Медикаментозна алергия в детската възраст

Д. Недева, М. Иванова

МУ – София, УМБАЛ „Александровска“,

Клиника по клинична алергология

 

Около 10% от родителите смятат, че децата им са имали поне една реакция на свръхчувствителност към медикамент. Въпреки това, много малка част от тези случаи могат да бъдат потвърдени като aлергични със съответните диагностични методи. Данните по отношение на епидемиологията, клиничния спектър и подходящите диагностични методи за медикаментозната свръхчувствителност (МС) при деца са все още оскъдни и твърде недостатъчни. Междувременно голяма част от алгоритмите, прилагани при възрастни с реакции на МС, се използват и при деца, но все пак трябва да се има предвид, че тези реакции имат разнородни характеристики при различните възрастови групи. Повечето реакции при деца са вследствие на употреба на бета-лактамни антибиотици (БЛА). В сравнение с възрастните, в детската възраст по-често се наблюдават ангиоедем, асоцииран с НСПВС, и реакции, подобни на серумна болест. Освен това някои рискови фактори като вирусните инфекции са много по-чести при децата, което затруднява процеса на диагностициране. Практичността и валидността на кожните проби и другите диагностични процедури се нуждаят от допълнителна оценка при използването им в детската възраст.

 

Епидемиология на МС при деца

Нежелана лекарствена реакция представлява всеки нежелан ефект, който настъпва по време на клиничната употреба на медикамента. Традиционно тези реакции се класифицират като:

• реакции тип А – предвидими, поради познатите свойства на медикамента; в повечето случаи тук се включват токсичните странични ефекти;
• рекации тип Б – по-малко дозозависими, непредвидими и кореспондират на алергичните и неалергични реакции на свръхчувствителност; наричат се още анафилактоидни или псевдоалергични реакции.

Терминът „медикаментозна алергия“ следва да се използва само когато са доказани имунологични механизми. При децата, както и при възрастните, повечето епидемиологични данни обикновено включват и двата типа реакции, но в голяма степен с превалиране на тип А. Това затруднява правилната преценка за разпространението на реакциите на МС.

Инцидентността на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) в детска възраст се смята за по-ниска в сравнение с тази при възрастните. Публикуван наскоро обзор за НЛР при деца отчита, че от 0.4% до 10.3% от хоспитализациите могат да са следствие на именно такива реакции и че от 0.6% до 16.8% от децата, приемащи медикамент по време на болничния престой, могат да развият НЛР. Тези данни сигнализират, че НЛР са сериозен и важен проблем за детската популация.

Към момента липсват точи епидемиологични данни за МС при децата. МС е важен проблем както при възрастни, така и при деца. До 25% от общата популация и до 10% от родителите съобщават за алергични реакции към лекарства, като бета-лактамните антибиотици (БЛА) са най-често заподозрените медикаменти. Въпреки това, при по-задълбочено изследване става ясно, че тези цифри са преувеличени.

Прoучвания, направени сред обществото, или такива, разчитащи на самостоятелно докладване, обикновено вот надценяват честотата на МС и медикаментозната алергия. Разпространението на самостоятелно докладваната МС е по-висока при възрастни и най-общо се повишава с напредване на възрастта.

Според проучване, проведено в Испания, третата по честота причина (след астмата и ринита) за насочване на пациенти към алерголог е подозрението за медикаментозна алергия – при 15% от възрастните и при 9.8% от децата. При 81% от децата основният фактор за посещение при специалист е алергията към БЛА и само при 47% от възрастните. От друга страна, свръхчувствителността към НСПВС е най-честата причина при възрастни (24%) в сравнение с децата (13%).

 

Рискови фактори и диференциална диагноза

По-малките деца са в по-голям риск от развитие на НЛР в сравнение с по-големите. Рискът нараства заедно с броя на прилаганите лекарства и използването им извън одобрените индикации. НЛР са по-чести при деца с кистична фиброза (муковисцидоза), което може да се обясни с по-високата експозиция на медикаменти, с по-честата употреба на интравенозни препарати и със специфичния имунен отговор, характерен за кистичната фиброза. Въпреки това, наскоро публикувано проучване, базирано на пълни алергологични тестове и обработка на всички случаи, дава сведения, че хиперсензитивните реакции към БЛА са чести при децата, но че са по-малко разпространени при тези с кистична фиброза в сравнение с общата педиатрична популация. Тези данни следва да се потвърдят от по-обширни проспективни проучвания.

