Бъбречно засягане при деца, юноши и млади хора с болест на Уилсън

М. Георгиева¹, Кр. Колева¹, Н. Рашева¹, А. Атанасова¹,

Д. Близнакова²

¹ Втора детска клиника, Клиника по гастроентeрология

¹ Първа детска клиника, УМБАЛ „Св. Марина” Варна, МУ – Варна

Болестта на Уилсън е рядко, генетично, автозомно-рецесивно заболяване (мутации в АТР7В гена в 13 хромозома, 13q 14, 3 локус), причинено от нарушена екскреция на мед (Cu) и последващо вътреклетъчно натрупване, водещо до увреждане на черния дроб, мозъка, бъбреците и други органи. Честота на БW (хомозиготи) е 1/30 000 по света, а носителството на гена е 1/90. В детска възраст тя е 8.9% от всички хронични чернодробни заболявания [1, 2, 3, 14].

Болест на Уилсън

Клиничната картина се развива между 6-ата и 20-ата година (много рядко по-рано), но може да започне и по-късно – до 40-ата година (след тази възраст е почти изключено). Минава през две фази – безсимптомно протичане и клинично изявена болест.

Фазата на клинично изявената болест може да протече като остра или абдоминална форма (6-14 год.) – оточноасцитен, остеоартретичен или хемолитичен синдром. Хроничната фаза може да бъде – смесена (класическа), чернодробна или нервна (акинезо-хипертоничен синдром, болест на Wilson, 14-20 год.; хиперкинезо-дизкинезичен синдром, болест на Westphal-Strumpell, 20-40 год.) [1, 2, 14]:

• Чернодробни симптоми: асимптомно с леко повишени трансаминази, по-остро начало (остър хепатит), фулминантен хепатит, хроничен активен хепатит, чернодробна цироза, безсимптомна хепатоспленомегалия.
• Неврологични симптоми: тремор, нарушена координация, нестабилна походка, дистония, гримаси, дизартрия, дисфагия, тежък паркинсов синдром.
• Очни симптоми: пръстен на Kayser-Fleischer, катаракта тип „слънчоглед”.
• Други:
• общи – астеноадинамичен синдром, фебрилитет;
• хематологични – хемолитична неавтоимунна анемия (натрупване на мед в еретроцити), тромбоцитопения, левкопения;
• костни – остеопороза, остеомалция, спонтанни фрактури, полиартрити;
• психиатрични отклонения – агресия, депресия, фобии;
• бъбречни – нефрит, калкулоза.

Нефрологични промени при БУ

Знае се, че Cu е основен елемент за клетъчната функция, ако обаче е налична свободно в тялото, тя е изключително токсична и може да предизвика необратими клетъчни промени в различни органи и системи. Още през 40-те години на миналия век се появяват първите съобщения за засягане на бъбреците при БУ [14]. През 1957 г. A. G. Bearn, T. F. Yü, A. B. Gutman описват състоянието на бъбречната система при пациенти с БW [5]. Бъбречното засягане при БУ, характеризиращо се с хиперкалциурия, се описва за пръв път от Litin през 1959 г. [8, 13].

Бъбречните нарушения при БУ се делят на две групи – проява на заболяването и усложнение на лечението с D-penicillamine. Хематурия, протеинурия и нефрокалциноза се наблюдават както като проява на заболяването, така и като усложнения на лечението [1, 5, 14].

Прояви на заболяването

Нефрологичното засягане при пациенти с БУ се проявява с нарушения на функциите на глумерулите и тубулите [1, 5, 12]. При около 20% от болните се отчита разностепенна азотемия. Глумерулната филтрация се намалява с 10-14%. Натрупването на мед в клетките на бъбречните каналчета води до тубулна дисфункация. Нарушенията са подобни на синдрома на Fanconi – т.е. налице е проксимална тубулна ацидоза [1]. Тази находка е описана от Uzman и Denny-Brown през 1948 г., като се потвърждава и от много други автори [1, 5]. Диагностицира се загуба на аминокиселини, глюкоза, калций и фосфати [1]. Това води до нефрокалциноза и нефролитиаза [1, 4, 18].

H. Zhuang XH и сътр. описват бъбречно засягане при 25 от общо 85 деца с БУ [19]. Изключени са тези, които имат ренално нарушение на фона на D-penicillamine. Авторите установяват 7 болни със започващи симптоми на бъбречно заболяване, 5 – с отоци, 1 – с тежка хематурия и 1 – с остра хемолиза и остра бъбречна недостатъчност. 12/25 – имат протеинурия, 14/25 – хематурия, 5/25 – протеинурия и хематурия. При 4/25 се наблюдават хиперглукозурия и увеличена уринна N-acetyl-beta-D-glucosaminidase, при 5/25 – увеличени кръвна урея и креатинин. Абдоминалната ехография доказва увеличени бъбреци при 3/25 пациенти. Бъбречната биопсия сочи дифузна мезангиална пролиферация и IgA отлагания в мезангиалния регион при 1/25 деца [19].

