Бронхиална астма – принципи и практика, брой 6/2017
Б. Крушева, С. Узунов, В. Димитров
МУ – София, УМБАЛ „Александровска”, Клиника по клинична алергология
Бронхиалната астма е едно от най-честите и потенциално сериозни хронични заболявания в света. Засяга приблизително 350 млн. души. Наблюдава се световна тенденция към увеличаване на заболеваемостта, особено при децата. Астмата е основна причина за отсъствие от училище и работа.
Определение, честота и разпространение
Бронхиалната астма е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с хронично възпаление на дихателните пътища. Дефинира се с анамнеза за респираторни симптоми като свирене и стягане в гърдите, задух и кашлица, които варират във времето и по интензитет, заедно с вариабилно ограничение на респираторния поток (Глобалната инициатива за астма – GINA, 2017).
Астмата обикновено започва в ранна детска възраст, въпреки че по-късно може да се появи отново. При 95% от страдащите от астма първият епизод се проявява преди навършване на 6 години. Астмата с късно начало се среща по-рядко и би трябвало да насочи вниманието към професионална етиология. В този случай тя е по-честа при жените и е свързана с персистираща обструкция на въздухоносните пътища, липса на връзка с атопия и с по-лоша прогноза.
В детска възраст астмата е с по-честa проява при момчетата, отколкото при момичетата, а в периода на юношеството се наблюдава обратната тенденция – по-голяма честота при жените в сравнение с мъжете.
През последните десетилетия, подобно на тенденцията към увеличение на сенсибилизацията и алергичните заболявания (като атопичен дерматит и алергичен ринит), се забелязва и увеличение на честотата на астмата във всички възрасти. Това се свързва с т. нар. „западен начин на живот“ и преобладаването му сред населението.
Алергичното възпаление може да доведе до няколко заболявания, включително астма, алергичен риноконюнктивит, анафилаксия, уртикария и атопичен дерматит, които са комплексни разстройства, причинени от различни подлежащи клетъчни и молекулярни механизми. Възпалението на дихателните пътища при астма чрез инфилтрация на клетки и освобождаване на мощни възпалителни медиатори и ремоделирането на стената на дихателните пътища представлява същността на патогенезата на заболяването.
Патогенеза
Алергичното възпаление на дихателните пътища е доминиращата още в най-ранните етапи патология. Възпалителните клетки в лигавицата на дихателните пътища са представени от лимфоцити, плазматични клетки, мастоцити и макрофаги, обикновено асоциирани с еозинофили. Неутрофилите се откриват в някои пациенти, особено пушачи. При алергична астма повечето клетки проявяват хелперен Т-клетъчен субтип 2 (Th2), характеризиращ се с производството на интерлевкин-4 (IL-4), IL-5, IL-9, GM-CSF и IL-1.
Въпреки това, някои пациенти не показват еозинофилно възпаление и Th2 цитокинен отговор. Те реагират по-малко на инхалаторни кортикостероиди и други медикаменти, насочени към Th2 цитокини. Те имат предоминантно мононуклеарен възпалителен клетъчен отговор в дихателните пътища с Т-лимфоцити и активирани макрофаги.
Имунологични фактори
Имунологичните фактори и факторите на имунното развитие в началото на живота играят ключова роля в развитието на астма и други алергични заболявания, които често се проявяват още в ранна детска възраст. Ранните събития и експозиции влияят върху развитието на имунната система с „хигиенната хипотеза“, постулираща, че липсата на излагане на микробни антигени в началото на живота води до алергия. Aлергичните деца показват различия във вродения и адаптивен имунен отговор, които допринасят за производството на алерген-специфични IgE, а също така водят до алергия и астма. Рискът от алергични заболявания се увеличава и от редица фактори на околната среда – контакт с микроби, диета, цигарен дим, други въздушни замърсители, фиг. 1.
Фиг. 1. Имунология на астмата
Клинични характеристики и фенотипове на астмата
Астмата не е отделна болест, а група от клинични единици, които споделят общи характеристики.
