Използване на метода за измерване на издишан азотен окис (FeNO) в амбулаторната практика за диагноза и контрол на деца с бронхиална астма, брой 5/2016

Р. Маркова,

МЦ „Първа детска консултативна клиника“ – София

 

М. Янкова,

Детска клиника, УМБАЛ „Александровска“ – София

 

 

Бронхиалната астма е най-честото хронично заболяване на дихателната система в детска възраст. През последните 30-40 години заболеваемостта от астма в световен мащаб нараства почти двойно. Според данни на различни автори тя обхваща от 0 до 30%, средно 6-15%. За България по данни на проф. Милева и сътрудници е 5.53% [1]. Дори и в наши дни бронхиалната астма представлява предизвикателство по отношение на патогенетичните механизми, фенотипната изява, методите на диагностика и контрол на заболяването.

 

През 1991 г. физиологът Lars Gustafsson допуска, че след като азотният окис (NO) се образува в белите дробове, би трябвало да е възможно да се установи в издишания въздух. Съвместно с колеги той успява да докаже следи от NO в издишания въздух при експериментални животни и здрави хора [2]. Две години по-късно Alving, Weitzberg и Lundberg доказват, че NO е повишен при пациенти с астма [3]. Публикацията „Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics“ (European Respiratory Journal, 1993) поставя нова ера в научните изследвания не само по отношение на азотния окис, но и за много други биологично активни молекули.

 

През последните 20 години се проучва важната роля на NO като маркер на еозинофилното възпаление при бронхиална астма. Въпреки противоречивите данни при част от клиничните проучвания в детска възраст, наличните до момента изследвания сочат важната роля на метода в комплексната диагноза и проследяване на ефекта от лечението на пациентите с бронхиална астма както в стационарни, така и в амбулаторни условия. Измерването на издишания азотен окис (Fractional exhaled NO – FeNO) може да се осъществи по няколко метода: хемилуминесцентен метод, електрохимичен и чрез лазерна спектроскопия [4].

 

През 2005 г. излиза съвместно становище на ERS и ATS – „ATS /ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide” [5], по отношение на методите и стандартизацията при измерване на NO. То унифицира методиките на измерване, техническото осъществяване на метода и интерпретацията на стойностите на показателя. Стойностите на азотния окис може да се повлияят от редица външни фактори, свързани с техниката на вдишване, прийомите за задържане на въздуха, нивото на издишания въздушен поток, времето на издишване, оралното налягане, нивото на NO във външна среда и др. NO търпи промени и спрямо редица вътрешни фактори – пол, ръст, възраст, телесна маса, алергична сенсибилизация, тютюнопушене (активно и пасивно), спирометрични техники, физическа активност, богата на нитрати храна и др. [6].

 

Нормалните стойности на NO в издишания въздух, основавайки се на хемилуминесцентния метод при поток от 50 ml/s, са стандартизирани. За здрави възрастни хора те са между 10 и 20 ppb, а за деца – 5-15 ppb. Стойностите са зависими от възрастта и нарастват с годините. За деца те са под 20 . Издишаният въздух при астматици съдържа от 2 до 4 пъти по-високи нива FeNO от нормата. В 88% от случаите Smith et al. установяват чувствителност на метода за диагноза на астма при кортикостероид-нетретирани пациенти [8]. Документирани са завишаване на стойностите на NO при астма още преди изявата на клинични симптоми, както и благоприятното понижаване на нивата при прилагане на орални кортикостероиди (КС), инхалаторни КС (ИКС) и левкотриенови антагонисти. FeNO дава индиректна информация за стероидната ефективност и за възпалението на дихателните пътища. Високите изходни нива на NO предполагат КС-чувствителност. Чрез мониториране на динамиката на стойностите на NO може да се титрира дозата на ИКС. Smith et al. използват FeNO стойности за намаляване на дозата на ИКС до т. нар. „оптимална доза“ – доза за постигане на NO>15 ppb при възрастни пациенти, но под която се губи контрол над заболяването [9].

 

Промени във FeNO се наблюдават и при други респираторни заболявания – при вирусни инфекции на горните и долни дихателни пътища FeNO се покачва, а при кистична фиброза и цилиарна дискинезия намалява.

