Кортикостероидна терапия – принципи и практика. Оптимална употреба на кортикостероидите в нефрологията

Б. Върбанова

МУ „Проф. д-р Параскев Стоянов” – Варна, Катедра по педиатрия

МБАЛ „Света Анна” – Варна

 

След откриването им през 40-те години на миналия век кортикостероидите (КС) се превърнаха в едни от най-широко използваните лекарства за ефективно лечение на различни възпалителни и автоимунни заболявания. През 1950 г. Kendall и Reichstein получават Нобелова награда по медицина и физиология за синтезирането на кортизол и АСТН. През този период се провеждат интензивни лабораторни и клинични проучвания за доказване на тяхната ефективност. Philip Hench от Mayo Сlinic за пръв път демонстрира драматичен терапевтичен ефект при болни с ревматоиден артрит. Само 6 месеца по-късно Boardley и сътр. от университета John Hopkins намират подобен ефект на АСТН и при болни от астма. Наблюдаваните нежелани странични ефекти стимулират нови проучвания и през 1950 г. се синтезират преднизон и преднизолон. Оттогава, освен като заместителна терапия при надбъбречна недостатъчност (във физиологични дози), КС намериха приложение при много други възпалителни и автоимунни болести, в т. ч. и бъбречни.

Въвеждането на КС в педиатричната практика започва по същото време. През 1951 г. в British Medical Journal са описани случаи на 5 деца, лекувани с перорален кортизон (3 с ревматоиден артрит, 1 с ревматичен кардит и 1 с нефротичен синдром). През същата година са публикувани и данни за ефекта при 7 други деца с нефротичен синдром.

Въодушевлението от грандиозния успех в контрола на тежките възпалителни заболявания обаче се помрачава от страничните ефекти на лечението с КС. През 60-те години на миналия век е натрупана достатъчна информация за тях и започва отрезвяваща тенденция към редуциране на употребата им, понякога достигаща до крайни становища. Това води до оптимизиране на протоколите за лечение при различните заболявания, което продължава и до днес.

Според съвременните схващания основният ефект на КС е изключването на множество възпалителни гени (кодиращи цитокини, хемокини, адхезионни молекули, възпалителни ензими, рецептори и протеини), които са били активирани в резултат на хроничен възпалителен процес. При по-високи концентрации те имат допълнителен ефект върху синтеза на противовъзпалителни протеини и пост-геномен ефект.

 

Системна кортикостероидна терапия

КС имат широк спектър от терапевтични индикации и могат да се прилагат като заместителна терапия при надбъбречна недостатъчност и други заболявания. Могат също да бъдат използвани в лечението на остра хипогликемия и хиперкалцемия. Индуцират клетъчната матурация (тип II пневмоцити при преждевременно родения плод), клетъчната диференциация (невралната тръба) и клетъчната смърт (апоптоза), което позволява тяхното използване при лечението на тумори, по-специално хематопоетични и имунни и автоимунни заболявания. КС играят централна роля в лечението на широк спектър заболявания, свързани с имунни и възпалителни механизми. Намират широко приложение в следтрансплантационната терапия.

 

Определения и понятия

Някои от тях са от съществено значение за разбирането на терапевтичните ефекти и възможните нежелани странични ефекти на КС:

• продължителност на действие: къса (до 12 часа), междинна (12-36 часа), дълга (> 36 часа);
• продължителност на лечението: краткосрочно (<10 дни), средносрочно (10-30 дни), дългосрочно (>30 дни);
• терапевтична схема: единична доза (сутрин или вечер), фракционирана доза (2-4 пъти на ден), алтернираща-дневна доза (през ден), мини-пулс терапия (2.5 mg/kg methylprednisolone) за доза, пулс терапия (10-20-30 mg/mg methylprednisolone);
• терапевтична доза: субституираща (7-10 mg/m²/ден hydrocortisone), ниска (<5 mg perednisolone/m²/ден, насищане на <50% от рецепторите), средна (5-20 mg преднизон/m²/ден, насищане между 50-100% от рецепторите), висока (>20 mg perednisolone/m²/ден, насищане на 100% от рецепторите). Много високите дози (>50 mg perednisolone/m²/ден) и пулс-терапията (>150 mg perednisolone/m²) осигуряват допълнителни негеномни ефекти;
• стрес доза: лек и умерен стрес (2 х субституиращата доза чрез орално, мускулно или венозно приложение), тежък стрес (5 х субституиращата доза, мускулно или интраваскуларно), шок (10-15 х заместителната доза, интраваскуларен болус, последван от непрекъсната поддържаща доза).

 

Терапевтичен режим и схеми на намаляване – общи принципи

Системната кортикостероидна терапия се прилага перорално и венозно в стандартен дневен дозов интервал 0.05-2 mg/kg, от 1 до 4 приема, в зависимост от вида и степента на активност на заболяването. Противовъзпалителният ефект и токсичността на КС се увеличава с повишаване на дозите и честотата на приложение (табл. 1). Дозите под 0.5 mg/kg най-често се използват за поддържаща терапия.