Терминът фенотип се отнася до видими характеристики на индивида или групата, в резултат на взаимодействието на неговия генотип с околната среда. Фенотиповетe отразяват хетерогенността на астмата. Тя се развива в резултат на сложни взаимодействия на експозиция на околната среда и подлежащи генетични предразположения. Фенотиповете се дефинират от клинични характеристики, модел на възпаление, белодробната функция, тригери или коморбидност. Отбелязват се вариации във възрастта на настъпване, наличието или липсата на алергия, възпалителните модели и отговора на лечението. Оценката на фенотипа позволява ефективна таргетна терапия.
Aлергична астма
Това е най-лесно разпознаваемият астма фенотип, който често започва в детска възраст и е свързан с минала и/или фамилна анамнеза за алергични заболявания като екзема, алергичен ринит, хранителна или медикаментозна алергия. Налице е еозинофилно възпаление на дихателните пътища. Пациентите с този астма фенотип обикновено реагират добре на лечение с инхалаторни кортикостероиди (ICS).
Неалергична астма
Някои възрастни имат астма, която не се асоциира с алергия. Клетъчният профил на спутум на тези пациенти може да бъде неутрофилен, еозинофилен или да съдържа малко възпалителни клети. Пациентите с неалергична астма обикновено реагират по-слабо на ICS.
Астма с късно начало
При някои възрастни (особено жени) астмата се проявява за първи път в късна възраст. Тези пациенти обикновено не са алергични, изискват по-високи дози ICS или пък са относително рефрактерни на стероидно лечение.
Астма с обезитет
Някои пациенти със затлъстяване и астма имат изразени симптоми и слабо изразено еозинофилно възпаление на дихателнитe пътища.
Главни компоненти на синдрома астма
Симптоми
Класическите симптоми на бронхиална астма включват: интермитентен задух (понякога персистиращ задух, ако астмата е тежка или лошо контролирана), свиркащо дишане, стягане в гърдите, отделяне на храчки и кашлица, особено през нощта или рано сутрин.
Астмата може да се прояви само с хронична кашлица („кашличен вариант на астмата”) или при физическо усилие. Симптомите често персистират след инфекция на дихателните пътища или се развиват след физическо усилие или излагане на иританти или инхалаторни алергени.
Кашличният вариант на астма трябва да се разграничи от кашличният синдром от ГДП, което е свързано със заболявания като хроничен риносинуит и задно фарингеално стичане на секрет, гастроезофагеален рефлукс (GERD), хроничен еозинофилен бронхит, кашлица при пушачи, кашлица, индуцирана от лекарства като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АCE).
Физическото усилие може да предизвика симптоми при повечето пациенти с астма, но понякога симптоми, индуцирани от физическо усилие, са единствена манифестация на астмата. В тази връзка, терминът „астма при физическо усилие“ (exercise-induced asthma-EIA) описва появата на транзиторно стеснение на дихателните пътища след физически упражнения, лечението е чрез инхалация на β 2 агонист.
Вариабилна бронхиална обструкция
Въпреки че диагноза астма може да се подозира на базата на докладваните симптоми, то тя трябва да бъде подкрепена от обективни измервания на обструкцията на дихателните пътища или бронхиалната хиперреактивност (БХР). Типична за астмата е подчертаната или почти пълна обратимост на бронхилната обструкция. Луменният бронхиален диаметър може да се промени – понякога бързо, както по време на обостряне на астма. Такава вариабилност е свързана с подлежащата БХР, възпаление и функция на бронхиалната гладка мускулатура, които са доста променливи при пациентите.
БХР в отговор на директни и индиректни стимули се открива при почти всички симптоматични пациенти с астма.
Възпаление на дихателните пътища и ремоделиране
Възпалението на дихателните пътища е основният механизъм за развитие на астмата и в тази посока е главното таргетно лечение. Лека до умерено тежка астма показва типичните характеристики на възпаление на дихателните пътища с увеличен брой и активация на еозинофили, мастоцитни и лимфоцити с преобладаване на тип 2 хелперни Т-лимфоцити (Th2 клетки), които произвеждат медиатори като IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 и GM-CSF. Леката до средно тежка астма включва основно Th2 лимфоцити, тежката – Th1 клетки, а вероятно и други патогенетични механизми. Астмата се характеризира със структурни промени в дихателните пътища, които могат действително да предхождат развитието й. Структурните промени обикновено се дължат на основния възпалителен процес, въпреки че могат да играят роля и други механизми (напр. епително увреждане).