 

 

Материал и методи

За периода октомври 2010 г. – декември 2012 г. са изследвани 143 деца с бронхиална астма, хоспитализирани в Клиниката по педиатрия на УМБАЛ „Александровска“ поради екзацербация на основното заболяване, и две контролни групи деца – 12 здрави контроли и 16 болни контроли (деца с муковисцидоза). Децата са проследени в тримесечен интервал в състояние на клинико-функционална ремисия на заболяването. Методиката за измерване на FeNO е чрез едноетапно on-line измерване, т. нар. single breath on-line measurement.

 

 

Резултати

При изследваните общо 171 деца се установяват средни стойности на FeNO от 26.84 ppb (parts per billion), като при групата деца с астма те са 30.64 ppb.  Стойностите на издишания азотния окис за болните с бронхиална астма са статистически значимо по-високи в сравнение с тези при здравите и болните контролни групи. Подобна разлика не се открива при сравняването на двете контролни групи: при здравите контроли средна стойност е 8.33 ppb, а при болни с кистична фиброза – 6.75 ppb. По отношение на FeNO не се установяват статистически значими различия между двете контролни групи – здрави контроли и болни с муковисцидоза (фиг.1).

 

Фиг. 1. Графично разпределение на средните стойности на FeNO за болни с астма, контролна група с муковисцидоза, контролна група здрави и обща извадка.

 

 

При анализ на данните за астматиците и тяхното проследяване в тримесечен интервал се установява статистически значимо намаляване на средните стойности на азотния окис. При 143 деца с астма от първоначални средни стойности на азотен окис от 30.64 ppb се регистрира понижение до 16.82 ppb, което е статистически значимо намаляване на тествания параметър (фиг. 2).

 

Фиг. 2. Значимо понижение на средните нива на FeNO за 3-месечен период на проследяване на деца с астма.

 

 

Клинични алгоритми

За практически цели може да се използва клиничен алгоритъм, който има различна интерпретация според предходното терапевтично състояние на пациента (лекуван с КС или нелекуван) и наличието или липсата на клинична симптоматика.

 

 

Заключение

От посочените резултати от изследването могат да се направят няколко извода. Първо, астмата е клинична диагноза и няма еднозначен тест за диагностициране и оценка. Второ, интерпретацията на FeNO би следвало да бъде в съчетание с данните от клиничния преглед, образните, лабораторните и инструменталните изследвания. Трето, стойностите на FeNO са сигнификантно по-високи при деца с астма, като се наблюдава зависимост от клиничната фаза на заболяването. И не на последно място – методът за изследване на FeNO е с голям бъдещ потенциал, но все още има много неизвестни по отношение на изразената вариабилност на стойностите и ролята му при диференциране на фенотиповете на бронхиална астма в детска възраст.

 

 

Библиография:

1. Милева, Ж., Попов, Т., Станева, М. Честота и характеристика на алергичните болести в България. Алергия и астма, 2000. прил.1:3-32.
2. Gustafsson, L. E., Leone, A. M., Persson, M. G. et al. Endogeneous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun, 1991. 181:852-857.
3. Alving, K., Weitzberg, E., Lundberg, J. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of astmatics. Eur Respir J. 1993. 6:1368-1370.
4. Silkoff, History, technical and regulatory aspects of exhaled nitric oxide. J Breath Res, 2008. 2:037001.
5. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 2005. 171:912-930.
6. Olin, A. C., Aldenbratt, A., Ekman, A. et al. Increased nitric oxide in exhaled air after intake of a nitrate – rich meal. Respir Med, 2001. 95:153-158.
7. Dweik, R. A., Boggs, P. B., Erzurum, S. C. et al. American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applicatiions. An official ATS clinical practice guideline: Interpretation of Exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applicatiions. Am J Respir Crit Care Med, 2011. 184(5):602-15.
8. Smith, A. D., Cowan, J. O., Filsell, S. et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med. 2004.169:473-478.
9. Smith, A. D., Cowan, J. O., Brasset, K. P. et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med, 2005. 352:2163-2173.