В други случаи е налице дистална ренална тубуларна ацидоза с хиперкалциурия и произтичащите оттам клинични симптоми – нарушено физическо развитие, забавен пубертет, астения, костни фрактури, полидипсия, полиурия, висок уринен Ca, нарушения на глумерулния клирънс, нефрокалциноза. Предполага се, че хиперкалциурията е свързана с хиперкуприурия [8].

Малко се знае за нивата на уринарната екскреция на Cu и Zn при деца с протеинурична бъбречна болест. S. Khan и сътр. описват случай на значима протеинурия при юноша с диагностициран синдром на Alport, при който впоследствие се доказва и БУ. Синдромът на Alport се проявява с глумерулопатия, дължаща се на отлагането на абнормен колаген тип 4 в глумеруларната мембрана, което предразполага към развитието на глумерулосклероза [11].

Усложнение на лечението с D-penicillamine

D-penicillamine е сяро-съдържаща аминокиселина, която свързва Cu с последваща уринарна екскреция. Сред реналните странични ефекти на медикамента са протеинурията и нефротичния синдром [10, 15]. Протеинурията може да се появи във всеки един момент – след 6 седмици от началото на лечението, до години след старта му. Около 60-70% от болните с протеинурия могат да развият нефротичен синдром. След спирането на D-penicillamine протеинурията може постепенно да намалее, но при 40% от болните тя остава и се наблюдава прогресираща бъбречна болест [16, 17].

През 1977 г. A. M. Davison и сътр. описват бъбречни нарушения при лечение с D-penicillamine на пациенти с ревматоиден артрит. Те правят обзор на публикуваната литература и установяват, че от 1956 г., когато се въвежда този медикамент, се набират данни за страничните му ефекти. Още през 1959 г. и 1964 г. се появяват първите публикации за провокирана от D-penicillamine протеинурия. Авторите установяват, че протеинурията (в редки случаи и хематурията) е донякъде свързана с дозата на медиакмента. При бъбречната биопсия се открива незначително отлагане на амилоид и/или лек глумерулонефрит артрит [7].

През 2012 г. G. Theodoni и сътр. описват случай на 11-годишно момче с БУ, лекувано с D-penicillamine, при което се установява протеинурия, а реналната биопсия установява мембранозен глумерулонефрит. След спиране на D-penicillamin и включване на Trientine hydrochloride, протеинурията изчезва и хистологичната находка се нормализира [17].

Допълнително при няколко пациенти с ревматоиден артрит и системна склероза, при които е използван D-penicillinе, се описва намирането на анти-миелопероксидаза, анти-неутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA), позитивен бързо развиващ се глумерулонефрит. Счита се обаче, че такъв глумерулонефрит се развива при тези болести и без лечение с D-penicillineamine [17]. F. Bienaimé и сътр. описват ANCA-асоцииран глумерулонефрит при болен с БW, лекуван с D-penicillamine [6].

Диагноза на БУ

Изследвания: високи или нормални трансаминази, в 80% – нисък церулоплазмин (спрегнато нарушение), занижено ниво на мед в кръвта, повишено ниво на мед в 24-часова урина, повишено количество мед в чернодробна тъкан; генетичен анализ (хомозигот по съответната мутация в АТР7В); очен преглед; чернодробна биопсия – пролиферация на жлъчните канали, мастна дегенерация, натрупване на мед в хепатоцитите (специални оцветявания), до макронодуларна цироза; компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс – неспецифични промени в базалните ганглии [1, 2, 9].

Диагнозата се поставя като комбинация от симптоми: чернодробна и/или неврологична симптоматика с налични пръстен на Kayser-Fleischer, нисък церулоплазмин, повишено ниво на мед в урината и черния дроб. Счита се, че пръстена на Kayser-Fleischer е патогномоничен за детската възраст. Необходимо е изключване на други хронични чернодробни болести. При остра хемолиза с неуточнена причина или остър фулминантен хепатит трябва да се мисли и за БУ [1, 9].

При деца с БУ обезателно трябва да се проследява рутинно бъбречната функция за бъбречно засягане – урина, калций в урината, микроалбуминурия, Zn и Cu екскреция, абдоминална ехография [11, 17]. Особено ако са на лечение с D-penicillamine [17].

Лечение на БУ

Лечение на БУ се прилага при всички пациенти от момента на доказване на болестта до края на живота. То се състои в:

• диета – ограничaват се Cu-съдържащите храни (пуешко месо, гъби, шоколад, какао, сухи плодове, ядки, черен дроб, морски деликатеси) [2];
• прием на хелатори (медикаменти, извличащи Cu от организма – D-penicillamine (D-penicillamine (cuprenyl) 15-20 mg/kg/24h), trientine hydrochloride (trientine 20mg/kg/24h). Ammonium tetrathiomolybdate формира комплекси с поетата Cu и допълнително – комплекси с албумина, Cu в кръвното русло (при острите форми с мозъчна симптоматика) [1, 9, 14].