Оценка на астмата
Медицинска история и оценка на рисковите фактори
Трябва да бъдат обсъдени потенциалните рискови фактори за развитието на астма – фамилна анамнеза за астма и алергии, история на личните алергични заболявания, излагане на инхалаторни алергени, тютюнев дим или други замърсители, изкарани респираторни инфекции.
Симптоми и оценка на тригериращите фактори
Симптомите на астмата често сe разпознават от пациентите, но биха могли да бъдат разкрити посредством използването на стандартизирани въпросници, които са включени също така и в методите за оценка на контрола на астмата. Тригериращите фактори при астма трябва да бъдат документирани и могат да включват физическо усилие, студен въздух и атмосферни промени, аероалергени, респираторни инфекции, дим, стрес и емоции.
Физикално изследване
Физикалното изследване често е нормално при пациенти с астма, освен ако заболяването не е по-тежко или прегледът не е по време на изостряне (тогава може да се чуе „свиркащо” дишане по време на аускултация с удължен експириум). Признаци на тежък бронхоспазъм са цианоза, тахикардия, тахипнея, включване на допълнителната дихателна мускулатура, интеркостален тираж и сънливост при напредване на дихателната недостатъчност.
Функционално изследване на дишането
Симптомите при астма често не са надеждни за поставяне на диагнозата, което налага обективни измервания за подкрепа на диагнозата – оценка на степента на бронхиална обструкция и обратимост (след инхалиране на бързодействащ β 2-агонист), промени в експираторния дебит с течение на времето и измервания на БХР.
Измерване на експираторния дебит
Спирометрията е най-често препоръчваният метод за измерване на обструкцията на дихателните пътища. Съотношението на форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) и форсирания витален капацитет (FVC) обикновено е по-голямо от 0.75, въпреки че нормалните стойности се променят в зависимост от възрастта. Редуцираният ФЕО1 с ниско ФЕО1/FVC съотношение показва наличието на обструкция на дихателните пътища. Обратимост след приложение на бронходилататор – обикновено се определя като увеличаване на FEV 1 с 12% или повече и с най-малко 200 мл промяна при възрастни, което предполага наличие на астма (при условие, че са налице съответните симптоми и са изключени други състояния като тютюнопушене и ХОББ).
Измерванията на ВЕД с преносим peak flow meter също може да се използва за оценка на промените в калибъра на дихателните пътища, въпреки че в сравнение със спирометрията тези измервания са по-зависими от усилията на пациента. В идеалния случай ВЕД трябва да се сравнява с най-добрата стойност на пациента. Той може да се използва за домашно мониториране на експираторния дебит и е най-полезен при лабилна, тежка астма или когато пациентите имат трудности при интерпретиране на респираторните си симптоми.
Измерване на БХР
При пациенти с нормална белодробна функция или несигнификантна реверзибилност на бронхиалната обструкция могат да бъдат извършени метахолинова провокация или други видове неспецифични бронхопровокационни тестове, за да се потвърди наличието на БХР.
Директните провокации на дихателните пътища са добре стандартизиран метод за оценка на БХР. Те са много чувствителни и често се използват за изключване на диагнозата астма при пациенти, насочени с респираторни симптоми, предполагащи астма. Метахолиновият тест обикновено се използва за количествено определяне на БХР.
Определяне на статуса на алергията
Астмата, подобно на ринита, често е алергично състояние и кожните тестове с убождане помагат да се идентифицират алергените, към които пациентът е сенсибилизиран. Измервания на специфичен имуноглобулин Е (IgE) в серума също могат да идентифицират сенсибилизация към определен алерген, но кожните прик-тестове са по-евтини, по-лесни за извършване и са по-високо чувствителни. Въпреки че нивата на общите IgE показват атопичния статус, те не помагат за поставянето на диагноза атопия.
