Трета генерация цефалоспорини и тяхното приложение в клиничната практика

Ант. Пандурска,

aсистент в катедра „Фармакология и токсикология“, МУ – Плевен
По химична структура цефалоспорините се отнасят към бета-лактамните антибиотици. Те са широко използвани антибактериални лекарства, съдържащи в молекулата си четиричленен бета-лактамен пръстен. В тази група се включват пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми (трите групи съдържат бета-лактамен пръстен, свързан с друг хетероцикличен компонент) и монобактами (моноциклични бета-лактами, съдържащи бета-лактамно ядро). Освен сходна химична структура, бета-лактамите притежават общ механизъм на действие и профил на безопасност. За разлика от пеницилините те са широкоспектърни и по-слабо чувствителни към бета-лактамази. Цефалоспорините не повлияват Enterococcus fecalis, MRSA и Listeria monocytogenes.

Природният източник за получаване на цефалоспорини е гъбичката Cephalosporinum acremonium. Тя произвежда 3 антибиотика – цефалоспорин P, N и C. Ядрото на цефалоспорин С е 7-аминоцефалоспоранова киселина, която по структура се доближава до 6-аминопеницилановата киселина. Присъединяването на заместители на две места в молекулата на 7-аминоцефалоспорановата киселина води до получаване на полусинтетични препарати, които имат по-широк антибактериален спектър или променена фармакокинетична характеристика. В зависимост от техния антибактериален спектър и хронологична последователност на получаване, те се класифицират в четири поколения.

Лекарствени взаимодействия

Цефалоспорините не трябва да се смесват в една спринцовка с аминогликозиди, защото взаимно се инактивират in vitro. In vivo подобна комбинация е целесъобразна – налице е синергизъм.

Основни нежелани лекарствени реакции

Цефалоспорините проявяват местен дразнещ ефект, мускулното им инжектиране е болезнено, а при венозно въвеждане могат да проявят флебитогенен ефект. Алергични реакции (кожни обриви, анафилактичен шок и др.) се срещат в 1 до 4% от случаите, като съществува кръстосана свръхчуствителност между пеницилини и цефалоспорини. Стомашно-чревни смущения (дисбиоза, псевдомембранозен колит, предизвикан от Clostridium difficile и др.) се наблюдават рядко. Описват се още – хиповитаминоза (витамин К и витамини от група B), известна нефротоксичност, преходно повишаване на аминотрансферазите и алкалната фосфатаза в серума, понякога положителен тест на Coombs, левкопения, тромбоцитопения.

Подобно на пеницилините преди всеки нов курс с цефалоспорини се прави скарификационна проба за чувствителност. При намалена бъбречна функция уринната екскреция на цефалоспорините се забавя и те се прилагат през по-дълги интервали от време в зависимост от стойностите на клирънса на креатинина. Мускулното въвеждане на цефалоспорини е силно болезнено, поради което се предпочита те да се вкарват по венозен път, което гарантира и по-добра бионаличност.

Цефалоспорините могат да предизвикат псевдоположителни реакции за глюкоза в урината с меден редуктазен тест (но не и с ензимен тест). Псевдоотрицателна реакция се наблюдава при ферицианидния тест за определяне на глюкоза в кръвта.

Класификация

• Цефалоспорини от I поколение

Cefadroxil (орален), Cefalexin (орален), Cefapirin (парентерален), Cefalotin (парентерален), Cefazolin (парентерален).

Цефалоспорините от I поколение се свързват слабо с плазмените протеини. Имат добро разпределение в тъканите, но не проникват в ликвора, окото и простатата. Екскретират се главно през бъбреците. Имат значителна активност спрямо грам-положителни коки (стрептококи, пневмококи, метицилин-чуствителни стафилококи). Умерен ефект срещу грам-отрицателни бактерии, непродуциращи бета-лактамази (E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis) и грам-положителни бактерии. Активност спрямо грам-положителни анаероби (Peptococci) и липса на такава спрямо грам-отрицателни анаероби (Bacteroides fragilis). Частвителни са към бета-лактамази, като могат да индуцират техния синтез в бактериите.

