Перинатални увреждания и рискови фактори за церебрална парализа, брой 7/2016

Проф. Б. Слънчева, Клиника по неонатология, СБАЛАГ „Майчин дом”, Катедра по АГ, МУ – София

Епигенетиката изучава влиянието на средата върху гените. Допреди няколко десетилетия се смяташе, че генетичната информация, предадена по наследство от родителите, е статична. Макар генетичният код да е записан в молекулата ДНК и да е основата на наследствената информация, той не се явява единственото средство за нейното предаване по наследство. Оказва се, че влияние на факторите на околната среда върху хода на развитието (еволюцията) на човешките организми има съществено значение. Може да се каже, че епигенетиката е нещо като „надгенетика“, или „генетика с допълнения“.

Най-интересният и най-ценният за епигенетиката научен факт е, че организмът реагира на влияние отвън (от околната среда), което означава, че се променя. Казано по друг начин, чрез начина си на живот – пушим или не, храним ли се здравословно или не и т.н., ние можем да променяме активността на нашите гени. Предродилното влияние на околната среда се признава като все по-важен предиктор за незабавно въздействие и за дългосрочен риск от хронични заболявания. Съществуват биологични маркери, които идентифицират риска от общи усложнения на бременността и от предтерминно раждане (ПTР). Ранното разпознаване на майки с повишен риск от преждевременно раждане и на деца, чието преждевременно раждане крие риск от последствия върху развитието им, може да улесни ефективно пренаталната или постнаталните интервенции. Въпреки че не съществува напълно ефективно превантивно лечение за ПТР, могат да бъдат предприети мерки за намаляване на риска за майката и плода.

Рискови фактори за ПТР

ПТР е хетерогенно състояние с три клинични форми – медицински показания за преждевременно раждане, преждевременна руптура на околоплодния мехур и спонтанно преждевременно раждане. Приблизително 30-35% от ПТР са по медицински показания поради заболяване, което поставя майката или плода в риск, включително прееклампсия и интраутеринна ретардация. Oколо 25-30% от ПТР се дължат на преждевременна руптура на околоплодния мехур [1, 2]. Спонтанното преждевременно раждане се отнася до спонтанни контракции и последващо раждане преди 37-а гестационна седмица (г.с.) и представлява между 23-64% от ПТР. Основните механизми на спонтанно ПТР и преждевременна руптура на околоплодния мехур са неизвестни [3]. Рискови фактори за спонтанното ПТР са различни инфекции, недохранване, свръхтегло, стрес и употреба на алкохол/наркотични вещества [4].

Майчиното поведение и условията на околната среда могат да имат значително въздействие върху развитието на плода чрез т.нар. „фетално програмиране“.

Майчиното тегло – ниско или високо, може да има последствия както за майката, така и за плода [5, 6]. Ниският майчин индекс на телесна маса (BMI) е свързан със забавяне в растежа на плода [7], а високият – с прееклампсия и преждевременно раждане, гестационен диабет, хипертония. Той се асоциира още с повишен риск от цезарово сечение, продължителен престой в болница, кръвоизлив при майката, повишен риск от раждане на мъртво дете, макрозомия, ниска оценка по Апгар, мекониум аспирация, припадъци и церебрална парализа при новороденото [8, 9].

Пушенето по време на бременността и свързаното с него излагане на плода на тютюневи токсини могат да доведат до лоша кръв от пъпния поток, оксидативен стрес, промени в генната експресия, ПТР, ограничаване в растежа на плода, синдром на внезапната детска смърт, мъртво раждане, перивентрикуларна левкомалация, бронхопулмонална дисплазия, интравентрикуларен кръвоизлив, плацент-свързани заболявания, както и до намалени академични постижения и повишено кръвно налягане в юношеска възраст [10, 11].

Стресът на бременната също се свързва с ПТР и по-ниска гестационна възраст.

Всички тези рискови фактори, водещи до ПТР, се свързват посредством два основни патофизиологични механизма:

• активиране на възпалителни и невроендокринни пътища в отговор на стрес, проблеми с теглото или пушене, което води до повишена регулация на цитокин производството;
• активиране на цитокин-простагландин каскада в отговор на инфекция.

Перинатални фактори

Въпреки че през последните 40 години все повече се използват съвременните технологии за наблюдение на плода и въпреки 5-6-кратното увеличение на цезаровите сечения като начин на родоразрешение, не се отбелязва намаляване на честотата на церебрална парализа (CP) в развитите страни [12]. Заболяването засяга 2 на 1 000 живородени деца.

