Автозомно-доминантна бъбречна поликистозна болест в детска възраст: клиничен спектър, диагностика, генетично консултиране и лечение

М. Стоянова, Д. Близнакова, Л. Ангелова

МУ „Проф. д-р Параскев Стоянов” – Варна

Терминът „бъбречна поликистоза” се свързва основно с две генетични заболявания – с автозомно-доминантна бъбречна поликистозна болест (АДБПКБ) и по-рядко с автозомно-рецесивна бъбречна поликистозна болест (АРБПКБ).

АДБПКБ е заболяване с полисистемно засягане, характеризиращо се с двустранно прогресивно развитие както на бъбречни кисти, така и на кисти в други органи (черен дроб, панкреас, тестиси, арахноидна обвивка), съдови аномалии (вътречерепни аневризми, дилатация на аортния корен, дисекация на гръдната аорта), пролапс на митралната клапа и хернии на коремната стена.

Преди заболяването е наричано „адултна” поликистозна болест. Този термин вече не се използва, тъй като е известно, че макар и по-голямата част от пациентите да се диагностицират в по-късна възраст, заболяването може да се прояви клинично и в различни периоди на детството [1]. Бъбречните кисти при деца са свързани с широк клиничен спектър, вариращ от напълно асимптомни пациенти, до такива с проява още в неонаталния период със значително уголемени бъбреци, хипертония, олигурия и белодробна хипоплазия [2].

Честота, генетика и патогенеза

АДБПКБ е най-честата наследствена бъбречна болест, засягаща между 1:400 и 1:1000 индивиди по света от всички етноси и раси [3]. Това е приблизително равно на около 12.5 милиона засегнати в целия свят. Докато при децата АДБПКБ е много рядка причина за терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), при възрастните е причина за 4-10% от случаите на ТБН, както и е отговорна за около 5-10% от всички пациенти, нуждаещи се от бъбречна трансплантация [4].

АДБПКБ се унаследява автозомно-доминантно. Заболяването е хетерогенно, дължащо се на мутации в поне 3 известни гена – PKD1, PKD2 и GANAB.

PKD1 е голям ген (46 екзона), локализиран на късото рамо на хромозома 16 (16р13). Мутации в PKD1 са причина за около 85% от случаите и са свързани със значително по-тежък фенотип, дължащ се на развитието на голям брой кисти в по-ранна възраст. PKD1 кодира протеин, polycystin 1 (PC1) – голям мембранно свързан протеин с рецепторни свойства, който взаимодейства с polycystin 2 (PC2), протеинов продукт на PKD2. PC1 се експресира в коремните органи (бъбреци, черен дроб, панкреас), сърцето и кръвоносните съдове.

PKD2 е по-малък ген (15 екзона), разположен върху хромозома 4 (4q21-q23). Мутациите в PKD2 представляват само 15% от АДБПКБ. Неговият продукт – PC2, е катион канал, който модулира освобождаването на калций от вътреклетъчните депа. И двата генни продукта спадат към групата на трансмембранните белтъци и играят роля (независимо или в комплекс) в клетъчната пролиферация и диференциация чрез контролиране на регулацията на клетъчния цикъл. Мутациите в PKD1 и PKD2 са свързани с нарушение или инхибиция на тези процеси, водещи до дедиференциация, повишена пролиферация и апоптоза на епителни клетки, променена клетъчна полярност и загуба на реабсорбтивна възможност. Тези събития водят до образуване на кисти, натрупване на течност и разширяването им, а впоследствие – до прогресивно увреждане на бъбречната функция и хронична бъбречна недостатъчност [5].

Само около 0.3% от случаите на АДБПКБ се дължат на мутации в третия, наскоро идентифициран ген – GANAB, локализиран в 11 хромозома. Клиниката при тези пациенти е по-лека (както при мутации в PKD2) и рядко се стига до ТБН [6].

Клинично представяне в детска възраст

Въпреки че пациентите с АДБПКБ често не развиват симптоми до зряла възраст, важно е да се подчертае, че това заболяване може да се прояви във всяка възраст [2]. В плода или при новороденото АДБПКБ може да наподоби АРБПКБ (ехографски уголемени бъбреци без видими кисти) или да се представи с характерния облик на макроскопски кисти [7]. Пациентите с диагноза през този период не са непременно симптоматични и може да се диагностицират чрез пренатален ултразвуков скрининг. Тези, диагностицирани по-късно в детството, често са открити случайно чрез образно изследване по повод друго показание. Алтернативно, те могат да бъдат диагностицирани по повод наличие на макроскопска хематурия или хипертония (най-често срещан и обикновено най-ранен симптом на АДБПКБ). Допълнителни признаци и симптоми, насочващи към това заболяване, могат да включват инфекция на пикочните пътища или уролитиаза. Болка в хълбока от уголемени бъбреци или кръвоизлив от киста обикновено не са характерни симптоми при деца [8].

