Анемия при новородените – диагноза и методи на лечение

Т. Праматарова, MУ – София, Университетска болница СБАЛАГ „Майчин дом”, Клиника по неонатология

 

За анемия при новороденото може да се говори, когато стойностите на хемоглобина и хематокрита са под нормите: за доносени – Hb <150 g/l, Ht <48%, за недоносени – Hb <145 g/l, Ht <45%.

 

Възможни причини за анемия при новородените са кръвозагуба, понижена еритропоеза и скъсена преживяемост на еритроцитите.

 

Основен метод за лечение на хеморагичните анемии е хемотрансфузията на еритроцитна маса. Известни са инфекциозните рискове, както и имунните усложнения от хемотрансфузиите. При недоносените трансфузиите могат да потиснат еритропоезата чрез деактивиране на hypoxia-inducible factor (HIF), който е ген транскриптор, стимулиращ синтеза на еритропоетина. Поради това важен момент е превенцията на интрапартална кръвозагуба.

 

Преценката дали се касае за ранна анемия е трудна поради индивидуалната чувствителност към хипоксията, която зависи и от гестационната възраст на новороденото. Трудно се диференцира хипоксия от кардио-васкуларни причини и чиста анемия. След първоначална хемоконцентрация през първите дни след раждането (1) през следващите седмици от живота се наблюдава понижаване на Hb и Ht (2, 3).

 

 

Класификация на анемиите при новородени

Основните патофизиологични механизми са понижена еритропоеза, скъсена преживяемост на еритроцитите и кръвозагуба:

 

 

Понижена еритропоеза

• Хипорегенераторна анемия на недоносените (ниски нива на еритропоетина)
• Вродени хипопластични анемии (Blacкfan-Diamond, Анемия на Fanconi) и др.

 

 

Скъсена преживяемост на еритроцитите

• Rh-изоимунизация, О/АВ несъвместимост и др.
• Вродени дефекти в мембраната на еритроцитите: микросфероцитна анемия на Minkowski-Shauffard (спектрин дефицит, който води до понижена осмотична резистентност на еритроцитите), хередитарна елиптоцитоза и др.
• Вродени ензимни дефекти на еритроцитите: най-честа е Г6Ф-дехидрогеназна недостатъчност (дефицит на ензимите, водещи до понижена продукция на редуциран глутатион, предпазващ еритроцитната мембрана от денатурация). Заболявянето е свързано с Х-хромозомата – доминантно и генетичният локус е близо до гена за далтонизъм, хемофилия А и фактор на Hageman. Поради това може да се наблюдава комбинирано заболяване.

 

 

Загуба на кръв (най-чести причини)

• Загуба на кръв преди раждането: фетоплацентарна хемотрансфузия; травматична амниоцентеза; отлепване на плацентата и др.; фетофетален трансфузионен синдром при близнаци – донор (ретардация, анемия, хиповолемичен шок) и реципиент (хипервискозитет, тромбоза, хемолитично-уремичен синдром (ХУС), некротичен ентероколит (НЕК), ДИК-синдром).
• Хеморагия по време на раждането: малформация на плацентата; хематом на пъпната връв или плацентата; руптура на пъпната връв; ранно клампиране на пъпната връв; фето-плацентарна хемотрансфузия.
• Вътрешна фетална или неонатална хеморагия: вътречерепен кръвоизлив; кефалхематом; белодробен кръвоизлив; субкапсуларен хематом на черен дроб и слезка; кръвоизливи на бъбрека и надбъбрека и др.