CP представлява специфично разстройство в развитието на двигателните функции, причиняващо ограничения в движенията. Дължи се на непрогресиращи нарушения, наблюдаващи се в развиващия се мозък на плода или новороденото. Моторните абнормалности най-често са придружени от нарушения във възприятията, познанието, поведението и/или от разстройство, придружено с припадъци [12].

За да се обяснят причините за CP и клиничните прояви на заболяването, е необходимо да се познават добре патофизиологичните механизми и перинаталните фактори, довели до засягане на мозъчната тъкан.

При недостиг на кислород настъпват перинатални нарушения на мозъчната тъкан [14, 15]. Перинатално мозъкът може да бъде лишен от кислород по два основни патогенни механизма – хипоксемия и исхемия. Изясняването на тези основни понятия ще даде възможност да се посочат рисковите фактори, които могат да бъдат причина за засягането на централната нервна система (ЦНС).

Хипоксемия се наблюдава, когато намалява количеството кислород, доставено чрез кръвта.

Исхемията е процес, при който намалява перфузията на мозъка. До две минути след исхемия се наблюдава значително намаляване на мозъчната глюкозна концентрация.

Разликата между хипоксемията и исхемията е в значителното натрупване на лактат и тъканна ацидоза в състояния, протичащи с исхемия поради прекъсване на асфиксията.

В перинаталния период хипосемията или исхемията или и двете заедно са резултат от асфиксията, при която допълнително се открива и промяна в респираторните газове (кислород и въглероден диоксид).

Перинаталната асфиксия има по-сложен механизъм. Тя е с клинична изява на мозъчен инсулт и включва хипоксемия или исхемия или и двете заедно. Съчетана е с кардиоваскуларни нарушения, патологични метаболитни нарушения (хиперкапнея и допълнителна метаболитна ацидоза) и физиологични промени (повишаване на церебралния кръвоток).

Експерименталните модели с животни доказват, че исхемията има по-важна роля от хипоксемията за обедняването на мозъка от кислород.

Моментът, в който след исхемията настъпва реперфузия, е изключително важен за мозъка. В зависимост от времето могат да се отчетат или предположат настъпилите вредни последствия върху мозъчния метаболизъм и структурата на мозъчната тъкан.

Кислородът и глюкозата имат решаващо значение в генезиса на увреждането на мозъка, защото осигуряват необходимата енергия на мозъчната тъкан и позволяват правилнато й развитие и фунциониране.

Биохимичните ефекти от настъпилите промени в мозъка поради хипоксемия, исхемия и асфиксия се отразяват върху фазите на въглехидратния и енергиен метаболизъм.

С помощта на кръвта глюкозата достига до мозъка, където се фосфорилира посредством глюкозо-6 фосфатдехидрогеназата с участието на ензима хексокиназа. Активността на хексокиназата е по-ограничена в периода на новороденото, което го прави и по-уязвимо.

Глюкозо-6 фосфатдехидрогеназата метаболизира глюкозата по три основни механизма:

• гликолиза – осигурява енергия;
• синтез на гликоген – с помощта на пентозен монофосфат се прави шънт за синтез на липиди;
• глюкагон – намира се в много малки концентрати в мозъка, но има важна роля в мозъчния метаболизъм. Неговият синтез се осъществява в астроцитите и там се разгражда до гликоген и след това до лактат.

Експериментални модели с животни показват, че при асфиксия се установяват промени в мозъчния кръвоток (повишаване на церебралния кръвоток) и невропатология, както и биохимични, кардиоваскуларни, цереброваскуларни и електрофизиологични промени.

Промени в алкално-киселинния статус(АКС). След продължителност от 20-минутна асфиксия се установяват драматични промени в АКС. 2.5 минути след респираторения арест РаО2 спада с 4mmHg, РаСО2 се повишава до 51 mmHg, а рН спада до 7.18 (норма 7.38). На 10-ата минута РаСО2 стига до 100 mmHg, а рН спада до 6.79

Кардиоваскуларни промени. На 4-тата минута се регистрира брадикардия, а след 14 минути артериалното кръвно налягане спада с10 mmHg. Като резултат се наблюдава намалена мозъчна перфузия. Промените засягат мозъчния кортекс и мозъчния ствол.