Въпреки че АДБПКБ е системно заболяване, което включва множество органи, пациентите в детска възраст най-често не проявяват извънбъбречни признаци или симптоми [9]. Изключително рядко е и деца с АДБПКБ да развият такава тежка форма на болестта, че да се нуждаят от диализа или трансплантация на бъбрек по време на детството.

Диагноза

Основен елемент в диагностиката са образните изследвания – ултразвукова диагностика, компютърна томография (КАТ) и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).

Най-често използван е ултразвуковият метод. При децата с АДБПКБ, както и при засегнатите от болестта възрастни, типична ехографска находка е наличието на бъбречни кисти. При възрастни с 50% риск (т.е. тези, които имат засегнат родител) са приети определени диагностични критерии, базирани на броя на кистите в един бъбрек, в определена възраст [10]. Такива критерии не са разработени за децата в риск, но тъй като при тях, за разлика от възрастните, бъбречни кисти се откриват много рядко, намирането на дори една се счита за сигурна диагноза.

В неонаталния период при индивиди с 50% риск за развитие на заболяването диагнозата се подозира при наличие на уголемени ехогенни бъбреци без обособени макроскопски кисти [2].

В случаите, когато няма фамилна обремененост с АДБПКБ, диагнозата в детска възраст може да бъде по-голямо предизвикателство, въпреки че е много вероятна при наличието на множество кисти в двата бъбрека. С цел улесняване на окончателната диагноза и на оценката от потенциалния риск за децата, се препоръчва ехографско изследване на двамата родители. Родителите може да бъдат асимптомни или да са с диагноза есенциална хипертония. Важно е да се отбележи, че установяването на нормален ултразвук в родител под 30-годишна възраст не може да изключи диагнозата и е показано провеждане на ехографско изследване и при дядото и бабата. Практиката показва, че част от възрастните пациенти с АДБПКБ са диагностицирани с болестта, след като в тяхно дете (или внуче) са били идентифицирани бъбречни кисти.

Ако резултатите от ехографията са неубедителни, препоръчително е провеждане на КАТ или ЯМР, които са много по-чувствителни (особено при използване на контраст). ЯМР е особено полезен за измерване на кистите и обема на бъбреците, което е важно за прогнозиране на риска от прогресия до хронична бъбречна недостатъчност.

Изследването на урината може да покаже лека протеинурия и микро- или макроскопска хематурия. Пиурията е честа, дори без наличие на инфекция.

Генетична диагноза на АДБПКБ е възможна след провеждане на ДНК-анализ за търсене на мутации в PKD1 и PKD2 гените, главно чрез секвениране по Sanger, последвано от MLPA при негативен резултат за търсене на делеции или дупликации. Генетичният анализ за АДБПКБ, осъществяван чрез тези методи, е скъп и трудоемък поради генетичната хетерогенност на заболяването и затова понастоящем не се извършва рутинно. При пациенти, които имат положителна фамилна история за АДБПКБ и типичен ехографски образ на двустранни бъбречни кисти, ДНК анализ не е необходим.

Генетичен анализ може да бъде обсъждан в следните случаи:

• пациент със съмнение за бъбречна поликистоза, но фамилно необременен;
• пациент с неубедителни данни от образните изследвания;
• ранна и тежка изява на бъбречна поликистоза (за отдиференциране от АРБПКБ) или при съмнение за синдром;
• членове на семейството като потенциални донори на бъбрек при евентуална трансплантация;
• за целите на пренаталната или предимплантационна диагностика.

Все по-голяма роля в молекулярната диагностика на АДБПКБ ще има секвенирането от следващо поколение (NGS), което осигурява бързина и по-ниска цена в сравнение със секвенирането по Sanger [11].

Пресимптоматичната генетична диагностика:

• дава възможност на тези, при които се установи мутация, да бъдат добре информирани за заболяването;
• позволява ранно диагностициране и лечение на усложненията, асоциирани със заболяването;
• успокоява тези, при които не се открива патогенният вариант.