 

Загубата на кръв е важен фактор, който допринася за анемията. Фетоплацентарна трансфузия при държане на новороденото над нивото на плацентата преди клампиране на пъпната връв и ранното клампиране могат да причинят кръвозагуба 5-8 ml кръв и да наложат ранна хемотрансфузия, която впоследствие да потисне еритропоезата при недоносените. При децата, изискващи продължителни интензивни грижи, острата кръвозагуба се комбинира и с хронична. Особено застрашени поради честите кръвни тестове по време на престоя в интензивното отделение са недоносените, родени с много ниско и екстремно ниско тегло. Adams и сътр. [4] установяват, че недоносените губят около 30% от общия обем кръв през първия месец от живота си. Според проучване на Obladen [3] през първите 28 дни ятрогенната загуба на кръв от лабораторни тестове при недоносени може да достигне до: 67 мл/кг при деца с респираторен дистрес и на апаратна вентилация (AB) с високи О2 нужди; 60 мл/кг при деца с подпомагаща апаратна вентилация; при деца, неизискващи АВ – 24 мл/кг. При недоносени с тегло при раждането под 1000 г и с респираторен дистрес синдром ятрогенната кръвозагуба е възможно да достигне до 60-70 мл за първия месец от живота им. Това може да бъде избегнато с въвеждането на микро-кръвни лабораторни тестове и неинвазивно мониториране на кръвните газове.

 

Ранната кръвозагуба, както и невъзможността еритропоезата да бъде в крак с ускорения соматичен растеж [5] водят до анемия, честотата на която е обратнопропорционална на гестационната възраст.

 

 

Диагноза на анемията при новородените

Малко симптоми са всеобщо признати като признаци само за анемия. Въпреки това при наличие на бледост, апнеи, затруднено хранене, тахипнея, тахикардия, намалена физическа активност, кислородозависимост (хипоксия от АКС – ↓РО2; ↓SрО2) често се предприема хемотрансфузия на еритроцитна маса. Въпреки клиничните симптоми анемията рядко може да е причина за летален изход. По-често причина за смърт може да бъде усложнение в резултат на хемотрансфузия [6]. Диагнозата се поставя при анализ на хематологичните показатели – Hb, Ht и Ret (ретикулоцити). Остра кръвозагуба над 15% се проявява с клиника на хиповолемичен шок и понижено централно венозно налягане (ЦВН). Анемията е нормоцитна, нормохромна с ниски нива на ретикулоцитите. Хронична кръвозагуба: ЦВН – норма; хипохромна, микроцитна анемия; високи стойности на ретикулоцитите.

 

 

Диагнозата се поставя въз основа на клиничната картина и данните от хематологичните показатели.

 

Диференциална диагноза на анемиите

1. Анемия от остра кръвозагуба: над 15% – хиповолемичен шок, нормоцитна, нормохромна, нормални стойности на Ret, понижено ЦВН.
2. Хронична кръвозагуба: хипохромна, микроцитна, ЦВН – норма или повишено, високи Ret.
3. Хемолитични анемии:

 

Анемия на недоносеното дете – определение и етиопатогенеза:

Анемията на недоносените е хипорегенераторна и се демонстрира с понижаване нивата на Hb и Ht през първите 6-8 седмици след раждането. Анемията е нормохромна или хипохромна, нормоцитна и се демонстрира с ниски стойности на Ret,

 

За анемия се мисли при следните стойности:

• първа седмица от раждането – Hb <145 g/l, Ht <45%;
• до 15-ия ден – Hb <120 g/l, Ht <35%;
• след 30-ия ден – Hb <100 g/l, Ht <30%.

 

Анемията на недоносеността се дължи на: скъсена преживяемост на феталните еритроцити; ниски нива на еритропоетина (ЕРО) при раждането; рязко понижаване на ЕРО нива през първите 4 седмици след раждането; понижена с-за на ЕРО от незрелия неонатален бъбрек след раждането; хронична кръвозагуба от лабораторни тестове; дефицит на Vit В12, Vit Е.

 

Клинична картина: бледост без цианоза, тахикардия, тахипнея, чести апнеи, ненаддаване на тегло, лош хранителен толеранс.

Диагноза: поставя се въз основа на клиничната картина и данните от хематологичните показатели.