 

Таблица 1. Системно приложение на кортикостероидите
Схема	Предимства	Недостатъци
Разделена дневна доза Единична дневна доза Алтерниращ режим (през ден) Венозна пулс-терапия	По-добър контрол Задоволителен контрол По-малко странични ефекти   По-малка отдалечена токсичност	Повече странични ефекти По-малко странични ефекти По-слаб контрол   Остра токсичност

 

Високодозова венозна КС терапия, т. нар. „пулс-терапия”, се използва за лечение на тежки остри системни заболявания на съединителната тъкан и други имунни заболявания, вкл. и такива, засягащи бъбреците. Целта на този режим е да се постигне незабавен ефективен контрол на възпалението и да се избегнат страничните ефекти на продължителното лечение със средни и високи дози КС. Въпреки че има проучвания за орална пулсова терапия, тя обичайно се прилага венозно, като средство на избор се използва Methylprednisolon, в доза 10-30 mg/kg (обикновено 25-30 mg/kg) до максимална доза 1 g, обикновено през ден (или ежедневно), 3 до 5 пъти пъти за курс. Въпреки минималните дългосрочни странични ефекти, пулс-терапията може да предизвика остра токсичност поради което болните се мониторират и проследяват за период от 12 до 24 часа след инфузията. Проследяват се дихателната и сърдечната честота, артериалното налягане, серумните електролити, кръвната захар.

 

Схеми за понижение на дозата

Отвикването на пациенти от кортикотерапията трябва да бъде планирано стъпка по стъпка, тъй като преждевременното спиране на КС може да активира заболяването или да доведе до надбъбречна недостатъчност поради дълго потискане на ХХA ос (анорексия, умора, гадене, рязка загуба на тегло, болки в ставите, мускулна слабост и миалгия, артериална хипотензия и хипогликемия).

• При кратък курс (<10 дни), независимо от дозата или вида КС, прекратяването на лечението може да бъде рязко.
• При средносрочен курс (10-30 дни) КС следва да бъдат изтеглени за период от 2 седмици, с намаляване на дозата на всеки 4 дни.
• При продължителна терапия трябва да се съблюдават някои принципи за намаляване на дозата преди спиране на лекарството:

а) преминаване към КС с кратка или средна продължителност на действие;

б) намаляване на броя на дозите до единична сутрешна доза;

в) постепено намаляване на дозата (протокол от Samuels), табл. 2.

 

Табл. 2. Протокол за намаляване на дозата на КС
Доза Prednisone/ Prednisolone	Редукция	Интервал
>20 mg 10-20 mg <10 mg	25% 2.5 mg 2.5 mg	4 дни 7 дни 15 дни

 

Трябва да се вземе под внимание условността на подобни протоколи, тъй като определяща роля при редукцията на дозата има активността на заболяването. Основната цел на намаляващите схеми е минимизиране на страничните ефекти от самото лечение и предотвратяване на стероидния синдром на отнемане (withdrawal syndrome). Намирането на баланса между желания контрол на заболяването и рисковете от токсичност на терапията е залог за успешността на терапията. В клиничната практика основно значение има индивидуалният подход към пациента в зависимост от конкретната диагноза и клиничната ситуация. От голямо значение за благоприятно протичане на този процес е и опитът на лекуващия лекар – с оглед на минимизиране не само на страничните ефекти, но и на риска от рецидив на заболяването.

 

Кортикостероидите в нефрологията

КС намират широка употреба в нефрологията – както за лечение на първични бъбречни заболявания, така и при болни с бъбречна трансплантация. При гломерулните болести стероидите са неделима част от повечето имуносупресивни схеми на лечение, използвани в наши дни. Независимо от основополагащата им роля в имуносупресивните протоколи след бъбречна трансплантация, съществува дебатирана теза за избягването им и оттеглянето им – Steroid avoidance and withdrawel (SAW). Въпреки доказателствата за многобройните странични ефекти на КС при дългосрочна употреба, SAW е свързано с увеличена честота на остро отхвърляне на транспланта. По тази причина дебатът дали SAW може да се приеме като стандартен подход продължава.

 

Гломерулни болести

Гломерулните болести са третата най-честа причина за терминална бъбречна недостатъчност в западните страни. КС са неизменна част от имуномодулаторната терапия на всички гломерулни болести. Целите на тази терапия са:

• постигане и поддържане на ремисия (пълна или частична) в острата фаза;
• предотвратяване на рецидивите;
• възможност за намаляване на дозите на други лекарства, поддържащи ремисията.

Оптималното приложение на КС е свързано с баланса между риска от странични ефекти и ползата от терапията при всеки индивидуален пациент и заболяване. Препоръчаният по-долу подход се основава на препоръки от KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes).

