Пемфигус в детската възраст

К. Дреновска, У. Белло, М. Шахид, Сн. Василева

Катедра по дерматология и венерология, МУ – София

Наименованието „pemphigus“ обединява група животозастрашаващи автоимунни булозни дерматози (АИБД), при които клинично по кожата и видимите лигавици се формират були и ерозии. Както при възрастните и при децата заболяването се медиира от автоантитела, най-често от клас IgG, свързващи се с дезмозомни протеини от семейството на кадхерините, съответно дезмоглеин 1 и 3. Това предизвиква нарушение на функцията на дезмозомите, разединяване на клетките в епидермиса (акантолиза) и формиране на интраепидермален мехур [1].

Познати са няколко варианта на пемфигус, групирани основно според нивото на мехура в епидермиса. Към дълбокия пемфигус, характеризиращ се със супрабазална акантолитична була, спадат pemphigus vulgaris, pemphigus vegetans като негов подвариант и повечето случаи на неонатален пемфигус. Към суперфициалните форми се причисляват pemphigus foliaceus и pemphigus erythematosus. Pemphigus paraneoplasticus е рядък, самостоятелно обособен вариант на заболяването, с определена констелация от клинични, хистологични, имунологични белези и неблагоприятна прогноза. Други редки форми са pemphigus herpetiformis и IgA pemphigus [2].

Епидемиология

Пемфигусът е рядко заболяване с неравномерно географско разпределение. Повишена честота на pemphigus vulgaris е установена сред определени етнически групи, напр. евреи ашкенази, където тя достига 1.6-3.2 случая на 100 000 души, както и сред населението на средиземноморските страни и Балканския полуостров. В България е регистрирана средна честота до 0.47/100 000/година, а във възрастта под 20 години – съответно 0.52/100000/година [3]. Pemphigus foliaceus се явява спорадично в Западна Европа и Северна Америка, както и под формата на ендемични огнища в Северна Африка и Южна Америка [4, 5].

В детската възраст пемфигус се среща рядко, като до момента са описани едва 100 случая с различни етнически, възрастови и клинични характеристики. По тази причина е изключително трудно да се говори за епидемиология или честота на разпространение на заболяването при деца. В литературата са възприети термините „детски” пемфигус за възрастта под 12 години и „ювенилен” пемфигус (или „пемфигус на подрастващите“) за възрастта между 13-18 години. От наличните данни може да се обобщи, че детският пемфигус най-често е от типа на pemphigus vulgaris, следван от pemphigus foliaceus. Може да бъде засегната всяка възрастова група (от новородени до тийнейджъри), като за отделните клинични варианти се посочват различни пикове на поява.

Клинични варианти

Pemphigus vulgaris (PV) в детската възраст наподобява клиничната картина на заболяването у възрастни. Характеризира се със средна възраст на поява 12 години. Първоначалната локализация често е в областта на оралната лигавица и назофаринкса (50-60%), където се появяват хлабави, нетрайни мехури и болезнени ерозии. Това води до нарушен прием на храна и течности, последвано от прогресивна загуба на тегло и кахексия. Налице е специфичен foetor ex ore. Ангажират се и други лигавици – конюнктиви, ларинкс, хранопровод, генитална област. С напредването на болестта по кожата се появяват хлабави, нетрайни мехури, най-често в областта на лицето, капилициума, трункуса и гънките. Симптомът на Николски е положителен, т.е. налице е свличане на епидермиса при механична травма върху здрава кожа в близост до активните лезии. Без лечение заболяването има прогресиращ ход с въвличане на нови кожно-лигавични повърхности.

Pemphigus vegetans е подвариант на PV, изразяващ се клинично с появата на вегетиращи изменения, често периорифициално и в големите гънки, на мястото на предшестващи ерозии. Описанията у деца са единични.

Pemphigus neonatorum е рядък вариант на болестта у новородени от майки, страдащи от пемфигус. Заболяването на майката може да причини преждевременно или мъртво раждане и по изключение неонатален пемфигус.

Булозната ерупция е налична веднага или скоро след раждането, но са описани и варианти на по-късна поява на мехурите. Най-често се касае за PV, но има съобщения и за pemphigus foliaceus. И в двата случая състоянието на детето се дължи на трансплацентарно преминаване на антитела от майка със съответния клиничен вариант на заболяването. Тези антитела предизвикват у детето транзиторна булозно-ерозивна ерупция по кожата, много по-рядко по лигавиците.