 

 

Лечение на анемиите

 

Хемотрансфузионно лечение на анемията

 

Приемането на единни критерии за хемотрансфузия (ХТ) се затруднява поради индивидуалната чувствителност към хипоксия при отделните деца и различните клинични прояви при еднакви хематологични показатели. Поради това няма единен хемотрансфузионен протокол и всяка клиника изработва собствен, съобразен с условията и лабораторните методи на работа. Все пак, основа на повечето индикации за хемотрансфузия е протоколът на Shannon, приет от много неонатологични клиники по света [7]. Целта му е да се редуцират изисканите ХТ при анемия на недоносените през първите няколко седмици от живота. Индикациите са съобразени с клиничното състояние и кислородните изисквания на недоносените.

 

Основно средство за лечение на анемията от кръвозагуба е трансфузията на еритроцитна маса, като необходимото количество на преливаната Er маса се изчислява по следната формула:

 

Er маса в ml = kg х 85 х (желания Ht% – актуалния Ht%)

Ht% на преливаната Er маса

 

 

Усложнения от ХТ

1. Инфекциозни

 

Трансфузионните рискове са заразяване с хепатит (А, В, С, D, G), човешки имунодефицитен вирус (HIV – 1, 2), човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус (HTLV), причиняващ левкемия, цитомегаловирус (CMV), Ebstein-Bar вирус, човешки парвовирус В19, Yersinia enterokolitika, бактериални замърсявания и др. Превантивните трансфузионни методи могат да предотвратят тези усложнения.

 

2. Имунни

 

По-опасни за живота са имунните реакции, които могат да бъдат остри и забавено медиирани. Острата имунна хемолитична трансфузионна реакция е рядко усложнение, но се проявява с тежка, често интравазална хемолиза и в над 80% води до летален изход. Други животозастрашаващи състояния са острото белодробно увреждане и анафилаксията. Бавно медиирани имунни реакции са: забавена хемолитична анемия и свързана с присадката срещу приемателя болест (TA-GVHD), посттрансфузионна пурпура и имуносупресия. Най-честа е острата нехемолитична фебрилна реакция. Бавно медиираната TA-GVHD впоследствие често води до фатален изход.

 

 

Поради инфекциозните и имунни усложнения последните години има тенденция за рестрикция на ХТ.

 

Потискане на еритропоезата от ХТ при недоносени

По време на престоя в неонатологичното отделение недоносените с много ниско и екстремно ниско тегло при раждането изискват средно по 2-5 ХТ поради хипорегенераторна анемия. Клиничните опити да се определи ефективността от ХТ и облекчаването на симптомите са с противоречиви резултати.

 

De Maio [8] проучва ефекта на ХТ при недоносените и установява, че честотата на дихателните паузи намалява, сърдечната честота се нормализира и кислородната сатурация се подобряват няколко дни след ХТ. Проучването обаче е при деца с тежка анемия и средни стойности на Hb <78 g/l.

 

Освен това лечението на анемията на недоносените чрез ХТ е симптоматично и потиска еритропоезата [9, 10] чрез премахване на хипоксично-индуцираната HIF-1ά и понижаване на ендогенната ЕРО продукция и на кръвния лактат [11]. Schwarz [10] прави проучване за ефекта на ХТ при 39 недоносени с анемия и установява, че 7 дни след ХТ, Ret и серумните нива на ЕРО се понижават сигнификантно, а Hb остава по-висок при недоносените, получили ХТ. Ранните ХТ могат да повишат риска от ретинопатия при недоносените, вероятно като деактивират HIF и свързаната с него синтеза на съдово-ендотелен растежен фактор [12], от който зависи васкуларизацията на ретината през първите седмици от живота на недоносените. Поради изброените причини решението за ХТ не трябва да се взима лесно, а да се преценяват индикациите и рисковете.

 

Консервативно лечение на анемията при недоносени новородени

 

Лечение с рекомбинантен човешки еритропоетин (r–hu–EPO)

Алгоритъмът на поведение при лечение на анемията на недоносеността с рекомбинантен човешки еритропоетин (r-hu-EPO) е съобразен с постнаталната възраст, началните стойности на хемоглобина и хематокрита и относителната хипоксия, необходима за ефективно активиране на еритропоезата. Индикациите за лечение с еритропоетин при анемията на недоносеността са съобразени и с тромбоцитозата като усложнение на лечението, както и с последните изисквания на Световната здравна организация за целевите стойности на хемоглобина при лечението с r-hu-EPO (не по-високи от 120 g/l).