 

Идиопатичен нефротичен синдром

Както е известно, идиопатичният нефротичен синдром в детската възраст най-често е свързан с minimal change disease (MCD), докато при възрастни обикновено се дължи на мембранозна нефропатия или фокална сегментна гломерулна склероза.

Целта на терапията е възможно най-бързо да се постигне ремисия на нефротичната протеинурия, което е свързано с преживяемостта на болните в краткосрочен и дългосрочен план. КС са първа линия на имуносупресивна терапия и обикновено се назначават най-малко за 12 седмици, с начална доза 60 мг/м² или 2 мг/кг/дневно, максимум до 60 мг дневно. Препоръчва се пероралният преднизон да се дава 4-6 седмици ежедневно, последван от алтерниращ режим през ден и продължен за 2-5 месеца с намаление на дозата.

 

Minimal change disease (MCD)

КС са първа линия на терапия при MCD при деца и възрастни. При около 95% от децата се постига ремисия на протеинурията за 4 седмици и пълна ремисия след 8 седмици при 2 мг/кг/дневно за 4 седмици преднизон, последвано от 1.5 мг/кг/48 ч. в алтерниращ режим за 4 седмици. След постигане на пълна ремисия се препоръчва постепено намаляване на дозата за 6 месеца.

 

Фокална сегментна гломерулна склероза

Фокалната сегментна громерулна склероза може да бъде първична и вторична.

По правило само болните с първична гломерулна склероза могат да се подобрят от имуномодулаторна терапия. КС и други имуносупресори водят до частичен или пълен протеинуричен отговор при 70% от болните. Препоръчваната начална КС терапия започва с доза 1мг/кг/дневно преднизон за минимум 4 седмици, до максимум 16 седмици, до постигане на пълна ремисия. След това дозата бавно се намалява за период от 6 месеца.

 

Идиопатични мембранозна нефропатия

Характеризира се с in situ субепителни отлагания на имунните комплекси, съдържащи антитела срещу М-тип фосфолипаза А2-рецептора. Предпочитаната имуномодулаторна терапия е комбинация от КС и цитостатик, известна като „схема на Ponticelli”, включваща 6-месечен курс на венозен метилпреднизолон и перорален КС, алтернирани месечно с хлорамбуцил. При модифицираната схема на Ponticelli хлорамбуцилът е заменен с циклофосфамид.

 

IgA нефропатия

IgA нефропатията е едно от най-честите гломерулни заболявания в развитите страни. Тя е свързана със значителен риск от прогресия в краен стадий на бъбречна недостатъчност при болни с азотна задръжка, персистираща протеинурия над 1 г/л и хипертония. Единственото доказано ефективно лечение е 6-месечна терапия с КС. По-добри терапевтични резултати са демонстрирани в проучванията, използващи по-високи дози. Най-често използвана e схемата на Pozzi, състояща се от 3-дневни пулсове с 1 g венозен метилпреднизолон в началото на първия, третия и петия месец и перорален преднизолон в алтерниращ режим за 6 месеца.

 

ANCA-асоциирани васкулити

Те включват микроскопски полиангиит, грануломатоза с полиангиит (бивш Wegener) и еозинофилна грануломатоза с полиангиит (бивш Churg Strauss). Комбинацията от високодозов метилпреднизолон и циклофосфамид превърна тези смъртоносни заболявания в хронични рецидивиращи. КС се прилагат като венозна пулсова терапия за 3 дни до постигане на ремисия, последвана от перорален преднизон в намаляващи дози за срок от 6-12 месеца (KDIGO).

 

Лупусен нефрит

Лупусният нефрит е една от най-тежките манифестации на системния лупус. В индукционната фаза на лечение КС се комбинират с циклофосфамид или микофенолат мофетил (MMF). В поддържащата фаза се прилагат ниски дози КС, комбинирани с азатиоприн, MMF и по-рядко метотрексат.

 

Бъбречна трансплантация

В продължение на много десетилетия КС са били основен елемент от имуносупресивните протоколи след бъбречна трансплантация. С цел намаляване на страничните ефекти от лечението се въвеждат нови схеми на терапия, целящи избягването или ранното им оттегляне – Steroid avoidance and withdrawal (SAW). Въпреки по-високият риск от остро отхвърляне при SAW, епизодите на отхвърляне са леки, слабо засягат функцията на алографта и не водят до по-ниска преживяемост на болните. От друга страна, няма убедителни доказателства, че страничните ефекти на лечението са по-малко при проучванията със SAW. Ето защо, въпреки препоръките на KDIGO за възможно преустановяване на КС една седмица след трансплантацията при болни с нисък имунологичен риск, дебатът продължава, което личи по различията в националните препоръки на отделните страни.

 

В заключение

Кортикостероидната терапия е широко застъпена в нефрологията. Благодарение на нея през последните десетилетия болните с гломерулни заболявания и трансплантираните преживяват успешно. Оптималната употреба на КС обаче изисква оценка на ползата и риска при всеки индивидуален пациент.

 

Библиографията е на разположение при автора.