Инфекциите, особено вирусните, са много чести при децата и са едновременно рисков фактор и диференциална диагноза на МС. Повечето от кожните обриви при деца, появяващи се на фона на терапия с БЛА, са вследствие на инфекцията, като МС е потвърдена в по-малко от 10% от случаите. Подлежащите вирусни инфекции могат да действат и като ко-фактори при податливите индивиди. Аминопеницилините могат да индуцират екзантем, като това се случва много по-често при пациенти с Епщайн-Бар вирусна инфекция. Реактивацията на HHV-6 може да бъде ко-фактор при лекарствените реакции, протичащи с кожни обриви, еозинофилия и системни симптоми (DRESS). МС е по-честа и при пациенти с цитомегаловирус и HIV.

Атопията, астмата и хроничната уртикария са значителен рисков фактор при децата за реакции към НСПВС.

 

Антибиотици

Най-честата причина в детската възраст за консултация с алерголог е съмнението за медикаментозна свръхчувствителност към БЛА. 45% от случаите на НЛР при деца са причинени от БЛА, а 23% – от не-бета-лактамни антибиотици (НБЛА). Приблизителното разпространение на МС към БЛА е от 1 до 10%.

Макролидите и сулфонамидите също често се посочват като причина за МС при децата, но рядко се потвърждават. Разпространението е тясно свързано с традициите в различните страни при лечението с антибиотици. Делът на макролидите е от 0.07% до 0.7%, като в повечето случаи става въпрос за леки кожни обриви.

Подозираните алергични реакции към сулфонамидни антибиотици при децата варира от 0.2 до 2.2% за различните възрастови групи. Изключение представлява едно проучване, което докладва за честота на обривите, асоциирани със сулфонамиди, при 8.5% от амбулаторните пациенти. Децата с HIV имат повишен риск за развитие на кожни реакции при прием на сулфонамиди, някои от които могат да са много тежки.

Рядко се докладват хиперсензитивни реакции към хинолони, ванкомицин, аминогликозиди и тетрациклини, най-вече поради ограниченото им прилагане при деца, освен сред специфични популации като например пациентите с кистична фиброза.

 

НСПВС и аналгетици

Реакциите на МС към НСПВС при децата все още не са достатъчно проучени. Най-често използваните лекарства от тази група при деца са ибупрофен и парацетамол. В сравнение с възрастните честотата на МС е по-ниска при децата, но все пак е на второ място като подозирана причина. Най-честите изяви са кожни и респираторни реакции. При изследване на повече от 27 000 деца, приемали ибупрофен и парацетамол като антипиретици, нито едно не е хоспитализирано поради анафилаксия. Според по-стари изследвания, базирани на въпросници, честотата на хиперсензитивни реакции при прием на НСПВС е 0.32% (2 от 618). Честотата на МС към НСПВС нараства с възрастта и наличието на атопия при децата, като достига 4% и най-честите прояви са изолиран лицев или периорбитален едем.

Разпространението на аспирин-индуцираната астма, потвърдено с провокационен тест, е средно 5% (0-14%) при деца и 21% (14-29%) при възрастни.

Известно е, че при възрастните НСПВС влошават хроничната уртикария, докато за децата такива данни липсват. Други кожни прояви са фиксираните кожни ерупции, фотосензитивността и тежките кожни реакции (SCARs.) В детска възраст НСПВС са сред най-честите причини за синдром на Стивънс-Джонсън (ССД).

 

Периоперативни медикаменти

Има данни, които показват, че при децата честотата на периоперативната анафилаксия е 1 на 7 741 анестетични процедури. Сред определени популации, като например тези на децата с вродени малформации или прекарали няколко интервенции, нивата могат да бъдат и по-високи. За разлика от възрастните, при децата честотата на реакциите към невромускулни блокери е много по-ниска – 1 на 80 000 анестетични процедури. Анафилаксията вследствие на въвеждащи медикаменти е рядка.

 

Радиоконтрастни вещества

Честотата на докладваните мигновени реакции към интравенозни нейонни йодни радиоконтрастни вещества при деца е по-ниска в сравнение с тази при възрастните. Според голямо изследване честотата на реакциите на МС, протичащи с тежки кардиоваскуларни или респираторни симптоми, във възрастта 1-19 години е 0.007% за нейонните контрастни вещества. Други големи проучвания посочват честота от 0.18% (20 от 11 306) и 0.46% (57 от 12 494) за всички реакции на ЛС. Съдържащите гадолиний контрастни вещества се свързват с реакции на МС при 0.04% от децата.