 

Цел на лечението с r–hu–EPO

Основната цел на лечението е да се преодолее периодът от 20-ия ден до края на втория месец след раждането, като не се допусне понижаване на Hb ≤100 g/l и Ht ≤30%. При тези стойности хемотрансфузионните изисквания се повишават.

 

 

Индикации за лечение

• Недоносеност – <34 г.с. и тегло <1400 г
• Задоволително общо състояние
• Смесено или ентерално хранене
• О2 нужди <40%
• Тромбоцити под 500.10⁹/l

 

 

Начало на лечението

• След втората седмица от раждането
• Стойности на Hb 110-115 g/l

 

 

Методи на лечение

• Доза на r-Hu-EPO 750-1000 Е/kg/т за седмица, разпределена на 2-3 приема и приложена подкожно.
• Доза на Fe++ – начало 3 mg/kg/ден, ентерално. След 10-ия ден от началото на лечението – повишаване на дозата до 6 mg/kg/ден.

 

 

Диагностични методи

• Мониториране на 7-10 дни: Hb, Ht, Ret ,Thr, MCV, MCH.
• Мониториране на КАС и FiO2 ежедневно при деца, изискващи кислородотерапия.

 

 

Индикации за преустановяване на лечението

1. Тромбоцитоза >600х10⁹/l;
2. Липса на ефект след 15-20-тия ден (спадане на Hb, понижаване на Ret), опасност от анти-ЕРО-антитела;
3. 7-10 дни след ХТ;
4. При достигане нива на Hb 110-115 g/l;
5. Преоценка на терапията след мониториране на хематологичните показатели.

 

 

Индикации за хемотрансфузия

 

Библиография:

1. Strauss, R. Neonatal anemia: Pathophysiology and treatment. Transfusion Immunology and Medicine, 2007; 10:341-346.
2. Boxwell G. Chapter 8 hematological problems: Anemia. Neonatal Intensive Care Nursing, 2007; 12:164.
3. Obladen M., Sachsenweger, M., & Stahnke, M. Blood sampling in very low birth weight infants receiving different levels of intensive care. Abstract retrieved November 27, 2007, from EbscoHost Research Databases.
4. Adams M., Benitz W., Geaghan, S, et al. Reduction in red blood cell transfusions using a bedside analyzer in extremely low birth weight infants. J of Perinatology 2007; 25:21-25.
5. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, et al.: Anemia and blood transfusion in critically ill JAMA 2002, 288:1499-507.
6. Shorr AF, Duh MS, Kelly KM, Kollef MH: Red blood cell transfusion and ventilator-associated pneumonia: a potential link? Crit Care Med 2004, 32:666-674.
7. Shannon KM, Keith JF, 3rd, Mentzer WC, et al. Recombinant human erythropoietin stimulates erythropoiesis and reduces erythrocyte transfusions in very low birth weight preterm infants. Pediatrics. 1995; 95 :1-8.
8. DeMaio JG, Harris MC, Deuber C, et al. Effect of blood transfusion on apnea frequency in growing premature infants. J Pediatr, 1989; 114(6):1039-41.
9. Frey B.Transfusion in premature infants impairs production and/or release of red blood cells, white blood cells and platelets. Journal of Paediatrics and Child Health, 2002; 38 (3):265-267.
10. Schwarz K. B , Dear  B. Gill  S. J. Newell M. Richards , Еffects of transfusion in anemia of prematurity. Pediatric Hematology and Oncology, 2005; 22(7): 551-559.
11. Frey B, B Losa M. The value of capillary whole blood lactate for blood transfusion requirements in anaemia of prematurity Intensive Care Medicine, 2004; 27(1):222-227.
12. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996; 16:4604–4613.