Метаболитен риск и нефролитиаза в детска възраст, брой 4/2017

Е. Цонкова,

началник на отделение „Педиатрия“, УМБАЛ – Русе

Д. Близнакова,

МУ – Варна

 

Нефролитиазата е заболяване, протичащо с образуване на конкременти (камъни) в бъбречното легенче, чашки и пикочен мехур. Оплакванията от страна на пациентите са провокирани от промяна в местоположението на конкрементите в легенчето и най-вече – от преминаване им по посока на уринната екскреция към уретерите, пикочния мехур и уретрата.

Заболяването е познато още от древността, като информация за него се открива в редица източници – древноегипетски, китайски, индийски, римски, персийски и т.н. В тях се споменава за връзката му с количеството приета вода и с обмяната на веществата. В трудове на Гален се посочва, че подаграта и неправилната обмяна са едни от причините за образуване на камъни.

Днес нефролитиазата е сред най-честите причини за хоспитализации в урологичните отделения. Заболяването засяга 2-3% от населението в Европа, като за някои държави и области този процент е по-висок. По-характерно е за страните с топъл климат, сред които попада и България. Дълго време нефролитиазата се е считала за необичайно за децата състояние, но нарастващото ѝ разпространение през последните години я превръща в значим медицински проблем.

Точната честота на нефролитиазата у педиатрични пациенти не е известна, но се знае, че в САЩ тя е причина за 1 на всеки 1000 до 7500 хоспитализирани деца. Конкрементите се откриват по-често сред пациентите от кавказката раса и по-рядко у афроамериканската. Бъбречните камъни засягат всички географски, културни и расови групи, като съотношението между заболелите от мъжки и женски пол е приблизително еднакво.

България се счита за ендемична зона за бъбречнокаменна болест – годишно се разболяват 2% от населението (без да е наследствено заболяване). Среща се във всички възрасти, като най-често пациентите са между 20 и 50 години. Не е пощадена и детската възраст. Трудно е да се установи кои са най-засегнатите области в страната поради непрекъснатата миграция на големи групи от хора. Има данни, че заболяването се среща по-често в районите на София, Варна, Хасково и Кърджали.

Към днешна дата няма установена точна етиология на нефролитиазата. Съществуват множество хипотези, но съвременната медицина не може да се похвали с единна стройна теория за калкулогенезата. Проучвания на редица автори потвърждават ролята на метаболитните, анатомичните и инфекциозните фактори за развитието на заболяването в детска възраст.

Съществуват две основни теории относно генезата на бъбречнокаменната болест.

Първата, т. нар. кристализационна теория, се основава на концепцията за свръхнасищане на урината (хиперсатурация) със соли. Този процес се благоприятства от отделянето на малко количество концентрирана урина, нарушената уродинамика (водеща до повишена концентрация на урината), повишената екскреция на литогенни вещества (активатори на кристализацията – калциев оксалат, фосфат, урати), намалената екскреция на инхибитори на кристализацията (цитрат, гликозоаминогликани, пирофосфат, гликопротеини).

Втората е свързана с различни възпалителни промени в бъбречната тъкан, при които в дисталния тубул се формира кристална структура, която, попадайки през папилата в бъбречната чашка, става свободно ядро за кристализация.

При 67-80% от децата могат да бъдат идентифицирани предразполагащи фактори за нефролитиаза. Като част от оценката на риска при всички пациенти трябва да се имат предвид и рисковите фактори – метаболитни абнормности (40-50%), структурни аномалии (25-30%), инфекции на пикочните пътища (20%).

Метаболитните причини се считат за водещи при калкулогенезата. Те включват хиперкалциурия, хипероксалурия, хипоцитратурия, цистинурия, хиперурикозурия. Увеличаването на процента на подрастващи със затлъстяване се асоциира с електролитен дисбаланс и промени в урината, водещи до образуване на активни центрове, около които се формират конкременти. Децата с наднормено тегло са предразположени към хиперурикемия, хипоцитратурия, хиперурикозурия.

Кристализирането на солите в урината възниква, когато физичните, биохимичните и анатомичните условия, осигуряващи баланса между процесите на образуване и инхибиране на калкулогенезата, се променят, т.е. когато е налице дисбаланс между литогенните и антилитогенните фактори. Образуването на бъбречни конкременти се благоприятства от:

Повишено отделяне на литогенни вещества в урината – вродени или придобити нарушения в обмяната на веществата, свързани с увеличено излъчване на калциеви, фосфорни и магнезиеви соли (идиопатична хиперкалциурия, хиперпаратиреоидизъм, подагра, хипервитаминоза D):

• хиперкалциурия (>5.0 mmol/ден) – първичен хиперпаратиреоидизъм и идиопатична хиперкалциурия = хиперкалциурия при нормокалциемия;
• хипероксалурия (>0.5 mmol/ден);
• хиперфосфатурия (>3.5 mmol/ден);
• хиперурикозурия (>3.0 mmol/ден) при хиперурикемия;
• цистинурия (>800 mmol/ден).