 

Химиотерапевтици

Карбоплатината и аспарагиназата са чести причини за МС при децата, които ги приемат. До 42% от децата с нискостепенен глиом, които са лекувани с карбоплатина, развиват реакции на хиперсензитивност (44 деца от 105 проследени).

9.2% (17 от 185) от децата, засегнати от различни солидни тумори и лекувани с етопозид-карбоплатина, развиват алергични реакции към нея: 2% след 6 курса, 11% след 12 курса и 47% след повече от 12 курса на лечение. Честотата на хиперсензитивни реакции при лекуваните с аспарагиназа деца е 40%, като зависи от типа на препаратите, схемите и пътя на приложение на медикамента. Съобщения за реакции на МС към други химиотерапевтици са редки.

 

Клинична презентация на хиперсензитивните реакции при деца

Дерматологични прояви

Макулопапулозната екзантема (МПЕ) е най-честата кожна реакция. Заедно с уртикарията, МПЕ много често се среща при деца, лекувани с БЛА, НБЛА, НСПВС и неврологични медикаменти. Бързите кожни реакции като уртикария, пруритус и еритема също най-често са вследствие на БЛА, сулфонамиди, НСПВС и невромускулни блокери.

По отношение на МС към НСПВС – ангиоедем в областта на лицето се наблюдава при под 5% от бебетата и прохождащите деца, а при децата над тази възраст достига до 20%. Повече от 80% от децата с реакции на хиперсензитивност към НСПВС могат да реагират кръстосано към друг медикамент от същата група. Фиксираните кожни ерупции при деца основно се асоциират със сулфонамиди, като има единични съобщения за други антибиотици, НСПВС и антихистамини.

По-рядко срещани кожни реакции при децата са: DRESS синдром (синдром на лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми), остра генерализирана екзантемна пустулоза (AGEP) и синдром на Стивънс-Джонсъгн (токсична епидермална некролиза – SJDTEN). DRESS е докладван с честота приблизително 1:1 000 до 1:10 000 при деца, лекувани с антиконвулсанти с ароматна група. DRESS синдромът сред педиатричната популация най-често е вследствие на медикаменти като алопуринол, антибиотици, аспирин и ламотрижин.

Остра генерализирана пустулоза е докладвана при деца, лекувани с БЛА, както и в хода на бактериални и вирусни инфекции. Сулфонамидите, антиконвулсантите, парацетамолът и НСПВС са най-честите медикаменти, отговорни за синдрома на Стивънс-Джонсън и токсичната епидермална некролиза.

 

Респираторни симптоми

Най-често симптомите от страна на дихателната система са в хода на анафилактична реакция, но има и изолирано засягане, основно вследствие реакция към НСПВС. Рискът е по-висок при деца с астма. Забавени реакции на хиперсензитивност от страна на дихателната система като напр. медикаментозно индуцирания пневмонит са редки при децата, като изключение са само химиотерапевтичните агенти.

 

Анафилаксия

Според различни проучвания честотата на анафилаксията при деца, причинена от медикаментозна свръхчувствителност, е 8% от всички случаи на анафилактични реакции. Няма достатъчно данни за конкретните лекарства, но както и при възрастните най-честите причинители са БЛА и НСПВС.

 

Серумна болест и свързани с нея реакции

Серумната болест и реакциите, подобни на нея, не са чести и се наблюдават основно при по-малките деца. Цефаклор е най-често подозираният медикамент с приблизителна честота от 0.024% при контролирани проучвания и до 0.5% според отделни съобщения. Триметоприм-сулфаметоксазол е докладван като причина за реакции, подобни на серумна болест, при 5 пациента от 5 597 случая, при които е приложен.

 

Диагностичен алгоритъм при медикаментозна свръхчувствителност при деца

Основната диференициална диагноза при МС при деца са вирусните инфекции. Диагнозата се основава на пълна алергологична анамнеза и тестове, най-добре извършени в рамките на 1 до 6 месеца след пълното възстановяване от първоначалната реакция. Диагностичните методи при децата са същите както при възрастните – анамнеза, кожни тестове, лабораторни изследвания (ако са налични и валидирани) и провокационни тестове (ПТ), фиг. 1.