Биохимичен ефект. Зависим е от хипоксемията и/или исхемията, но се наблюдават драматичен спад на глюкозата, нарастване на лактатната концентрация и понижение на фосфаткиназата.

Пряко свързани с CP фактори

Факторите, пряко свързани с CP, са степенувани по значение [20, 31]:

• прием и лечение на новороденото в неонатално интензивно отделение (НИО) – перинатална асфиксия при доносени новородени, неонатална патология, употреба на кортикостероиди [36, 37];
• инфекции при майката по време на бременност – 41.4% от пациентите, в сравнение с 31.3% в контролна група [31];
• малки за гестационната си възраст новородени – рождено тегло по-малко от третия персентил – 43.9% пациенти, в сравнение с 6.3% при контролната група;
• гестационна възраст, по-малка от 32 г.с. – 29.3% пациенти, в сравнение с 0.7% в контролната група;
• мъжки пол – 58.8% пациенти, в сравнение с 45.8% за контролната група;
• многоплодна бременност;
• нозокомиални инфекции – сепсис, некротизиращ ентероколит (НЕК);
• роднина с церебрална парализа;
• седалищно предлежание – 13.7% пациенти, в сравнение с 6% в контролната група;
• кървене по всяко време по време на бременността –29.3% пациенти, в сравнение с 16.9% за контролната група;
• множество спонтанни аборти – 7.7% пациенти, в сравнение с 3.5% за контролната група;
• тютюнопушене – 14% пациенти, в сравнение с 10.6% за контролната група;
• нерегламентирана употреба на медикаменти – 3.3% пациенти, в сравнение с 1.5% при контролната група;
• социални фактори – самотна майка, асистирана репродукция.

Въпреки че доскоро много публикации поддържаха хипотезата, че асфиксията при раждане е основната причина за CP, с днешна дата се смята, че тя има второстепенна роля. С най-голям риск за CP се свързват перинатални фактори като преждевременно раждане, ниско тегло при раждане, инфекция (възпаление), многоплодна бременност и други усложнения на бременността. С оглед на това профилактиката на CP трябва да се извършва още преди забременяването и да продължи през целия период на бременността, раждането и ранния период след раждането.

За разлика от много други нарушения в развитието, CP се свързва с патология в протичането на бременността и раждането. При част от тази патология има клинични признаци, предполагащи раждане на дете с асфиксия в перинаталния период. Всъщност приблизително10% от случаите на CP се дължат на перинатална асфиксия. Това отново потвърждава слабата асоциация между перинаталната асфиксия в хода на раждането и CP. В допълнение, прогностичните маркери за фетално страдание са неясни и неточни и позволяват да се идентифицират приблизително половината от действителните случаи на новородени с церебрална парализа.

Инфекции/възпаление и СР

Перинаталното възпаление може да доведе до фетален/неонатален възпалителен синдром и е изключително рисков фактор за перивентрикуларна левкомалация (РVL) и мозъчни лезии, особено в бялото мозъчно вещество [20, 21, 24].

По отношение на патогенетичните механизми [22, 23], показани на фиг. 1, основна роля има невротоксинът, който се отделя от причинителя на възпалението. Той атакува бялото мозъчно вещество и води до загуба на олигодендроглията. В резултат на възпалението се стига до хипомиелинизация, вентрикуломегалия, а при значителни лезии се оформят и различни по размери кисти [17, 18].

Ендотоксините причиняват системна хипотенсия, хипогликемия и микроваскуларен прокоагулантен ефект. Всичко това води до намаляване на церебралния кръвоток и в резултат се стига до мозъчна хипоксемия и исхемия.

Активира се микроглията чрез специални рецептори (Toll-like) от специфични молекули (ендотоксини), отделяни от микробните причинители, които са липополизахариди G(-). Освен до активиране на микроглията тези ендотоксини водят и до освобождаване на токсични продукти, свободни кислородни и въгреродни радикали. Достига се до незабавен отговор на инфекцията – увреждане на развиващите се олигодендроцити и евентуално тяхната смърт. Възпалението изостря чувствителността на мозъка към допълнителни перинатални фактори, включително хипоксия – исхемия.