Pemphigus foliaceus (PF) се характеризира с еритемо-сквамозни, оскъдно ексудиращи лезии по кожата на капилициума, лицето, деколтето, интерскапуларно. Интактни були рядко се наблюдават поради повърхностното разположение на мехурната кухина. Понякога клиниката се доминира от дифузен еритем, по-рядко се наблюдават аркуатни, цирцинирани или полициклични промени. По правило лигавиците не са ангажирани. В детската популация PF се наблюдава рядко, главно във възрастта около 7-8 години, малко по-често у момчетата.

Pemphigus erythematosus (PE, pemphigus seborrhoicus, Senear-Usher syndrome) е рядък подвариант на повърхностния пемфигус. Съобщенията за детски PE са изолирани, но клинико-лабораторната находка съчетава белези на пемфигус и lupus erythematosus, подобно на заболяването у възрастни. В част от случаите се касае за лекарствено-индуцирани състояния.

Pemphigus paraneoplasticus (PNP) рядко се наблюдава във възрастта под 18 години. При децата, както и при възрастните, PNP е най-тежко протичащият вариант на заболяването. Асоциира се предимно с В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания, а в детска възраст най-често с окултен тумор на Castelman, по-рядко със саркоми и други неоплазми. Клинично се характеризира с тежко засягане на лигавиците, полиморфни или лихеноидни кожни ерупции и по-рядко с булозни елементи (за разлика от PNP при възрастните). Налице е палмо-плантарно и периунгвално засягане.

Pemphigus herpetiformis (PH) е рядък клиничен вариант и при възрастните индивиди, и при децата. Заболяването се проявява клинично с появата на сърбящи, атипични, ануларни или везикулозни кожни лезии, при отсъствие на лигавични промени. Клиниката често е неотграничима от dermatitis herpetiformis, хроничната булозна дерматоза на детската възраст и други по-чести булозни дерматози в детска възраст.

Диагностика

Съвременната диагностика на заболяванията от пемфигусната група (подобно на всички останали АИБД) се основава на съвкупността от клинични, хистологични и имунологични белези, независимо от особеностите на засегнатата възраст. Рутинното хистологично изследване на биопсичен материал от свежа интактна лезия разграничава нивото на интраепидермалната акантолитична була, което е субкоренално и във високите епидермални слоеве при повърхностните варианти на пемфигус, или супрабазално при PV. Поради особеностите на детската възраст при невъзможност за провеждане на хистологично изследване е уместно приложението на теста на Tzanck – освен че е бърз и щадящ, той е и добър ориентир за визуализиране на акантолизата в епидермиса. Златен стандарт в диагностиката на пемфигус са имунофлуоресцентните техники, съответно директна (ДИФ) и индиректна (ИИФ) имунофлуоресценция. ДИФ върху перилезионелен участък установява интерцелуларно отлагане на IgG и С3 в епидермиса. ИИФ върху субстрат маймунски хранопровод разкрива наличието на циркулиращи в серума IgG антитела, които реагират с антигени по повърхността на кератиноцитите. Техните титри корелират с активността на заболяването и се използват за мониториране на терапевтичния отговор. Посредством имунопреципитация и имуноблот се постига по-точно идентифициране на таргетните антигени, по-конкретно дезмоглеин 1 с молекулна маса 160 kDa и дезмоглеин 3 с молекулно тегло 130 kDa. Методът е от особено значение при диагностиката на PNP, където се наблюдава широк имунен отговор. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) е високочувствителен и специфичен метод, при който с помощта на рекомбинантни дезмоглеини 1 и 3 или енвоплакин в серума на болните се установяват наличието и титрите на съответните антитела.