Фиг. 1. Алгоритъм за диагноза на МС при деца (Gomes E. R. et al)

* Лек неусложнен екзантем. При каквото и да е съмнение, е необходимо провеждането на кожен тест преди провокация. ** По-тежък екзантем *** AGEP, DRESS, Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза (TEN) **** Уместно е провеждане на валидирани in vitro тестове при невъзможност за извършване на кожните тестове или преди тях при тежки реакции. ***** Уместно е обмисляне на десенсибилизация при определни случаи.

 

Клинична история (анамнеза)

Пълната и детайлна анамнеза е първата стъпка в процеса на диагностициране.  Обикновено източник на информация са родителите, което често може да доведе до преувеличаване на тежестта на реакциите. Трудности се пораждат и от факта, че децата много по-трудно могат да обяснят какво им се е случило. Уместно е използването на фотографии на кожните реакции по време на острата фаза.

 

Кожни тестове

Кожните тестове включват тест с убождане (skin prick test, SPT), интрадермален тест (IDT) и „пач” тест. На този етап са публикувани само няколко изследвания за тяхната ефективност в детска възраст, като основните медикаменти, които са използвани, са БЛА, макролиди и сулфонамиди. Приетите до момента ограничения и контраиндикации за кожните тестове при възрастни могат да се приложат и при деца. Кожните тестове с медикаменти се считат за относително безопасни при деца с докладвани системни реакции в границите на 0.3% до 1.2%. До момента няма докладвани фатални случаи. Въпреки това кожните тестове, особено интрадермалните, са болезнени и не се толерират в детската възраст, като препоръката е да се използват минимално.

Кожните тестове при МС са стандартизирани основно при възрастни, но тяхната точност може да се екстраполира при децата, табл. 1. Поради липсата на надеждни данни, трудно е да се оцени реалното значение на кожните тестове с медикаменти при деца. Повечето публикации, представящи резултати от проведени кожни тестове, са стари, не са съобразени с препоръчаните в момента протоколи и не включват провокационни тестове, а са валидирани единствено спрямо анамнезата. С оглед на всичко това натрупаните данни не са в ясна полза или отрицание на кожното тестуване при деца. Също така не е ясно дали концентрациите, използвани за тестове, са оптимални за детската възраст. Има например публикации, които препоръчват различни концентрации, особено за цефалоспорините.

 

Табл. 1. Ниво на достоверност на кожните тестове при деца с реакции на свръхчувствителност

Висока достоверност	Ниска достоверност
Антиконвулсанти Бета-лактамни антибиотици* Хлорхексидин* Хепарин Невромускулни блокери* Платиниеви соли Радиоконтрастни вещества Блокери на протонна помпа	Биологични медикаменти Локални анестетици Хормони Инсулини Не бета-лактамни антибиотици Непиразолинови НСПВС Опиоиди

*За тези медикаменти съществуват и тестове за специфични IgE

 

Въпреки това, ограниченият брой проучвания посочват, че при използването на същите концентрации, сензитивността на тестовете е сравнима при възрастни и деца. Повечето проучвания при деца се фокусират при оценяването на концентрациите, използвани при кожните проби с антибиотици. Докато диагностичната стойност на тестовете с убождане и интрадермалните тестове са относително високи за бързия тип реакции (особено за БЛА), наскоро публикувани проучвания потвърждават ниската сензитивност на кожните проби (IDT и/или пач тестове) за диагностика на забавения тип хиперсензитивни реакции при деца.

„Пач” тестът е особено полезен за диагностика на забавената хиперсензитивност към антиконвулсанти и НСПВС, но са необходими по-обширни проучвания за оценка на неговата диагностична стойност.

 

In vitro тестове

Най-често използваният тест е количественото определяне на специфични IgE антитела, с основно значение при БЛА, в частност бензил-пеницилоил и амоксицилоил детерминантите. Въпреки това сензитивността е ограничена. При тежки анафилактични реакции след употреба на БЛА и НСПВС някои автори препоръчват да бъде проведено изследване на специфични IgE, включително и за медикаменти, с които са възможни кръстосани реакции преди провеждането на кожни тестове. Към момента в световен мащаб са налични тестове за IgE антитела срещу други нискомолекулни съставки като пеницилоил V, ампицилоил, както и за цефаклор, хлорхексидин, суксаметонииум, морфин, фолкодин, инсулин, говежди желатин, адренокортикотропен хормон, протамин, тетаничен токсоид и хемопапапин.