Понижено отделяне на антилитогенни вещества (инхибитори) в урината:

• хипомагнезиурия (<3.0 mmol/l);
• хипоцитратурия (<3.0 mmol/l);
• променено рН на урината: pH <5.5 и >7.0
• силно концентрирана урина – специфично тегло >1015 G/L.

Допълнителни  фактори – смутена уродинамика, инфекция на пикочните пътища, неврогенни фактори, имобилизация, фамилност, екзогенни фактори, паразитози.

При нормални условия урината съдържа хелиращи вещества (като цитрата), инхибиращи образуването на активни центрове, растежа и натрупването на калциеви кристали. Други ендогенни инхибитори са калгранулин, Tamm-Horsfall протеин, уропонтин, нефрокалцин. Биохимичното действие на тези вещества не е достатъчно изяснено. При тяхното понижение се образуват кристали. Достатъчният прием на магнезий и цитрат инхибира образуването на калциево-оксалатни и фосфатни камъни. Цитратът, магнезиевият пирофосфат, глюкозоаминогликаните, нефрокалцинът и фитатите действат като инхибитори при кристализацията на калциевия оксалат и фосфат. Цитратът действа като инхибитор при образуване на калциеви камъни, свързва се с екскрецията на калций, при което се образува разтворим комплекс, който намалява наличието на свободен калциев йон, необходим за калциево-оксалатното и калциево-фосфатното кристализиране. Обратно на този процес, наличието на пикочна киселина стимулира калциево-оксалатната кристализация. Изключително важно за процеса на кристализация е и рН на урината: например, кристалите на цистина се утаяват при рН на урината <7.5, на пикочната киселина – при рН на урината <6.0, на калциевия фосфат – при рН >6.0.

При анализа на рисковите фактори за нефролитиазата при деца е необходимо изготвяне на метаболитна оценка с цел диагностициране, контрол или лечение на метаболитните абнормности. Ако конкрементът е спонтанно отделен или при хирургична интервенция, трябва да се подложи на анализ за определяне на състава му. Изследването на серум и еднократна порция урина, както и отчитането на показателите от 24-часова урина, дават възможност за цялостна метаболитна оценка.

Анализ на урина и урокултура:

• анализ на конкремента;
• уринен анализ;
• урокултури.

Анализ на конкремента:

Един от най-важните диагностични методи е качественият анализ на конкремента. Проучванията върху естеството им показват следната честота:

• калциев оксалат – 40-60%;
• калциев фосфат – 15-25%;
• смесени – калциев фосфат и оксалат – 10-25%;
• Mg-NH4-PO4 (струвитни конкременти) – 17-30%;
• цистинови – 6-10%;
• уратни – 2-10%.

Анализ на серум:

Включва определяне на стойностите на креатинин, бикарбонати, нива на калций, фосфор, калий, магнезий, пикочна киселина.

Анализ на 24-часова урина:

• съотношение калций/креатинин;
• съдържание на калций, фосфор, магнезий, пикочна киселина, креатинин;
• определяне рН на урината;
• отчитане на обема на отделената урина;
• при подозиране на цистинурия – тест с нитропрусид.

Оценката на метаболитните рискови фактори като съществена причина за образуване на конкременти е важен елемент от профилактиката и лечението на заболяването и превенцията на ХБЗ.

 

Специфични метаболитни нарушения

Хиперкалциурия

Хиперкалциурията се открива при 30-50% от децата с бъбречнокаменна болест. Счита се за най-честата сред метаболитните нарушения причина за болестта. Нормално калциевата екскреция е <4 mg/kg/24h.

Това състояние може да е свързано с различни причини. Както при възрастни, така и при деца най-често се касае за идиопатична хиперкалциурия. Тя се определя като такава при отсъствие на хиперкалциемия и при неустановяване на друга причина. Генът или гените не са установени, но се счита, че най-вероятно се предава автозомно доминантно с непълна пенетрантност.

За хиперкалциурия се приема наличието на повече от 4 mg/kg дневно калций в урината при деца по-големи от 2 години. Тъй като 24-часовото събиране на урина при много от децата е трудно, за оценка на дневното отделяне на калций в урината се използва съотношението калций/креатинин. При деца в училищна възраст за нормално се счита то да е 0.2 mg/mg (респ. 0.4 mmol/mmol). Резултати над тази стойност се асоциират с повишен метаболитен риск за развитие на бъбречнокаменна болест.

