Мастоцитоза в детската възраст, брой 1/2017

Д. Гулева, Гр. Матеев

Катедра по дерматология и венерология, МУ – София

 

Mастоцитозата в детската възраст много лесно може да бъде сбъркана с други кожни лезии, които често се срещат в тази популация. Децата могат да са с различна кожна патология – от уртикариални лезии до различни алергични контактни дерматити. Мастоцитозата задължително е част от диференциалната диагноза на болестите, срещани при малките ни пациенти. Тя е група от рядко срещани заболявания, възникващи в резултат на натрупване на патологично променени мастоцити в кожата и/или вътрешните органи (кости, гастроинтестинален тракт, лимфни възли, слезка и черен дроб). Мастоцитите обикновено участват в имунния отговор и алергичните заболявания. При дегранулацията им се освобождават два главни ензима – хистамин и триптаза, които отговарят в клиничната проява на мастоцитозата.

Мастоцитозата е патологично клонално заболяване на костно-мозъчните деривати на прогениторните хематопоетични клетки, което се изразява с широк спектър от клинични признаци [1, 2]. Според класификацията на Световната здравна организация (СЗО) за туморите от хемопоетичен и лимфен характер мастоцитозата се определя като една от осемте субкатегории на миелопролиферативните неоплазми [3]. Характеризира се със свръхпродукция и пролиферация на морфологично ниво и имунофенотипни патологични мастни клетки в кожата и различни тъкани (костен мозък, кожа, черен дроб, лимфни възли и гастроинтестинален тракт) [1-4]. В зависимост от възрастовата й проява се дели на мастоцитоза при деца и при възрастни. Тя е с бимодална дистрибуция – 55% от случаите се наблюдават в периода от раждането до 2-годишна възраст, 10% при деца, по-малки от 15 години, и 35% при юношите над 15 години. Не се наблюдава полово предразположение в педиатричната популация [5]. Мастоцитозата в детска възраст обикновено засяга само кожата и с годините може да претърпи спонтанна регресия, докато мастоцитозата при възрастни се характеризира с мултиорганно засягане и прогресиращ ход. Заболяването е доброкачествено и транзиентно, дори може да претърпи спонтанна регресия до пубертета.

Според Националния институт по здраве при заболяването се установяват следните клинични признаци: сърбеж (83%), зачервяване (65%), везикули (53%), абдоминална болка (41%), болка в костите (18%) и главоболие (по-малко от 12%).

Заболяването често е в резултат на генетични аномалии, дължащи се на соматична мутация на протоонкогена KIT [1, 2, 4]. Bodemer и колеги скринирали голяма група деца с кожна форма на мастоцитоза въз основата на ДНК от лезиите, използвайки цялата KIT кодираща секвенца [6]. Те откриват, че при 86% от тези деца се наблюдават различни промени в протоонкогена KIT – предимно в екзоните 8 и 9 (кодират екстрацелуларния домейн на KIT). Има обаче данни, които сочат, че при някои от пациентите с кожна форма на мастоцитоза не се наблюдават мутации, въпреки „активния“ им KIT, т.е. някои онкогенни мутации от патогенезата на заболяването остават неясни.

Кожната форма на мастоцитоза се дефинира като увеличен брой мастни клетки в кожата, без да се засяга екстракутанната тъкан.

 

Класификация според клиничната проява

Според клиничната проява на заболяването се определят три групи – mastocytosis cutaneus maculo-papularis (MCMP), mastocytosis cutaneus diffusa (MCD) и mastocytosis cutaneus solitaris (MCS) [7, 8]. Механичното дразнене върху кожата води до освобождаване на медиатори от мастните клетки и появата на клинични симптоми, изразяващи се с еритем и уртикариални прояви. Тази реакция е позната като „знак на Darier“ и е патогномонична за всички форми на кожна мастоцитоза [9, 10].

MCMP, хистологично позната като „urticaria pigmentosa”, се характеризира с малки кафяви макули и папули (фиг. 1). При новородени и деца в ранна възраст се наблюдават плоски плаки, леко надигнати над нивото на кожата, до няколко сантиметра в диаметър, с портокалов цвят. Hartmann и колеги подчертават, че малките лезии при MCMP рядко претърпяват спонтанна регресия, в контраст с плакатните форми, които обикновено изчезват до пубертета. MCMP и MCS са често срещани клинични форми, докато MCD е много рядка [8, 10]. MCS се описва като солитарен нодул или плакатна лезия, която претърпява спонтанна регресия с възрастта и рядко изисква терапия. MCD е най-тежката форма на кожна мастоцитоза, при която е налице инфилтрация на мастни клетки в почти цялата кожа. Обикновено заболяването възниква още при раждането или в ранния неонатален период. Първият клиничен белег са хеморагичните були, които обаче не са патогномонични, тъй като могат да възникнат при всяка форма на кожна мастоцитоза при новородени. Към настоящия момент са описани четири варианта на MCD – с големи хеморагични були, с инфилтрирани лезии и везикули, псевдоксантомни или пахидермични лезии. При дифузната форма на кожна мастоцитоза могат да се наблюдават и по-тежки симптоми като транзиторни зачервявания, сърбеж, диария, гастроинтестинално кървене, хипотензия и дори анафилактичен шок в резултат на генерализираното натрупване на мастни клетки в цялата кожа [9]. Тригерните фактори, допринасящи за мастно-клетъчна дегранулация, са изобразени в таблица 2. Истинската причина за анафилактичен шок е трудна за установяване поради рядкото й срещане. Смята се, че с времето при MCD може да се развие системно засягане на черния дроб, слезката, лимфните възли и костния мозък. Освен дифузно кожно засягане, макар и рядко, може да се наблюдава макуло-папулозен екзантем. С цел избягване на усложненията са необходими мултидисциплинарен подход и мониториране на заболяването.