Допълнителни изследвания – базофил активационен тест (BAT), измерване на сулфидлевкотриени, лимфоцит-трансформационен тест (LTT), се използват предимно при възрастни и стойността им при деца не може да бъде преценена. BAT и тестът с измерване на сулфидолевкотриените може да се използват, когато специфичните IgE към даден медикамент са отрицателни или не могат да се изследват. LTT може да се приложи при диагностиката на забавения тип реакции, но тестът се използва основно с научни цели и има по-ограничено използване в практиката.

 

Провокационни тестове (ПТ) с медикаменти

ПТ са особено важни при децата. Причината за това е, че в тази възраст често се налага заподозрените медикаменти (БЛА, ибупрофен и парацетамол) да се използват в бъдеще и реакциите на хиперсензитивност не могат да бъдат изключени по друг начин. Общите препоръки за ПТ, включващи индикации и контраиндикации, също важат и за децата. Предложени са много схеми за ПТ, но оптималният протокол все още е обект на дискусии. Първо, терапевтичната единична и дневна доза трябва да се изчислят спрямо възрастта и теглото на детето. Като общо правило се препоръчва да се стартира с около 1/10 от единичната доза и да се продължи с половината, а впоследствие и с цялата доза. При тежки реакции е уместно започване с по-ниска доза, понякога с 1:10 000 до 1:1 000 от максималната терапевтична доза. Кумулативната дневна доза не трябва да се надхвърля. Интервалите трябва да се изберат според вида на медикамента и реакциите, които той е предизвикал. Обсъждани са различни интервали за покачване на дозата – от 20 мин. до седмица. Например за реакции от бърз тип се препоръчва интервал от 30 мин. до 2 часа, а за забавен тип реакции са уместни по-дългите интервали, включително и до седмица.

Целта на ПТ е да потвърди или да изключи реакция, както и при потвърдена хиперсензитивност към даден медикамент да открие алтернативно лечение. ПТ с медикаменти имат добра отрицателна предиктивна стойност както при деца, така и при възрастни. Имайки предвид трудностите при изпълнението на болезнените интрадермални тестове и ниската сензитивност на кожните проби при леките кожни реакции от забавен тип, някои изследователи препоръчват добре контролирани ПТ, без предварително проведени кожни тестове. Изследванията показват, че този подход при лек макуло-папулозен екзантем или забавен тип уртикариални обриви не се свързва с тежки реакции по време на провокацията, поради което редица експерти смятат, че той може да бъде препоръчан.

ПТ трябва да се провеждат в болнична обстановка, под наблюдението на адекватно обучен екип.

Смята се, че в повечето случаи незаслепен орален ПТ е достатъчен при децата, като само няколко проучвания препоръчват двоен сляп плацебо контролиран тест.

В голямата част от заподозрените случаи използването на наличните методи позволява изключването на МС.

 

Терапия

Избягването на заподозрения медикамент и възможните лекарства, даващи кръстосани реакции, е средството на избор при МС. При децата това може да е по-трудно, тъй като възможните алтернативни терапии са по-ограничени. Например, при повечето инфекции при деца БЛА обикновено са първото средство на избор, а ширкоизползваните при възрастните алтернативи – тетрациклини и хинолони, са контраиндицирани в тази възраст. Същото важи и за парацетамол и ибупрофен. COX-2 инхибиторите се използват ограничено поради по-забавеното им действие, а и в повечето държави не са одобрени за употреба при деца. В определени случаи може да се обмисли десенсибилизация, въпреки че опитът при деца е много по-ограничен.

 

Бъдещи насоки

Липсват епидемиологични данни с прецизно фенотипизиране за детската възраст, поради което честотата и разпространението на МС към конкретни лекарства при деца са неизвестни. Необходими са изследвания по отношение на валидността на диагностичните тестове, прилагани при възрастни, за педиатричната популация. Наличните към момента препоръки за диагноза при медикаментозна алергия при възрастни трябват да бъдат оценени и при деца, особено по отношение на сензитивността на кожните тестове. Разработването на чувствителни лабораторни тестове е от голямо значение, тъй като поради страха и болката употребата на кожни тестове при деца е ограничена. Необходимо е да бъдат направени проучвания, които да дадат отговор дали кожните проби могат да бъдат пропуснати и да се премине директно към ПТ. Наложително е също така ПТ при деца да бъдат стандартизирани, тъй като на този етап съществува огромно разнообразие от протоколи, което затруднява сравнението на резултатите. Необходимо е и разработване на единен протокол за десенсибилизация с даден медикамент, защото понякога няма терапевтична алтернатива.

