIoyd-Jones, DM., Thadhani, RI., Shaw. AC., Deraska, DJ., Kitch, BT., et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. New Engl J Med, 1998, 338(12):777-83.
8. Holick, MF. Vitamin D deficiency N Engl L Med 2007; 357:266-81.
9. Leonard, MB. Glucocorticoid-induced osteoporosis in children. Pediatr, 2007, 119 Suppl 2:S166-74.
10. Gulati, S., Sharma, RK., Gulati, K., Singh, U., Srivastava, A. Longitudinal follow-up of bone mineral density in children with nephrotic syndrome and role of calcium and vitamin D supplements. Nephrol Dial Transplant. 2005, 20(8):1598-1603.