Хиперкалциурията може да бъде проява на някои генетични заболявания. Синдромът на Dent е свързан с Х-хромозомата и протича с протеинурия поради мутация на Cl-каналите. Проявява се като хипофосфатемичен рахит с последващо развитие на нефролитиаза или нефрокалциноза. Дисталната тубулна ацидоза, синдромът на Bartter – хипокалиемия, алкалоза и хипералдостеронизъм, водят до загуба на калий с урината, хиперкалиурия, хипомагнезиемия, хиперкалциурия и уринарни инфекции – до образуване на конкременти при увеличено отделяне на калций с урината. Според някои автори ятрогенни причини като лечение с бримкови диуретици, кортикостероиди и др. могат да са причина за хиперкалциурия и да предизвикат образуване на конкременти. Около 4% от асимптомните здрави деца имат идиопатична хиперкалциурия, като половината от тях имат положителна фамилна анамнеза за нефролитиаза.

Причините за възникване на хиперкалциурия могат да се обобщят по следния начин:

• Повишена чревна абсорбция на калций:

• излишък на витамин Д.

• Бъбречна тубулна дисфункция:

• нарушена абсорбция на фосфор;
• нарушена абсорбция на калций;
• дистална тубулна ацидоза – метаболитна ацидоза, хипокалиемия, хиперхлоремия, хипоцитратурия;
• синдром на Dent – конкременти, нефрокалциноза, протеинурия, хипофосфатемия;
• синдром на Bartter – метаболитна алкалоза;
• синдром на Lowe – Х-свързано генетично заболяване, известно още като „окуло-церебро-ренален синдром“, протичащо с ментален дефицит, катаракта и аминоацидурия.
• Ендокринни смущения:
• хипотиреоидизъм;
• хиперпаратиреоидизъм.
• Други нарушения:
• рахит;
• злокачествени заболявания;
• ювенилен ревматоиден артрит;
• фамилна идиопатична хиперкалциурия;
• инфекции на пикочните пътища;
• хиперкалциемия;
• синдром на Уилямс;
• употреба на диуретици, кортикостероиди, наркотици.

 

Хиперурикозурия

Сравнително малко конкременти в детска възраст са съставени само от пикочна киселина. Нормално екскрецията ѝ е <815 mg/1.73 m2/24 h. Понякога при кърмачета пикочната киселина може да се утаи като кристали и погрешно да се идентифицира като кръв. Идиопатичната хиперурикозурия е рядка причина за уролитиаза и хематурия при деца. Приблизително 12-40% от децата с идиопатична хиперурикозурия имат и съпътстваща хиперкалциурия. Висок пуринов прием, кетогенна диета, бъбречни тубуларни нарушения, цианотични вродени сърдечни малформации, хемолиза и миелопролиферативни заболявания, диабет и др. могат да доведат до хиперурикозурия. Някои синдроми (напр. Lesch-Nyhan синдром, свързан с повишено образуване на урати) се асоциират с хиперурикозурия.

 

Хипероксалурия и оксалоза тип І и ІІ

Това са редки автозомно-рецесивни заболявания, причинени от дефекти в чернодробните ензими, които водят до свръхпроизводство на оксалат. Нормално оксалатната екскреция е <45 mg/1.73m2/24 h. Среща се и идиопатична хипероксалурия. Повишеният екзогенен внос на оксалати (консумация на шоколад, какао, чай, ядки, спанак, сладки домати, портокалов сок, сок от червена боровинка и др., както и високи дози витамин С) може да доведе до повишаване на стойностите им в урината. Оксалурия е налице и при повишена абсорбция на оксалат при възпалителни заболявания на червата, при чревна резекция, както и при парентерално хранене при недоносени деца. Оксалозата се развива при отлагане на калциев оксалат в ставите и други органи.

Първичната хипероксалурия е автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с ранно начало, рецидивираща нефролитиаза и нефрокалциноза. Тип І се свързва с дефицит на ензима хепатална серин – пируват – аминотрансфераза, а тип ІІ – на хепатална глиоксалатредуктаза.

 

Цистинурия

Метаболитно нарушение, водещо до нефролитиаза. В нормални условия екскрецията на цистин е <60 mg/1.73m2/24h. Водеща е аминоацидурията. Срещат се два типа – тип А (автозомно рецесивна S LC3A1 генна мутация) и тип В (автозомно доминантна S LC7A9 генна мутация).