Фиг.1. Еритемо-кафеникав макуло-уртикариален екзантем по кожата на долните крайници.

 

Табл. 1. Фактори, тригериращи дегранулацията на мастните клетки

Физични фактори	топлина, студ, механична иритация на кожата, температура, упражнения, инвазивни диагностични процедури
Агенти от околната среда	парфюми, пестициди
Емоционални фактори	стрес, безпокойство
Отрови	пчели, оси, тропически мравки, змии
Медикаменти	аспирин, НСПВС, опиоиди, системни и локални анестетици, контрастни вещества, интерферон, 2- хлородеоксиаденозин, хидроксиурея, ваксини, декстрани, парацетамол
Храни	зряло сирене, пушено месо, ядки, морски дарове, шоколад и какаови продукти, цитрусови плодове, бобови храни, домати, лютива храна   добавки: глутамат, сулфити
Други	менструация, никнене на зъби, алкохол
M. Lange et al. Acta Derm Venereol 2016; 96: 292–297 Miteva L. Eur J Pediat Dermatol 2003; 13:145-148

 

 

Диагностичен алгоритъм при мастоцитоза в детската възраст

Заболяванията, които се асоциират със системната мастоцитоза при деца, са остра миеломоноцитна или остра миелоидна левкемия. В натривката от периферна кръв се откриват 66% бласти с MPO+ маркиране, а костномозъчната биопсия – хиперцелуларитет с увеличение на CD34+ бласти, както и CD2 и CD25 коекспресия, което се асоциира с неопластично заболяване. Обикновено при деца със системна проява на мастоцитоза кожата не е засегната, но в редки случаи по кожата може да се наблюдава макуло-папулозен екзантем с положителен знак на Darier.

Важен маркер от лабораторните показатели е нивото на триптазата (при референтни стойности <11.5 ng/mL). Смята се, че интензитетът на кожните лезии и ходът на заболяването корелират със стойностите на ензима [8, 9]. Използва се също и за мониторинг на заболяването. Lange и колеги установяват, че в ранната фаза на mastocytosis cutaneus diffusa се наблюдават високи нива на триптазата, а с понижаването й се наблюдава подобрение в състоянието. Корелацията на стойностите на триптазата има значение предимно при дифузната форма на кожна мастоцитоза, тъй като служат като индикатор за тоталния „товар“ на мастните клетки в организма – биомаркер за появата на мастноклетъчни медиатор-освобождаващи симптоми и знаци за първите 18 месеца след появата на заболяването. Когато обаче е налице постепенното увеличание на нивата на ензима, винаги трябва да се търси евентуална системна проява. Установено е, че триптазните нива корелират със SCORMA индекса, по който се оценяват тези пациенти. SCORMA се основава на семиквантитативен анализ според степента, интензитета и субективните оплаквания, като всяко от тях се оценява от 0 до 3 (0 е липса, а 3 – най-тежката степен).

Важен лабораторен показател е и нивото на хистамина. Нормалните плазмени нива са 0.3-1.0 ng/mL. При MCD и urticaria pigmentosa са установяват увеличени нива на хистамина, но не се установява корелация между тежестта на кожните симптоми и номера на мастоцитите и плазмените хистаминови нива. От друга страна, при пациентите с мастоцитоза се открива корелация между увеличените хистаминови нива в плазмата и урината, засягането на костите и освобождаването на базалната стомашна киселина. Въз основа на литературните данни и препоръки от специалисти в тази област е предложен диагностичен алгоритъм за детската форма на мастоцитоза (фиг. 2).

 

Фиг. 2. Диагностичен алгоритъм на мастоцитозата при деца

 

Тъй като понякога липсват убедителни данни за поставяне на диагноза кожна мастоцитоза въз основа само на клиничната картина и наличието на знака на Darier, при всички клинично неясни случаи е необходима хистологична верификация. В случай, че и хистологичното изследване (оцветяване с Giemsa, toluidine blue или Astra blue) не е категорично въз основа на наличието на полиморфоклетъчен инфилтрат или минимално количество мастни клетки, е необходимо да се извърши генетичен анализ за евентуална KIT мутация. Имунохистохимията също има своето място в диагностиката. Когато са налице KIT мутация или увеличени нива на серумната триптаза, не се налага костномозъчна биопсията при деца. Както вече споменахме, системната мастоцитоза при деца е рядко срещана, биопсията на костен мозък трябва да бъде извършена само тогава, когато има съмнение за системна проява или за друга хематологична неоплазма.