Оценка на възпалението на дихателните пътища
Лечението на астмата има за цел да намали възпалението на дихателните пътища и асоциираните с нея симптоми. Разработени и стандартизирани са различни неинвазивни методи за оценка на възпалението на дихателните пътища като например анализ на индуцирана храчка и измерване на концентрацията на фракционирания азотен оксид (NO) в издишания въздух (FeNo).
Диагноза на бронхиалната астма
Оценка на контрола на астмата и бъдещи рискове от събития
Контролът на астмата е основна цел в терапията на заболяването. Определя се като минимална честота и тежест на дихателните симптоми, свързани с оптимална белодробна функция. Според GINA клиничният контрол на астмата се постига при отсъствието на дневни симптоми (т. е. при наличие на симптоми не повече от два пъти седмично), при липсата на ограничения в дневните дейности (включително и физически упражнения), при отсъствие на нощни симптоми или събуждания поради астма, при липсата на нужда от облекчаващо средство (т. е. не повече от 2 пъти седмично), при нормална или почти нормална белодробна функция, при отсъствието на обостряния, табл. 3.
Оценка на тежестта на астмата
Счита се, че тежестта на астмата се отразява върху активността на болестта и се определя въз основа на интензитета и честотата на симптомите и степента на увреждане на белодробната функция, въпреки че последната най-вече се свързва с контрола.
Смята се, че тежестта на заболяването се оценява по-добре въз основа на необходимостта от медикаменти за постигане на критериите за контрол на астма и на други параметри като тежест на астматичните пристъпи.
Много лека или интермитентна астма – характеризира се с минимални симптоми и с почти оптималнa (или оптимална) белодробната функция; обикновено се изисква спорадична или нечеста употреба на бързодействащ β 2-агонист.
Лека персистираща астма – дефинира се с изискването за ниска доза на инхалаторни кортикостероиди за постигане на контрол.
Умерена астма – определя се с изискването за по-висока доза на ICS, плюс допълнителни медикаменти.
Тежка форма на астма – характеризира се с високи дози ICS, плюс други медикаменти (със или без орални кортикостероиди).
Оценка на свързаното с астмата качество на живот
Качеството на живот е другият аспект на астмата, който може да не корелира с настоящите критерии за контрол на астма и белодробна функция, но отразява как пациентът възприема влиянието на заболяването в различни области на ежедневните дейности и спрямо настоящия си здравен статус. Mного въпросници са стандартизирани, за да оценят този компонент на астмата.
Оценка на коморбидни състояния и фенотипове на астмата
Астмата често e свързана със съпътстващи заболявания като ринит, синуит, ГЕРБ, обструктивна сънна апнея (OSA), хормонални разстройства, психични нарушения. Тези съпътстващи заболявания могат да бъдат част от подобен патофизиологичен процес или да имат влияние върху контрола на астмата, нейния фенотип и отговора на лечението. Особено внимание трябва да се обърне на оценката и лечението на съпътстващите заболявания.
Принципи на дълготрайно лечение на астмата
Прилагат се четири основни компонента в лечението на астмата, независимо от възрастта на пациента – оценка и мониторинг, обучение за партньорство в грижата, контрол на факторите на околната среда и съпътстващите състояния, които влияят на астмата, медикаменти.
Оценка и мониторинг на тежестта на астмата и контрол
Три основни понятия се взимат под внимание в оценката и мониторинга на астмата – тежест, контрол и oтговор на лечението.
Тежестта се отнася до присъщата интензивност на основното заболяване и най-често е детерминирана при лекуваните пациенти. Оценката на тежестта може да се отрази на нивото на увреждане и риск. Съвременното определение на тежестта е адекватно разширено, за да включи нивото на лечение или по-точно количеството на лекарството, необходимо за постигане на контрол върху увреждането и риска.
Контролът е вторият компонент на управление на болестта и отразява степента до която проявите на астма са сведени до минимум чрез лечение.