 

Други

Друга причина за развитие на нефролитиаза може да бъде муковисцидозата, която повишава риска от развитие на калциево-оксалатни камъни. Механизмите не са напълно изяснени, но се смята, че заболяването е свързано с хиперкалциурия, хипероксалурия и хипоцитратурия.

През последните години се посочва още една възможна причина за поява на бъбречнокаменна болест – кетогенната диета, с установена честота до 10%. От значение са и високото съдържание на протеини, ниското съдържание на въглехидрати, както и намаленият прием на течности.

 

В заключение

Делът на нефролитиазата в патологията на детската възраст, макар и не толкова значителен като абсолютен брой случаи, дава основание за задълбочено проучване поради възможния му хронично-рецидивиращ ход и риска от усложнения.

Оценката на метаболитния риск и нормализирането на обменните процеси е важен елемент от консервативното лечение на бъбречнокаменната болест и профилактиката на рецидивите,усложненията и прогресията ѝ в ХБЗ.

 

Библиография:

1. Анадолийска, А., Гайдарова, М., Детска нефрология, 1 и 2 част, 2008.
2. Близнакова, Д. За детската нефрология – практично. Университетско издателство на МУ – Варна, 2015.
3. Младенов, Д. Уролитиаза, Medinfo, 2010. 7, 40-44.
4. Минков, М. Детска урология. София. Лик. 2004.
5.  Acar, B., Ancau, F., Emersiz, S., Dallar, Y. Risk Factors nephrolithiasis in children, World J. Urol, 2008. 26, 6, 627-630.
6. Alpay, H., Ozen, A., Gokse, I. et al. Clinical and metabolic features of urolithiasis in children. Pediatr. Nephrology, 2009.
7. Ann LabMed. Random Urinary Calcium/Creatinine Ratio for Screening Hypercalciuria in Children with Hematuria. 2013, Nov. 33(6):401-405.
8. Ayoob, R., Wang, W. Schwaderer, A. Body fat composition and occurrence of kidney stone in hypercalciuric children. Pediatr. Nephrol, 2011. 26, 2173-2178.
9. Cameron, M. et. al. Nephrolithiasis in children, Pediatr. Nephrol, 2005. 20, 11, 1587-1592.
10. DeFoor, W., Jackson, E., Minevich, E. The risk of recurrent urolithiasis in children is depended on urinary calcium and citrate. Urology, 2010. 76, 1, 242-245.
11. Ekeruo, W., Tan, Y., Young, M. et. al. Metabolic risk factors and the impact of medical therapy on the management of nephrolithiasis in obese patients, J. Urol. 2004. 172, 159-163.
12. Evaluation of pediatric nephrolithiasis. Indian Journal Urol. 2010, Oct- Dec.
13. Gillespil, R., Stapleton, F. Nephrolithiasis in children, Pediatrics in review. 2004. 25, 4, 131-138.
14. Kokorowski, P., Hubert, K., Nelson, K. Evaluation of pediatric nephrolithiasis, Indian J. of Urology. 2010. 26, 4, 531-535.
15. Laude, M., Varade, W. et. al. Role of urinary supersaturationin the evaluation of children with urolithiasis, Рediatr. Nephrol. 2005. 20, 491-494.
16. Mustafa, Z., Azab, S., Rafaat, M. Assesment of risk factors of pediatric urolithiasis in Egypt, Transl. Androl. Urol. 2012. 1, 4, 215.
17. Polito, C., Aricella, A., Marte, A. et. al. Clinical presentation and metabolic features of overt and occult urolithiasis. Pediatr. Nephrol. 2012. 27, 1, 101-107.
18. Porowski, T., Kirejczyk, J., Zoch, W. et. al. Assesment of lithogenic risk in children based on a morning spot urine sample. J. Urol. 2010. 184, 5, 2103-2108.
19. Robertson, W. G. What is the aetiology of urinary calculi. Pediatr. Nephrol. 1996. 10, 6, 763.
20. Sas, D. An update on the changing Epidemiology and Methabolitic Risk factors in the Pediatric Kidney Stone Disease. Clin. J. of the Am. Soc. Of Nephrol. 2011. 6, 2062-2068.
21. Selimoglu, M., Tabel, E. Is urolithiasis in children associated with obesity or malnutrition. J. of Renal Nutrition, 2013. 23, 2, 119-122.
22. Spivacow, F., Negri, A., Vale, E. Metabolic risk factors in children with kidney syone disease. Рediatr. Nephrol. 2008. 23, 7, 1129-1133.
23. Tekin, A., Tesgul, S., Atsu, N. A study of the etiology of idiopathic calcium urolithiasis in children, Hypocitraturia is the most important.
24. Van, H. Aetiological factors in paediatric urolithiasis. Nephron Clin. Pract. 2004. 98, 45-48.