Препоръчително е преди извършването на генетична диагностика на безсимптомни лица в риск да бъде проведена консултация, особено ако се касае за деца. Спорен е въпросът за провеждане на такава диагностика при безсимптомни деца. Много специалисти са на мнение, че трябва да се изчака, докато детето е достатъчно голямо, за да вземе самостоятелно решение, а също така и поради факта, че все още няма ефективни методи за лечение. Понастоящем обаче, все повече лекари препоръчват тестване за АДБПКБ в детска възраст, което би дало възможност за ранно лечение – ако е необходимо, например при хипертония. Според някои проучвания, ако се знае, че детето е засегнато, прогресията на заболяването би могла да се забави.

Медико-генетична консултация

Унаследяването е автозомно-доминантно, като децата на болен родител имат 50% риск да унаследят заболяването. Фамилност се наблюдава в над 90% от случаите, а около 10% са резултат от нововъзникнали мутации. Пренатална диагностика е възможна при предварително установена мутация в семейството или чрез анализ за скаченост при информативни семейства.

Генетичен риск за членовете на семейството:

Родителите на пробанда (индивидът с доказано заболяване):

• повечето засегнати индивиди имат един родител с АДБПКБ;
• в около 10% се касае за спорадичен случай (нова мутация) в семейството;
• ако патогенетичният вариант, намерен в пробанда, не бъде открит в нито един от родителите, двете възможни обяснения са гонаден мозаицизъм в единия родител или нова мутация в пробанда;
• препоръките за оценка на риска при родителите на пробанда с вероятна нова мутация включват скрининг чрез образни изследвания и/или молекулярно-генетично изследване на двамата родители (ако мутацията е известна);
• фамилната история при някои индивиди, диагностицирани с АДБПКБ, може да изглежда негативна поради неразпознаване на заболяването в членове на семейството, ранна смърт на родител преди началото на симптомите или късно начало при засегнат родител; ето защо не може да бъдем сигурни в привидно негативната фамилна история, докато не са проведат подходящи изследвания при двамата родители.

Братя и сестри на пробанда:

• рискът за братята и сестрите на пробанда зависи от генетичния статус на родителите;
• при засегнат родител, рискът е 50%.

Поколението на пробанда:

• всяко дете на засегнат от АДБПКБ родител има 50% риск да унаследи мутацията.

Други членове на семейството:

• рискът за тях зависи от генетичния статус на родителите на пробанда;
• ако родителят е засегнат, има риск за неговите родственици.

Семейно планиране

Оптималното време за определяне на генетичния риск и обсъждане на възможността за пренатална диагностика е преди планирането на бременност.

Необходимо е да се предлага генетична консултация (включително обсъждане на потенциалните рискове за потомството и репродуктивните възможности) на млади хора, които са засегнати или застрашени.

Пренатална и предимплантационна генетична диагностика

При идентифицирана генна мутация в засегнат член на семейството, възможни варианти са пренатална диагностика на бременност с висок риск и предимплантационна диагностика (PGD).

Исканията за пренатална диагностика за заболявания с предимно късно начало, които не засягат интелекта (каквото е и АДБПКБ), не са често срещани. Проучвания сред фамилии с АДБПКБ показват, че само 4 до 8% от техните членове биха прекъснали бременност с това заболяване [12]. Евентуални изключения са семейства, при които има случай на смърт в неонаталния период поради тежко бъбречно заболяване или деца със силно уголемени бъбреци. Тъй като при тези семейства има висок риск от последващо тежко засегнато дете, се препоръчва ехографско проследяване за увеличаване на бъбреците, както и обсъждане на пренатална ДНК-диагностика (ако мутацията е известна).

Въпросът за пренаталната диагностика (с цел прекъсване на бременността) и предимплантационната диагностика е спорен поради факта, че заболяването е с предимно късно начало. Изборът за подобно репродуктивно решение се взема от двамата партньори, но засега извършването им е разрешено само в някои страни (не и в България) [13].

Лечение и усложнения

Към момента няма специфична терапия за АДБПКБ и поведението е насочено към лечение и предотвратяване на усложненията.

Хипертонията е честа и ранна изява на болестта и се развива при по-голяма част от пациентите. Левокамерната хипертрофия може да се докаже още в юношеска възраст дори още преди изявена хипертония и вероятно отразява подлежащи съдови нарушения, които са първичен признак на болестта [14]. Пролапс на митралната клапа се среща при около 15% от децата и възрастните с АДБПКБ.

Епидемиологичните проучвания показват повишен риск за левокамерна хипертрофия дори и при деца с кръвно налягане в прехипертонични стойности [15]. Ето защо на деца, фамилно обременени с АДБПКБ, се препоръчва скрининг за хипертония. Няма консенсус от каква възраст трябва да започва такова проследяване и колко често, но обикновено препоръките са за скрининг от 5-годишна възраст [13].