 

Заключение

Медикаментозната хиперсензитивност при деца (според данните от родителите) е около 10%, но е с действителна много по-ниска честота. Основните медикаменти, водещи до реакции на МС при децата, са БЛА. Други чести причинители са НСПВС, НБЛА, периоперативните медикаменти, анестетиците, радиоконтрастните вещества и цитотоксичните лекарства. Атопията и инфекциите са най-важните рискови фактори, особено при реакциите към НСПВС и антибиотици. Най-честите реакции са макуло-папулознен екзантем и уртикария. Медикаментите са третата по честота причина за анафилаксия при децата. Ангиоедемът в областта на лицето, свързан с НСПВС, и реакциите, подобни на серумна болест, са специфични за детската възраст. Диагностичният алгоритъм при децата се базира на опита при възрастни, но адекватността му тепърва трябва да се оцени.

 

Библиография:

1. International drug monitoring: the role of national centres. Report of a WHO meeting.World Health Organ Tech Rep Ser. 1972. 498:1-25.
2. Johansson, S.G., Bieber, T., Dahl, R., Friedmann, P.S., Lanier, B.Q., Lockey, R.F. et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization. October, 2003. J Allergy Clin Immunol, 2004. 113:832-836.
3. Smyth, R.M., Gargon, E., Kirkham, J., Cresswell, L., Golder, S., Smyth, R. et al. Adverse drug reactions in children–a systematic review. PLoS One. 2012. 7:e24061.
4. Impicciatore, P., Choonara, I., Clarkson, A., Provasi, D., Pandolfini, C., Bonati, M. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol, 2001. 52:77-83.
5. Star, K., Noren, G.N., Nordin, K., Edwards, I.R. Suspected adverse drug reactions reported for children worldwide: an exploratory study using VigiBase. Drug Saf, 2011. 34:415-428.
6. Munoz, M.J., Ayani, I., Rodriguez-Sasiain, J.M., Gutierrez, G., Aguirre, C. Adverse drug reaction surveillance in pediatric and adult patients in an emergency room. Med Clin (Barc), 1998. 111:92-98.
7. Lee, C.E., Zembower, T.R., Fotis, M.A., Postelnick, M.J., Greenberger, P.A., Peterson, L.R. et al. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch Intern Med, 2000. 160:2819-2822.
8. Erkocoglu, M., Kaya, A., Civelek, E., Ozcan, C., Cakir, B., Akan, A. et al. Prevalence of confirmed immediate type drug hypersensitivity reactions among school children. Pediatr Allergy Immunol, 2013. 24:160-167.
9. Rebelo, G.E., Fonseca, J., Araujo, L., Demoly, P. Drug allergy claims in children: from self-reporting to confirmed diagnosis. Clin Exp Allergy, 2008. 38:191-198.
10. Lange, L., Koningsbruggen, S.V., Rietschel, E. Questionnaire-based survey of lifetimeprevalence and character of allergic drug reactions in German children. Pediatr Allergy Immunol, 2008. 19:634-638.
11. Orhan, F., Karakas, T., Cakir, M., Akko, l.N., Bahat, E., Sonmez, F.M. et al. Parental-reported drug allergy in 6- to 9-yr-old urban schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol, 2008. 19:82-85.
12. Tan, V.A., Gerez, I.F., Van Bever, H.P. Prevalence of drug allergy in Singaporean children. Singapore Med J, 2009. 50:1158-1161.
13. Rubio, M., Bousquet, P.J., Gomes, E., Romano, A., Demoly, P. Results of drug hypersensitivity evaluations in a large group of children and adults. Clin Exp Allergy, 2012. 42:123-130.
14. Macy, E., Poon, K-Y.T. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med, 2009.122:778.
15. Hung, O.R., Bands, C., Laney, G., Drover, D., Stevens, S., MacSween, M. Drug allergies in the surgical population. Can J Anaesth, 1994. 41:1149-1155.