Фиг. 1. Патогенетични механи

Недоносеност и СР

Недоносеност и вътречерепни кръвоизливи

Преждевременното раждане е един от най-важените фактори за СР. Прогресът в интензивната неонатална медицина прави възможно оцеляването на все по-малки недоносени деца, което се свързва с увеличен риск от все повече деца с СР в бъдеще. Трансфонтаниалната ехография дава възможност да се установи и проследи моделът на неонатално мозъчно увреждане при новородените с ниско тегло. Сигурни показатели, насочващи към СР, са ехографски установена перивентрикуларна левкомалация и развитието на кисти( PVL), ІV степен интракраниалнен кръвоизлив (ІСН ), деца с прогресивна посткръвоизливна хидроцефалия и поставяне на шънт [26, 27].

Важен метод за наблюдение на плода по време на бременността и раждането е кардиотокографията. Анализът на състоянието на плода трябва да започне веднага след раждането с изследване на лактата и АКС от кръв от пъпната артерия. По този начин ще се обективизира сътоянието на плода по време на бременността и раждането. За съжаление, голяма част от неврологичните увреждания не корелират с перинатално установените нарушения или с асфиксията около раждането.

При CP, освен двигателните нарушени в различна степен, се установяват и нарушения в интелектуалната сфера. Има множество съобщения за връзка между CP и когнитивните отклонения при недоносените с екстремно ниско тегло и ниска гестационна възраст в резултат на тежки вътречерепни кръвоизливи. Проучване, направено от Maitre et al., показва по-добри резултати при едностранен срещу двустранно настъпил ІV степен интракраниален кръвоизлив. При част от децата с едностранен кръвоизлив има нормално или близко до нормалното когнитивно развитие с по-силно изразен контралатерален моторен дефицит.

CP може да се съчетае и с увреждане на зрението при кърмачета с ІІІ или ІV степен ICH [24]. Като възможни причини за тези находки се сочат хидроцефалията (причинява по-нататъшно увреждане на бялото вещество, заобикалящо вентрикула, което води до увреждане на двигателните неврони, и неефективен шънт и инфекция, които водят до допълнителна загуба на неврони).

Недоносеност и инфекции (МФИ, НЕК, късен сепсис)

Комбинацията от недоносеност и майчино-фетална инфекция/възпаление крие риск за незрелия мозък на плода от вирусна или бактериална инфекция в резултат на стерилен инсулт на ЦНС  [26]. Чрез ефективни антивъзпалителни средства възпалението може да бъде излекувано, без да окаже вредни последствия върху мозъка, но в някои случаи то може да допринесе за увреждането на ЦНС – острото възпаление може да премине в хронично и да окаже неблагоприятно влияние върху развитието на мозъка. Необходимо е да се направят допълнителни проучвания относно това как терапевтичните интервенции по време на перинаталния период могат да повлияят върху възникването на неврологично заболяване в по-късен етап от живота.

Недоносеност и по-късни инфекции в неонаталния период

Няколко мултицентрични проучвания показват, че късното начало на инфекциите и NEC крият по-висок риск от смърт и сериозни двигателни нарушения във всички групи на преждевременно родените деца, независимо от гестационната възраст  [29]. Бебетата от мъжки пол с IV степен ICH, които впоследствие развиват NEC и/или изискват VP шънт за постхеморагична хидроцефалия, имат най-лоша дългосрочна прогноза за развитието си.

Важно е още през първата седмица от живота да се определи тежестта на ICH и рискът от усложняване с посткръвоизливна хидроцефалия, изискваща поставяне на шънт. Това ще е полезно за клиницистите при консултирането на родителите относно възможностите за грижи за новороденото.

Бъдещи проследявания

За съжаление, на този етап няма промяна в честотата на СР при недоносените деца с тежка неонатална патология както по отношение на преживяемост, така и по отношение на растежа на главата към термина. Бъдещите изследвания трябва да бъдат насочени към въвеждане на биомаркери, които по-точно да прогнозират евентуалните неблагоприятни по-късни последици. Препоръчва се на недоносените на 2-годишна възраст да се прави подробно изследване (неврологично и психологично) като част от рутинната клинична практика. Мониторингът на нервно-психическото развитие на тази високорискова група недоносени деца е важно, защото би могъл да доведе до по-добро разбиране на заболяването и подобряване на резултатите от лечението.

Ролята на дексаметазона и СР

Дексаметазон (DEX) се използва при лечението на деца с тежка форма на бронхопулмонарна дисплазия (БПД). Целта на приложението му е скъсяване на периода на апаратната вентилация и намаляване на кислородните нужди или спирането на кислорода. Установена е значителна зависимост между риска от CP и общата кумулативна доза на DEX. В тези случаи е добре лечението с DEX да се прецизира и да се приложат по-къси съвременни схеми [26, 33].