• Цефалоспорини от II поколение

Cefaclor (орален), Cefamandole (парентерален), Cefprozil (орален), Cefuroxime (парентерален и орален), Cefoxitin (парентерален), Cefotenan (парентерален).

Цефалоспорините от II поколениe се отличават с по-добро разпределение в тъканите и по-широк противомикробен спектър (в сравнение с I поколениe). Излъчват се непроменени чрез урината, някои имат значителна жлъчна екскреция. Сравнително по-стабилни са към бета-лактамазите. Имат по-слабо изразена активност спрямо грам-положителни коки и бактерии и сравнително по-силна активност спрямо грам-отрицателни бактерии, вкл. и анаероби.

• Цефалоспорини от III поколение

Cefetamet (орален), Cefixime (орален), Cefoperazone (парентерален), Cefotaxime (парентерален), Ceftazidime (парентерален), Ceftibuten (орален), Ceftriaxone (парентерален).

Цефалоспорините от III генерация имат много добро разпределение в тъканите, като сefotaxime, сeftazidime, сeftriaxone и ceftizoxime достигат адекватна терапевтична концентрация в централната нервна система (ЦНС). Ceftriaxone се отличава с дълъг плазмен плазмен полуживот и висок процент на свързване с плазмените протеини (СПП). Уринната екскреция е основният път на елиминиране, което налага прецизиране на дозата при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН). Cefoperazone и сeftriaxone имат значителна жлъчна екскреция, което е алтернативен път на елиминиране при ХБН. Отличават се с висока бактерицидна активност особено по отношение на грам-отрицателни коки, бактерии и анаероби. Цефалоспорините от III поколение са лекарства на избор при вътреболнични инфекции, сепсис (вкл. одонтогенен), дифузен гноен перитонит, уроинфекции, пневмонии, инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от Hаemophilus spp., Enterobacter, Proteus, E. coli, Klebsiella, Serratia. Имат голямо значение при лечение на менингит, предизвикан от ампицилин-резистентни Haemophilus щамове, при посттравматичен менингит и ентерококов менингит у новородени. Cefoperazone и сeftazidime имат висока ефективност срещу Pseudomonas aeruginosa. Цефалоспорините от това поколение се отличават с устойчивост към бета-лактамазите, продуцирани от грам-отрицателни микроорганизми.

• Цефалоспорини от IV поколение:

Cefepime, Cefpirome (парентералени).

По отношение на грам-отрицателните микроорганизми, цефалоспорините от IV поколениe имат противомикробен спектър, близък до този на цефалоспорините от предходната генерация, но за разлика от тях препаратите Cefepime и Cefpirome са много по-стабилни по отношение на микроорганизми, произвеждащи плазмидни и хромозомни бета-лактамази, отговорни за развитие на резистентност към Staph. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, Proteus, Neisseria, Haemophilus, E. coli, Kl. рneumoniae и др. За отбелязване е все пак по-слабата активност срещу пневмококи и Staph. аureus.

Приложение на цефалоспорините от III генерация

Най-често прилагани у нас са следните представители на цефалоспорините от III генерация:

• Cefixim e приложим при инфекции на дихателната система като тонзилит, синуит, фарингит, отит, бронхит, пневмония, и още – при скарлатина, цистит, нефрит, пиелит, пиелонефрит и др. Стандартната доза е една таблетка от 400 mg, приета в един или в два приема. При деца до 12-годишна възраст се препоръчва прием под формата на суспензия. Дозира се 8 mg/kg наведнъж или в два приема.
• Cefoperazonе е ефективен при дихателни, урогенитални, кожни и мекотъканни инфекции; перитонит, холецистит, сепсис, менингит; за профилактика на постоперативни инфекции при коремни, гинекологични, кардиоваскуларни и ортопедични операции. На деца цефоперазонът се назначава венозно от 25 до 50 mg/kg/12 h.
• Cefotaxime е ефективен е при менингит, пневмония, придобита в обществото, сепсис, генито-уринарни и коремни вътреболнични инфекции, причинени от Citrobacter, Serratia, B. fragilis, Staph. aureus, индолпозитивни протеуси, стрептококи (без ентерококи), гонококи и др. На деца под 12 години се прилага мускулно или венозно в дневна доза от 50 до 200 mg/kg, разделена на 3-4 апликации.
• Ceftazidime има висока активност срещу Ps. aeruginosa (по-добра от цефоперазон) и други грам-отрицателни бактерии. Комбинацията му с аминогликозид е терапия на избор за лечение на псевдомонасен менингит. Показан е при сепсис, перитонит, инфектирано изгаряне, инфекции при имуносупресирани болни, инфекции на кожата, меките тъкани, ставите и костите, оториноларингологични инфекции; инфекции, свързани с хемо- и перитонеална диализа. За новородени и бебета до два месеца дневната доза е от 25 до 60 mg/kg, разделена в две апликации. Над два месеца се дозира 30 до 100 mg/kg, разделена в 2-3 мускулни или венозни апликации.
• Ceftriaxone се отличава с два алтернативни пътя на екскреция и сравнително дълъг плазмен полуживот. Прилага се при инфекции на отделителната система, гениталиите (вкл. гонорея), жлъчните пътища, дихателната система, кожата, меките тъкани, ставите, костите, сепсис, менингит, перитонит, лаймска болест. На деца под 12 години се прилага мускулно от 20 до 80 mg/kg/24 ч., а на новородени – до 50 mg/kg/24 ч. При мускулно въвеждане може 500 mg от субстанцията да се разтворят с 2 ml лидокаин, 1% (след отрицателна кожна проба!). Над 12-годишна възраст се инжектира 1g/24 ч.
• Ceftibuten е ефективен при респираторни, стомашно-чревни и уроинфекции. Действа бактерицидно върху influenzae, M. catarrhalis, стрептококи от група А, менинго- и гонококи, ентеробактерии (вкл. E. colli, салмонели, шигели, йерсинии). Притежава добра и бърза чревна резорбция, което го прави удобен за перорално приложение. Показан е при бронхит, otitis media, фарингит, тонзилит, предизвикани от H. influenza и M. catarrhalis, пневмонии, ентерални или уроинфекции. Еднократната доза за деца над 10 години с т.м.>45 kg е от 200 до 400 mg, а за деца под 10 години – от 5 до 9 mg/kg, разделена на 2-3 приема.

Нежеланите ефекти на всеки един от тях се свеждат до алергии (по-малко от един на хиляда пациенти) – сърбеж, зачервяване на кожата, обриви, уртикарии, лекарствена треска; стомашно-чревни – гадене, повръщане, спазми, диария, метеоризъм; хиповитаминоза Б-комплекс и К; рядко синдром на Stevens-Jonson; токсична епидермална некролиза, васкулит, серумна болест, хемолитична анемия, неутропения, тромбоцитопения. Цефалоспорините попадат в кърмата, поради което приложението им при кърмачки трябва да се преценява за конкретния случай, при отчитане на съотношението полза/риск.

Противопоказанията се допълват от непоносимост към медикамента или някоя от съставките му, тежка бъбречна недостатъчност, хеморагична диатеза и др.

Библиография:

1. Ламбев, Ив. Нежелани лекарствени рекции. Принипи на медицинската фармакология..Медицина и физкултура, София, 2010.
2. Фармакология – учебник за студенти по хуманна медицина. Под ред. на Ив. Ламбев и Н. Бояджева. Медицинско издателство „АРСО”, София, 2010
3. Фармакология и токсикология. Под ред. на Н. Бояджиева и Кр. Якимова.Медицинско издателство „АРСО”, София, 2014.
4. Katzung, B. and all. Basic & clinical pharmacology, twelfth edition, 2012.