Нарушената регулация на ренин-ангиотензин-алдостерон система (RAAS), се счита за основна причина за високото кръвно налягане, евентуално чрез компресия от киста, причиняваща интраренална исхемия и активиране на RAAS. В допълнение има доказателства, че активирането на RAAS и хипертонията могат да допринесат за растежа на кистите.

Въз основа на данни от възрастното население и ограничени проучвания сред детската популация се препоръчва лекарство на избор за лечение на хипертонията в детска възраст да бъдат инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин рецепторни блокери.

Ранното откриване и лечение на хипертонията при пациенти с АДБПКБ е важно, тъй-като сърдечно-съдовите заболявания са основна причина за смърт. Неконтролираното високо кръвно налягане повишава риска от:

• протеинурия, хематурия и бързо влошаване на бъбречната функция;
• заболеваемост и смъртност от сърдечни клапни пороци и аневризми;
• усложнения от страна на майката и плода по време на бременност.

Хематурията е често усложнение и може да засегне до 40% от пациентите. Макроскопската хематурия (болезнена или неболезнена) може да се появи след привидно незначителни травми. Тя може да е в резултат на кървене от бъбречна киста, инфекция на пикочните пътища, нефролитиаза или по-рядко малигнен процес. Кървенето от киста може да е придружено с висока температура и разграничаването от инфекция да бъде трудно. Епизодите на макроскопска хематурия най-често са самоограничаващи се и отзвучават в рамките на 2 до 7 дни.

Инфекция на пикочните пътища е често усложнение и обикновено се проявява с температура и болка в поясната област. Когато тези оплаквания са постоянни, трябва да се има предвид вероятността за инфектирана киста и в тези случаи урокултурите може да не са положителни. Важно е да се отбележи, че някои често използвани антибиотици за лечение на инфекции на пикочните пътища (беталактамни пеницилини и аминоглюкозиди) показват слабо проникване в кистите и не би трябвало да се използват, когато има съмнение за инфектирала киста. Флуорохинолоните, от друга страна, са с добра пенетрация в кистите и би следвало да са медикамент на избор [14].

Болка в поясната област е потенциално инвалидизиращо усложнение, но е по-рядко срещано при деца, отколкото при възрастни. Причините са подобни на тези, описани за хематурия. Поведението включва терапия на потенциално лечимите причини (инфекция, нефролитиаза), както и нестероидни противовъзпалителни средства. Хирургичните възможности включват лапароскопски дренаж на кистите, склеротерапия, декортикация и денервация.

Честотата на нефролитиазата е 5-10 пъти по-висока при пациенти с АДБПКБ в сравнение с общата популация, но в детска възраст това е рядко усложнение.

Чернодробните кисти са относително чести при възрастните, но при децата са рядкост и по правило не предизвикват симптоми.

Мозъчните аневризми са опасни усложнения. Изчислено е, че общата честота (определена чрез ЯМР) е около 10% при безсимптомни възрастни пациенти с АДБПКБ. Макар и рядко, клинично значими мозъчни аневризми са докладвани и при деца с АДБПКБ. Обикновено не се препоръчва профилактично провеждане на ЯМР при безсимптомни пациенти.

С цел да бъдат открити лекарства, които могат да забавят прогресията на бъбречното заболяване при АДБПКБ, са провеждани редица експерименти при животински модели. Положителни резултати при животните са показали хранителни режими, които изключват употребата на кофеин (който може да стимулира активността на ЦАМФ) и наблягат на консумацията на соев протеин и ленено семе. Повишената консумация на вода, която потиска вазопресиновата активност, също показала добри резултати при животинските модели. Но никой от тези режими не е достатъчно проучен и доказан да бъде ефективен при хора с АДБПКБ.

Няколко нови фармакологични терапии, насочени към специфични патогенни процеси, които са отговорни за образуването и прогресията на бъбречните кисти, са показали обещаващи резултати при животински модели. Тези възможни бъдещи терапевтични подходи включват вазопресин-рецепторни антагонисти (Tolvaptan) и аналози на соматостатина (Octreotide), които водят до потискане и забавяне на растежа на бъбречните кисти, все още обаче са в експериментален стадий [16].