Лечение

Системните кортикостероиди – като монотерапия или в комбинация с други имуносупресори, са първо средство на избор в лечението на детския пемфигус. Най-широко приложение намира prednisolone 0.5-1 mg/kg/ден и еквивалентни дози methylprednisolone или triamcinolone. Дозовият режим варира според клиничния вариант на заболяването и възрастовите особености. При необходимост се прилага комбинация с azathioprine 50-100 mg/ден, cyclosporine A 5-10 mg/kg/ден, mycophenolate mofetil 2 g/ден, cyclophosphamide 1-2 mg/kg/ден, chlorambucil или methotrexate. Повърхностните и херпетиформени варианти на заболяването се повлияват добре от приложението на dapsone. Други съвременни терапевтични средства са високи дози интравенозни имуноглобулини (2 g/kg/месец), плазмафереза и моноклонално анти-CD20 антитяло rituximab. Последните обаче са трудно достъпни поради високата си цена и необходимостта да се прилагат в специализирани лечебни центрове. Основно се използват при тежките случаи, резистентни на конвенционалното лечение.

При всички варианти на пемфигус локалната обработка на булите и ерозиите е от съществено значение за предотвратяване на суперпонирани инфекции и подпомагане на епителизацията.

Еволюция и прогноза

Независимо от определянето на пемфигуса като животозастрашаващо заболяване, еволюцията и прогнозата на повечето клинични варианти при деца и подрастващи са благоприятни, без данни за рецидиви в зряла възраст. Това е особено валидно за неонаталните форми на заболяването, където състоянието е транзиторно и се подобрява спонтанно до третата седмица от живота на новороденото. По-сериозна е прогнозата при PV в сравнение със суперфициалните форми – както заради естествения ход на заболяването, така и поради страничните ефекти на лечението. Детската възраст е изключително чувствителна към действието на системните кортикостероиди и основните нежелани ефекти включват инфекции, забавяне на растежа, обезитет, психологически и социален дискомфорт с влошено качество на живот. Поради тези причини, въпреки понякога тежкото и фудроянтно протичане на заболяването в детска възраст, предвид благоприятната еволюция, изборът на свръхагресивен терапевтичен режим подлежи на внимателна преценка.

Най-неблагоприятна е прогнозата при PNP – смъртността е около 90% и е основно свързана с усложнения от заболяването или от лечението. Главните причини за фатален край са сепсис, полиорганна недостатъчност, гастроинтестинални хеморагии или респираторен дистрес в резултат на развитие на облитериращ бронхиолит. Поради наличието на широк имунен отговор и мултиорганно засягане за част от тези случаи е въведен терминът Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome (PAMS).

Заключение

Пемфигусът е рядко срещано заболяване в детската възраст, поради което разпознаването му на фона на останалите булозни ерупции у деца е предизвикателство. Внимателният клиничен преглед обикновено отграничава „баналните” случаи с ясна етиология (термични, химични, вирусни, бактериални, медикаментозни ерупции и др. причини) от потенциална АИБД. В това отношение водещо значение имат морфологията и давността на обрива, възрастта на детето, фамилната анамнеза, наличието на асоциирани заболявания. Разграничаването от останалите АИБД у деца, а именно хроничната булозна дерматоза на детската възраст, dermatitis herpetiformis, pemphigoid и epidermolysis bullosa acquisita е възможно с помощта на специализирани изследвания.

Независимо от относително бенигнения ход на заболяването, ранната диагноза и навременното и правилно лечение са от изключителна важност за благоприятния изход при пемфигус в детската възраст.

Библиография:

1.    Di Zenzo, G., Amber, K.T., Sayar, B.S., Müller, E.J., Borradori, L. Immune response in pemphigus and beyond: progresses and emerging concepts. Semin Immunopathol, 2016. 38:57-74.

2.    Robinson, N.D., Hashimoto, T., Amagai, M., Chan, L.S. The new pemphigus variants. J Am Acad Dermatol, 1999. 40:649-671, 672-673.

3. Tsankov, N., Vassileva, S., Kamarashev, J., Kazandjieva, J., Kuzeva, V. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980–1995). Int J Dermatol, 39:104-108.

4.    Crosby, D.L., Diaz, L.A.. Endemic pemphigus foliaceus. Fogo selvagem. Dermatol Clin, 1993. 11:453-462.

5. Morini, J. P., Jomaa, B., Gorgi, Y. et al. Pemphigus foliaceus in young women. An endemic focus in the Sousse area of Tunisia. Arch Dermatol, 1993. 129:69-73.

Пълната библиография е на разположение в редакцията.