Отговорът на лечението се определя като лекотата, с която се постига контрол на астмата. Като се имат предвид тези три аспекта, оценката на астмата осигурява по-цялостна клинична картина на астматично болния пациент.
Медикаментозно лечение на бронхиалната астма
Медикаментите, използвани в лечението на астма, се категоризират в два основни класа – бързо облекчаващи и осигуряващи дългосрочен контрол. Бързо облекчаващите медикаменти (напр. β 2-агонисти, SABA) за кратко време намаляват обструкцията или бронхоспазъма, докато осигуряващите дългосрочен контрол (напр. инхалаторните и системни кортикостероиди) са предназначени за регулиране на възпалението на дихателните пътища и неговите последствия върху физиологията на дихателните пътища и персистиращото заболяване.
Бързо облекчаващи средства:
Използват се за лечение на острите симптоми на астма, както и при някои състояния (напр. бронхоспазъм, индуциран от физически усилия), за да предотвратят появата на симптоми.
- Short-Acting β 2-аgonists, SABA (кратко действащи β 2-агонисти). Това са ефективни бронходилататори и средство на избор за облекчаване на острите симптоми на астма.
- Антихолинергици. Ипратропиум бромид е мускаринов антагонист и се използва самостоятелно или в комбинация със SABA при остра астма, за да осигури допълнителна полза. Тиотропиум е дългодействащ антихолинергичен агент и се използва предимно при ХОББ, но намира място и при лечението на тежка астма – в комбинация само с ICS или в комбинация с дългодействащи β 2-агонисти (LABAs). Използването на антихолинергици в лечението на остра астма за облекчение е ограничено. Установено е, че е ефикасно предимно при пациенти, които не толерират β 2-агонисти или имат ограничени ползи от използването на SABA.
Медикаменти за дългосрочен контрол:
Медикаментите за дългосрочен контрол на астмата се използват ежедневно. Техните действия са предназначени до голяма степен да регулират подлежащото алергично възпаление на дихателните пътища.
- Кортикостероиди. Това са основните противовъзпалителни медикаменти, използвани за дългосрочен контрол на астмата. Те обаче нямат болестомодифицираща активност и след като тяхната употреба спре, въздействието им отслабва. Когато се използват в конвенционални дози, ICS имат минимални дългосрочни нежелани ефекти. На разположение са множество лекарствени форми на ICS. Могат да се използват в ниска, средно висока или висока доза, в зависимост от тежестта на астмата. В сравнение с други медикаменти за дългосрочен контрол (напр. левкотриенови модификатори (LTRAs), ICS са по-ефективни.
- Левкотриенови модификатори (LTRAs). Те интерферират с продукти от левкотриеновия път, които водят до обструкция на дихателните пътища и възпаление. В тази група LTRAs са монтелукаст и зафирлукаст. Считат се за алтернативни възможности за лечение на лека персистираща астма, като за някои пациенти те могат да бъдат толкова ефективни, колкото са и ICS. Комбинацията с ICS дава допълнително предимство или постигане на контрол на болестта, но не до степен, наблюдавана с LABAs.
- Дългодействащи β 2-агонисти (LABAs). Салметерол, формотерол и вилантерол са инхалаторни бронходилататори, които подобряват въздушния поток в продължение на поне 12 часа чрез облекчаване на обструкцията. От съображения за безопасност тези съединения не трябва да се използват самостоятелно при астма (за разлика от приложението им при ХОББ) и обикновено се дават в комбинация с ICS (флутиказон-салметерол, будезонид-формотерол, мометазон-формотерол, флутиказон -вилантерол). Комбинираните ICS-LABA медикаменти са на разположение в ниска, средно висока и висока доза. Дозата на ICS определя използването им при различни нива на тежест на астмата. Когато се използват в комбинация с ICSs, LABAs водят до по-голям контрол на увреждането и екзацербациите. Нещо повече – еквивалентност за астма контрол с комбинирана терапия се постига с по-ниски дози на ICS.