 

Терапия на кожна мастоцитоза

Терапията на мастоцитозата е симптоматична, макар че повечето от педиатричните случаи търпят обратно развитие до пубертета. При деца над 2-годишна възраст може да се предпише локален кортикостероиден крем под оклузия за 3-6 седмици. Когато са налице еритем и едем и/или субективни оплаквания като сърбеж, може да се предпише системна терапия с Н1- и Н2-блокери (и перорален sodium cromoglicate). Необходимо е да се избягват провокиращите заболяването храни. При пациенти с асоциирано хематологично заболяване химиотерапията е под въпрос.

 

Проследяване при кожна мастоцитоза

Препоръчват се контролни прегледи всяка година, както и телефонни консултации на всеки 6 месеца. Симптомите на системна мастоцитоза може да варират в зависимост от количеството и мястото на кумулация на мастните клетки. Повечето оплаквания (загуба на съзнание, хипотензивен шок, диария и абдоминална болка, стомашни киселини, болки в костите, транзиторен еритем и главоболие) са в резултат на медиатори, освободени от мастните клетки (хистамин, леквотриени, простагландини, интерлевкини, тромбоцит-активиращи фактори и триптаза). Трябва да се отбележи, че споменатите симптоми могат да бъдат предизвикани и от самостоятелно генерализирана кожна проява.

При деца с дисеминирана кожна и/или системна мастоцитоза са строго препоръчителни превантивни мерки като:

• елиминиране на алергените/провокиращите фактори, ако те са известни;
• избягване на алкохол, аспирин, НСПВС, кодеин, опиати, polymyxin B и интравенозни радиографски контрастни вещества, магнитно-резонансни контрастни вещества.

Терапия при системна мастоцитоза – симптоматична:

• наличие на автоинжектор с епинефрин;
• Н1-блокери (clemastine, ketotifen, cromoglycic acid) в комбинация с Н2-блокери (ranitidine) в максимална доза (при индикации);
• аспирин или НСПВС във висока доза за транзиторния еритем, тахикардията или загубата на съзнание (трябва да се имат предвид хипотензивните кризи в резултат на аспирина) при инсуфициентен ефект от Н1 и Н2 блокерите;
• vitamin D, калций и адреналинов автоинжектор;
• медицинска карта с информация за заболяването.

Хипосензитизацията при установена алергия към ужилване от оса или пчела е контраиндикирана.

Трябва да се има предвид, че аспирин и НСПВС трябва да се дават първоначално в много ниски дози, като постепенно могат да се увеличат под строг контрол на циркулацията.

Проследяването при системна мастоцитоза трябва да включва задължително анамнеза, физикален и дерматологичен статус, измерване на нивата на триптазата и абдоминална ехография.

 

Заключение

Мастоцитозата при деца се среща рядко и е предимно с кожни прояви. Задължително е пациентите да бъдат проследявани поради риска от системно засягане. Пациентите и техните родители трябва да бъдат обучавани относно медикаментите, които могат да употребяват, и вероятните системни прояви, които могат да развият. При съмнение за усложнение е необходим мултидисциплинарен подход.

 

Библиография:

1. Arock, M., Valent, P. Pathogenesis, classification and treatment of mastocytosis: state of the art in 2010 and future perspectives. Exp Rev Hematol, 2010. 3:497–516.
2. Pardanani, A. Systemic mastocytosis in adults: 2013 Update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol, 2013. 88:613–624.
3. Horny, H. P., Akin, C., Metcalfe, D. et al. Mastocytosis (Mast cell disease). In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, editors. World Health Organization (WHO) classification of tumors: pathology and genetics. In: Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues Lyon: IARC Press, 2008. p. 54–63.
4. Orfao, A., Garcia-Montero, A. C., Sanchez, L. et al. Recent advances in the understanding of mastocysis: the role of KIT mutations. Br J Haematol, 2007. 138:12–30.
5. Kettelhut, B. V., Metcalfe, D. D. Mastocytosis. J Invest Dermatol, 1991. 96:115S-118S.
6. Bodemer, C., Hermine, O., Palmerini, F. et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol, 2010. 130:804–815.
7. Valent, P., Akin, C., Escribano, L. et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest, 2007. 37:435–453.
8. Wolff, K., Komar, M., Petzelbauer, P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res, 2001. 25:519–528.
9. Castells, M., Metcalfe, D. D., Escribano, L. Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children. Am J Clin Dermatol, 2011. 12:259–270.
10. Hartmann, K., Henez, B. M. Classification of cutaneous mastocytosis: a modified consensus proposal. Luek Res, 2002. 26:483–484.

Пълната библиография е на разположение в редакцията.