Инвитро бебетата и СР

Инвитрото е рисков фактор за заболяването, който се обсъжда сравнително отскоро. Установена е зависимост между асистираната репродукция и случаите на деца, страдащи от СР. Бебетата, родени след инвитро фертилизация (IVF), се различават от спонтанно заченатите. Често бъдещата майка е с хормонални или хронични заболявания и има затруднения в износването, което се свързва с риск от преждевременно раждане и умерено повишен риск за CP.

Заключение

CP е социалнозначимо заболяване. То е проблем не само на детето и неговото семейство, но и на обществото като цяло. Познаването на патофизиологичните механизми на увреждане на мозъка и рисковите фактори, които могат да доведат до това увреждане, е изключително важно, защото в голямата си част те са предотвратими. Превенцията на CP трябва да започне още преди бременността с профилактиране или лечение на хроничните заболявания на бъдещата майка и да продължи по време на цялата бременост, раждането и в периода на неонаталните грижи.

Библиография

1. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth.2008; 371:75–84.
2. Parets S.E., Knight A.K., Smith A.K. Insights into genetic susceptibility in the etiology of spontaneous preterm birth. Clin. Genet. 2015; 8:283–290.
3. Moutquin J.M. Classification and heterogeneity of preterm birth. 2003; 110:30–33.
4. Blencowe H., Cousens S., Chou D., Oestergaard M., Say L., Moller A.B., Kinney M., Lawn J. Born too soon: The global epidemiology of 15 million preterm births. Health. 2013.
5. Salihu H.M., Mbah A.K., Alio A.P., Clayton H.B., Lynch O. Low pre-pregnancy body mass index and risk of medically indicated versus spontaneous preterm singleton birth. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009; 144:119–123.
6. Hendler I., Goldenberg R.L., Mercer B.M., Iams J.D., Meis P.J., Moawad A.H., MacPherson C. A., Caritis S.N., Miodovnik M., Menard K.M., et al. The preterm prediction study: Association between maternal body mass index and spontaneous and indicated preterm birth. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192:882–886.
7. Doherty D.A., Magann E.F., Francis J., Morrison J.C., Newnham J.P. Pre-pregnancy body mass index and pregnancy outcomes. J. Gynaecol. Obstet, 2006 ;95:242–247.
8. Persson M., Johansson S., Villamor E., Cnattingius S. Maternal overweight and obesity and risks of severe birth-asphyxia-related complications in term infants: A population-based cohort study in sweden. PLoS Med.2014; 11:15.
9. Crisham Janik M.D., Newman T.B., Cheng Y.W., Xing G., Gilbert W.M., Wu Y.W. Maternal diagnosis of obesity and risk of cerebral palsy in the child. Pediatr. 2013; 163:1307–1312.
10. Shinjo A., Ventura W., Koide K., Hori K., Yotsumoto J., Matsuoka R., Ichizuka K., Sekizawa A. Maternal smoking and placental expression of a panel of genes related to angiogenesis and oxidative stress in early pregnancy.Fetal Diagn. Ther. 2014; 35:289–295.
11. Marufu T.C., Ahankari A., Coleman T., Lewis S. Maternal smoking and the risk of still birth: Systematic review and meta-analysis.BMC Public Health,
12. Boog G Cerebral palsy and perinatal asphyxia (I–diagnosis) Gynecol Obstet Fertil. 2010, Apr. 38(4):261-77.
13. Longo M, Hankins GDDefining cerebral palsy: pathogenesis, pathophysiology and new intervention. Minerva Ginecol. 2009, Oct. 61(5):421-9.

14. Volpe J.J. Neurology of newborn-Hypoxic-ischemic encephalopathy; Chapt. 6, 247-248.
15. Volpe J.J. Neurology of newborn-Hypoxic-ischemic encephalopathy; Chapt. 6, 254-256.