- Имуномодулация. Единственият одобрен у нас продукт в тази категория е омализумаб (Xolair), или анти-IgE – имуномодулатор, прилаган като инжекционно моноклонално антитяло, което се свързва с IgE и по този начин предотвратява свързването му с неговия рецептор. Омализумаб се препоръчва главно за пациенти с тежка астма, в стъпка 5 и за тези, за които съществуват доказателства за IgE-зависима астма (позитивен кожен тест или серологично доказателство за алерген-специфични IgE). Действа предимно върху контрола над симптомите и върху редукцията или предотвратяването на обострянията. Предстои да бъде въведено вече регистрирано в ЕС моноклонално антитяло срещу рецептора на IL-5 (Mepolizumab, Nucala).
- Метилксантини. Теофилин с удължено освобождаване има скромна бронходилататорна активност и неговото използване при лечение на астма е ограничено поради опасения за токсичност и по-слаба ефикасност в сравнение с други контролиращи средства.
Нефармакологични действия и коморбидни състояния
На всяко стъпало от лечението, ако не се постига и поддържа контрол на астмата, трябва да се вземат предвид придържането на пациента към терапията, използваната техника на инхалаторно лечение, както и други фактори – лечение на съпътстващи заболявания (напр. хроничен риносинуит, ГЕРБ, алергична бронхо-пулмонална аспергилоза, затлъстяване), психосоциални проблеми, фактори на околната среда (напр. отстраняване на домашни любимци, контрол на домашния прах). Ако пациентът не се повлиява от стандартната терапия, трябва да влязат в съображение и алтернативни диагнози като например дисфункция на гласните връзки и Churg-Strauss syndrome.
Стъпаловиден подход в лечението на бронхиалната астма
Според съвременните препоръки за лечение на астма специфичната терапия трябва да бъде съобразена с нуждите, обстоятелствата и отзивчивостта на отделния пациент. Само тази индивидуализирана персонална грижа може да посрещне различните изяви на астмата.
Стъпаловидният подход за лечение на астмата се основава на предпоставката, че увеличаването на тежестта на заболяването най-ефективно се контролира от по-голям брой медикаменти, особено на агенти с активност, насочена към регулиране на подлежащото възпаление, фиг. 2.
Фиг. 2. Стъпаловиден подход за контрол на симптомите на астма и намаляване на риска, GINA 2017
Стъпка 1
SABA при нужда, без контролиращо средство. Препоръчва се само ако симптомите са редки, няма нощни събуждания заради астма, няма обостряния през последната година, както и при нормален FEV1.
Други възможности: Регулярно ниска доза ICS за пациенти с риск от екзацербации.
Стъпка 2
Регулярно ниска доза ICS, плюс SABA при нужда.
Други възможности: LTRAs са по-малко ефективни от ICS. ICS/LABA комбинация води до по-бързо подобрение на симптомите и ФЕО1, отколкото самостоятелно ICS, но е по-скъпо и степента на обостряне е подобна. При сезонна алергична астма веднага се започва с ICS, лечението се преустановява 4 седмици след края на експозицията.
Стъпка 3
Ниска доза ICS/LABA в комбинация или като поддържащо лечение, плюс SABA при нужда или ICS/формотерол като поддържаща и облекчаваща терапия.
Стратегията за пациенти с ≥1 обостряне през последната една година е ниска доза BDP/formoterol или BUD/formoterol – за поддържаща терапия и за облекчаване, плюс SABA при необходимост.
Други възможности: Средна доза ICS. За възрастни пациенти с ринит и сенсибилизация към кърлежи на домашния прах (HDM) с обостряния въпреки ICS, да се обмисли и добавяне на сублингвалнa имунотерапия (SLIT), но при условие, че ФЕО1 е >70% от предвидения. Деца (6-11 години) – средна доза ICS. Опция е и ниска доза ICS/LABA.
Стъпка 4
Ниска доза ICS/формотерол за поддържаща и облекчаваща терапия. Средна доза ICS/LABA като поддръжаща терапия, плюс SABA при нужда.