Подобрението настъпва бавно – за около 3-4 години, след което се преминава на поддържащ терапевтичен режим. Наблюдават се странични ефекти – алергични, хемотоксични и нефротоксични реакции. Това понякога изисква спиране на препарата и продължаване с Zn медикамент (Zn ацетат 25-50 mg/24h елементен), намаляващ Cu абсорбцията (почти без странични ефекти). Заедно с D-penicillamine се прилага витамин B6 за профилактика на дефицита с Pyridoxine. При бъбречно засягане, следствие на D-penicillamine, той се спира веднага и терапията продължава с trientine, а в по-редки случаи – с Zn препарат [2, 14]. При неуспех на медикаментозната терапия или при фулминантен хепатит е показана чернодробна трансплантация (превенция на чернодробната присадка) [14].

Прогноза на БУ

При рано поставена диагноза на БУ (преди появата на пръстена на Kayser-Fleischer) и коректно прилагана терапия пациентът живее дълго с добро качество на живот. Бъбречните прояви на болестта и бъбречните усложнения при лечението с D-penicillamine могат да доведат до нежeлана инвалидизация и дори смърт. Ето защо се препоръчва стриктно следене на реналните функции на пациентите дълги години. При всяка необяснима протеинурия с/без оточен синдром, хематурия, хиперкалциурия, констелация, типична за синдром на Fanconi при по-големи деца и юноши, БУ трябва да се има предвид в диференциално-диагностичния план.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Ганчева, Д., Коцев, И. Болест на Wilson. В „Съвременна Хепатология”, под редакцията на проф. д-р И. Коцев. Изд. Контур, 2013. 129-156.
2. Коларски. В. Болест на Wilson. В „Хепатология”, под редакцията на проф. д-р З. Кръстев и проф. д-р К. Чернев. Изд. Тилия, 1998. 441-454.
3. Кръстев, Н. Болест на Wilson. В „Клинична хепатология”. Изд. Автопринт ООД, Пловдив, 2008. 230-239.
4. Azizi, E., Eshel, G., Aladjem, M. Hypercalciuria and nephrolithiasis as a presenting sign in Wilson disease. Eur J Pediatr, 1989. 148, 548-549.
5. Bearn, A. G., Yü, T. F., Gutman, A. B. Renal Function in Wilson’s Disease. J Clin Invest, 1957. 36 (7), 1107-1114.
6. Bienaime, F., Clerbaux,, Plaisier, E. et al. D-penicillamine induced ANCA associated crescentic glomerulonephritis in Wilson disease.Am J kidney Dis,2007. 50, 821-825.
7. Davison,  M., Day, A. T., Golding, J. R., Thomson, D. Effect of penicillamine on the kidney. Proc R Soc Med, 1977. 70 (Suppl 3), 109-113.
8. Di Stefano, V., Lionetti,E., Rotolo, N. et al. Hypercalciuria and Nephrocalcinosis as Early Feature of Wilson Disease Onset: Description of a Pediatric Case and Literature Review. Hepatitis Monthly. 12 (8), e6233.
9. European Association for Study of Liver. EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol, 2012. 56, 671-685.
10. Habib, G.S., Saliba,, Nashashibi, M., Armali, Z. Penicillamine and nephrotic syndrome.European Journal of Internal Medicine,2006. 17, 343-348.
11. Khan, S., Schilsky, M., Silber, G. et al. The Challenges of Diagnosing and Following Wilson Disease in the Presence of Proteinuria. JPGHN, 2016. 19 (2), 139-142.
12. Lanzafame, A., Coco,, Castro, A. et al. Renal involvement as a presenting sign in Wilson’s Disease: a case report and review of the literature. The Child – a Journal of Pediatrics, 2013. 1, 1.
13. Litin, R. B., Randall, R. V., Goldstein, N. P. et al. Hypercalciuria in hepatolenticular degeneration (Wilson’s disease). Am J Med Sci, 1959. 238, 614-620.
14. Niederau, C.Wilson’s Disease. In Hepatology – a clinical textbook, 2015. Gilead. 533-550.
15. Pfeiffer, R. F. Wilson’s Disease. Reprinted with permission from Thieme Medical Publishers. Semin Neurol, 2007. 27 (2),123-132. thieme.com.
16.  Siafakas, C. G., Jonas, M., Alexander, S. et al. Early onset of nephrotic syndrome after treatment with D-penicillamine in a patient with Wilson disease.The A J of Gastroenterol, 1998. 93, 2544-2546.
17.  Theodoni,,Printza, N., Karyda, S. et al. D-penicillamine induced membranous glomerulonephritis in a child with Wilson’s disease. Hippokratia, 2012. 16 (1) 94.
18.  Wiebers, D. O., Wilson, M., McLeod, R. A., Goldstein, N. P. Renal stones in Wilson’s disease. Am J Med, 1979. 67, 249-254.
19. Zhuang, X. H., Mo,  Y., Jiang, X. Y., Chen, S. M. Analysis of renal impairment in children with Wilson’s disease. World J Pediatr, 2008. 4 (2),102-105.