16. Borruto F,Comparetto C,Treisser A.Prevention of cerebral palsy during labour: role of foetal lactate. Arch Gynecol Obstet. 2008, Jul; 278(1):17-22. Epub 2007, Dec 11.
17. Rumeau-Rouquette C,Bréart Perinatal riskfactors and motor deficiency due to cerebral palsy. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1996; 25(2):119-23.
18. Ahlin K,Himmelmann K,Hagberg G, Kacerovsky M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Non-infectious risk factors for different types of cerebral palsy in term-born babies: a population-based, case-control study.  2013, May; 120(6):724-31.
19. Paneth N. The causes of cerebralpalsy. Recent evidence. Clin Invest Med.1993, Apr; 16(2):95-102.
20. Ahlin K,Himmelmann K,Hagberg G, Kacerovsky M, Cobo T, Wennerholm UB, Jacobsson B. Cerebral palsy and perinatal infection in children born at term. Obstet Gynecol. 2013, Jul; 122(1):41-9.
21. Stolp HB, Dziegielewska KM. Review: Role of developmental inflammation and blood-brain barrier dysfunction in neurodevelopmental and neurodegenerative diseases. Neuropathol Appl Neurobiol. 2009 Apr;35(2):132-46.

22. Volpe J.J. Neurology of newborn-Hypoxic-ischemic encephalopathy; Chapt. 8, 374-376.
23. Volpe J.J. Neurology of newborn-Hypoxic-ischemic encephalopathy; Chapt. 8, 280-283.
24. Maitre NL, Marshall DD, Price WA, Slaughter JC, O’Shea TM, Maxfield C, et al. Neurodevelopmental outcome of infants with unilateral or bilateral periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics. 2009; 124(6):e1153–e1160.
25. Chhor V, Schang AL, Favrais G, Fleiss B, Gressens P. Long-term cerebral effects of perinatal inflammation Arch Pediatr. 2012, Sep; 19(9):946-52.

26. Hagberg H,Gressens P,Mallard C. Inflammation during fetal and neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults. Ann Neurol. 2012, Apr; 71(4):444-57.
27. RF Goldstein,CM Cotten,S Shankaran, MG Gantz, and WK Poole Influence of gestational age on death and neurodevelopmental outcome in premature infants with severe intracranial hemorrhageJ Perinatol. 2013, January; 33(1): 25–32.
28. Adams-Chapman I, Hansen NI, Stoll BJ, Higgins R. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion. Pediatrics. 2008; 121(5):e1167–e1177.

29. Jen HC, Graber JJ, Hill JL, Alaish SM, Voigt RW, Strauch ED. Surgical necrotizing enterocolitis and intraventricular hemorrhage in premature infants below 1000 g.J Pediatr Surg.2006; 41(8):1425–1430.
30. ESEARCH Neurological and developmental outcome in extremely preterm children born in England in 1995 and 2006: the EPICure studies BMJ, 2012; 345 e7961.
31. O’Callaghan ME, MacLennan AH, Gibson CS, McMichael GL, Haan EA, Broadbent JL, Goldwater PN, Dekker GA; Australian Collaborative Cerebral PalsyResearch Group  Epidemiologic associations with cerebral palsy. Obstet Gynecol. 2011, Sep; 118(3):576-82.

32. Schneider H.-Neonatal asphyxia as the cause of brain damage in children?-. Arch Gynecol Obstet.1995; 256 Suppl:S32-42.
33. Powell K,Kerkering KW,Barker G, Rozycki HJ. Dexamethasone dosing, mechanical ventilation and the risk of cerebral palsy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006, Jan; 19(1):43-8.
34. Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease.2005; 115(3):655–661.
35. Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB. Low-dose dexamethasone facilitates extubation among chronically ventilator-dependent infants: a multicenter, international, randomized, controlled trial.2006; 117(1):75–83.
36. Nikolov A,Pavlova E, Yarukova N.Cerebral palsy–perinatal aspects Akush Ginekol (Sofiia). 2011; 50(5):37-44.
37. Himpens E,Oostra A,Franki I, Vansteelandt S, Vanhaesebrouck P, den Broeck CV. Predictability of cerebral palsy in a high-risk NICU population. Early Hum Dev. 2010, Jul; 86(7):413-7.
38. Barrington KJ,Janvier A. The paediatric consequences of Assisted Reproductive Technologies, with special emphasis on multiple pregnancies. Acta Paediatr.2013, Apr; 102(4):340-8.
39. Källén AJ, Finnström OO, Lindam AP, Nilsson EM, Nygren KG, Olausson PMCerebral palsy in children born after in vitro fertilization. Is the risk decreasing? .Eur J Paediatr Neurol. 2010, Nov; 14(6):526-30.
40. Reid SM, Jaques AM, Susanto C, Breheny S, Reddihough DS, Halliday J. Cerebral palsy and assisted reproductive technologies: a case-control study. Dev Med Child Neurol. 2010, Jul; 52(7):e161-6.