Други възможности: Добавяне на тиотропиум с инхалатор тип „фина мъгла” за пациенти ≥12 год. с история на обостряния. Висока доза ICS/LABA, но с повече странични ефекти и малко ползи. Допълнително контролер – например LTRAs или теофилин с бавно освобождаване, при възрастни. За възрастни пациенти с ринит и сенсибилизация към домашен прах (HDM) с обостряния въпреки ICS, обмисляне за добавяне на SLIT, при условие че ФЕО1 е >70% от предвидения. Деца (6-11 години) – трябва да се потърсят експертна оценка и съвети.
Стъпка 5
Насочване за експертно мнение и допълнително лечение. Допълнителното лечение включва тиотропиум от инхалатор тип „фина мъгла“ за пациенти с анамнеза за екзацербации (≥12 год.), анти-IgE (омализумаб) за тежка алергична астма и анти-IL5 (mepolizumab – s.c., или reslizumab – i.v.) за тежка еозинофилна астма (≥12 год.).
Други възможности: Някои пациенти могат да имат полза от ниски дози OCS (орален КС), но в дългосрочен план се увеличава рискът от системни странични ефекти (GINA 2017) и затова тази възможност следва да се прецизира.
Библиография:
- Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017.
- Pocket guide for heath professionals (for Adults and Children Older than 5 Years), 2017.
- Middleton’s allergy principles and practice Eighth Edition.
- Asthma heterogeneity and severity Carr and Bleecker. World Allergy Organization Journal, 2016. 9:41 DOI 10.1186/s40413-016-0131-2.
- Fajt, M. L., Wenzel, S. E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: The next steps toward personalized care. J Allergy clin immunol, vol. 135-2.
- Darveaux, J., Busse, W. Madison Biologics in Asthma – The Next Step Toward Personalized Treatment. J Allergy clin immunol, vol. 3-2.
- Chung, K. F. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. Journal of Internal Medicine, 2016, 279. 192–204.
- Van Buul, A. R., Taube, C. Treatment of severe asthma: entering the era of targeted therapy. Expert Opinion on Biological Therapy, 2015. 15 (12).
- Metcalfe et al. Biomarkers of the involvement of mast cells, basophils and eosinophils in asthma and allergic diseases. World Allergy Organization Journal.
- Predictors of asthma control by stepwise treatment in elderly asthmatic patients, http://dx.doi.org/10.3346/jkms. 2015. 30.8.1042, J Korean Med Sci, 2015.; 30: 1042-1047.
- Konstantellou, E. et al. Persistent airflow obstruction in patients with asthma: Characteristics of a distinct clinical phenotype. Respiratory Medicine, 109. 2015. 1404e1409.
- Samitas, K., Zervas, E., Gaga, M. T2-low asthma: current approach to diagnosis and therapy. Curr Opin Pulm Med, 2017. 23:000 DOI:10.1097/MCP.0000000000000342.
- Barnes, P. Advances in Asthma and COPD Management a research review. 2015.
- Fajt, M. L., Wenzel, S. E. Development of New Therapies for Severe Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2017, January. 9(1):3-14.
- Wenzel, S. E. Asthma phenotypes: The evolution from clinical to molecular approaches. Nature medicine, vol. 18-5. 2012.
- Lai et al. The origin and role of innate lymphoid cells in the lung. Military Medical Research, 2016. 3:25.
- Usefulness of Noninvasive Methods for the Study of Bronchial Inflammation in the Control of Patients with Asthma. Int Arch Allergy Immunol,2015.166:1-12, DOI: 10.1159/000371849.
- Larsson, K., Menzies-Gow, A., Panettieri, R. A. Severe Asthma: Challenges and Precision Approaches to Therapy.
- Del Giacco, S. R. Allergy in Severe Asthma, DOI: 10.1111/all.13072.
- Wang, F. et al. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma. European respiratory journal. Vol. 38-3.
- Barnes, P. J. Glucocorticosteroids: current and future directions. British Journal of Pharmacology, 2011. 163 29-43.
N/A: Национална научна конференция по детска неврология, психиатрия и психология на развитието