Прогноза

Приблизително 50% от пациентите с АДБПКБ развиват терминална бъбречна недостатъчност, като възрастта, в която това се случва, варира. Пациенти с PKD1 мутации обикновено достигат ТБН в по-ранна възраст, отколкото тези с PKD2 мутации (53 години срещу 69 години). Въпреки това, поради значителното вариране в тежестта и клиничното протичане на болестта, идентифицирането на мутациите в повечето случаи не може да предскаже каква ще бъде клиниката при отделния пациент. Въпреки голямата вероятност за прогресия до ТБН в по-късна възраст, по-голямата част от децата с АДБПКБ имат нормална бъбречна функция по време на детството. Докладвано е, че деца и юноши с някои клинични находки като хипертония, хематурия, значителна протеинурия или уголемени бъбреци са изложени на висок риск от по-бърза прогресия на заболяването [13]. Това показва значението на своевременната диагноза на АДБПКБ за превенция на хроничното бъбречно заболяване в детската възраст.

Библиография:

1. Chaumoitre, K., Brun, M., Cassart, M. et al. Differential diagnosis of fetal hyperechogenic cystic kidneys unrelated to renal tract anomalies: A multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006, Dec. 28(7):911-917. 
2. Shamshirsaz, A.A., Reza Bekheirnia, M., Kamgar, M. et al. Autosomal-dominant polycystic kidney disease in infancy and childhood: progression and outcome.Kidney Int. 2005, Nov. 68(5):2218-2224.
3. Harris, P.C., Torres, V.E.Polycystic kidney disease. Annu Rev Med. 60:321-337.
4. Bergmann, C., Von Bothmer, J., Ortiz Brüchle, N. et al. Mutations in Multiple PKD Genes May Explain Early and Severe Polycystic Kidney Disease.Journal of the American Society of Nephrology. JASN, 2011. 22(11):2047-2056.
5. Chapman, A.B. Approaches to testing new treatments in autosomal dominant polycystic kidney disease: insights from the CRISP and HALT-PKD studies.Clin J Am Soc Nephrol. 2008, Jul. 3(4):119-1204.
6. Porath, B., Gainullin, V. G., Cornec-Le Gall, E., Dillinger, E. K., Heyer, C. M., Hopp, K., Edwards, M. E., Madsen, C. D., Mauritz, S. R., Banks, C. J., Baheti, S., Reddy, B. and 16 others. Mutations in GANAB, encoding the glucosidase II-alpha subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am. J. Hum. Genet. 2016. 98:1193-1207.
7. Guay-Woodford, L.M., Galliani, C.A., Musulman-Mroczek, E., Spear, G.S., Guillot, A.P., Bernstein, J. Diffuse renal cystic disease in children: morphologic and genetic correlations.Pediatr Nephrol.  12(3):173-182.
8. Dell, K.M. The Spectrum of Polycystic Kidney Disease in Children.Advances in chronic kidney disease. 2011. 18(5):339-347. Doi:10.1053/j.ackd. 2011.05.001.
9. Milutinovic, J., Schabel, S.I., Ainsworth, S.K. Autosomal dominant polycystic kidney disease with liver and pancreatic involvement in early childhood.Am J Kidney Dis. 13:340-344.
10. Pei, Y., Obaji, J., Dupuis, A., Paterson, A.D., Magistroni, R., Dicks, E., Parfrey, P., Cramer, B., Coto, E., Torra, R., San Millan, J.L., Gibson, R., Breuning, M., Peters, D., Ravine, D. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD.J Am Soc Nephrol.  20:205-12.
11. Rossetti, S., Hopp, K., Sikkink, R.A. et al. Identification of gene mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease through targeted resequencing.J Am Soc Nephrol. 23:915-933. 
12. Sujansky, E., Kreutzer, S.B., Johnson, A.M., Lezotte, D.C., Schrier, R.W., Gabow, P.A. Attitudes of at-risk and affected individuals regarding presymptomatic testing for autosomal dominant polycystic kidney disease.Am J Med Genet. 35:510-5.
13. Chapman, A.B., Devuyst, O., Eckardt, K.U. et al. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD): Executive Summary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference.Kidney international. 2015. 88(1):17-27. Doi:10.1038/ki.2015.59.
14. Bardaji, A., Martinez Vea, A., Gutierrez, C., Ridao, C., Richart, C., Oliver, J.A. Left ventricular mass and diastolic function in normotensive young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease.Am J Kidney Dis.  32:970-975.
15. Seeman, T., Dusek, J., Vondrichová, H., Kyncl, M., John, U., Misselwitz, J., Janda, J. Ambulatory blood pressure correlates with renal volume and number of renal cysts in children with autosomal dominant polycystic kidney disease.Blood Press Monit.  8:107-10.
16. Cowley, B.D. Jr Introduction: new insights, treatments, and management strategies for ADPKD.Clin J Am Soc Nephrol. 2008, Jul. 3(4):1195-1196.