Наследствен ангиоедем

К. Найденова, А. Валериева, М. Стаевска, В. Димитров                 

МУ – София, УМБАЛ „Александровска“, Клиника по клинична алергология

 

Наследственият ангиоедем (НАЕ) е фенотипна изява на предаван по наследство дефицит на С1-естеразния инхибитор (автозомно-доминантно унаследяване). В 20-25% от случаите се касае за възникнала de novo мутация. Резултат е от мутация на SERPIN G1 гена в дългото рамо на 11-та хромозома. При малка група пациенти се обсъжда наличието на мутация, засягаща гена на фактор XII.

Заболяването е описано за пръв път като фамилна форма на ангиоедем през 1888 г. от Sir William Osler. В България първият болен е диагностициран през 1973 г. от проф. Божков в Клиниката по алергология на „Александровска”.

НАЕ е проблем, който често може да бъде сбъркан с алергична реакция, което го прави труден за диагностициране и лечение в обичайната лекарска практика. При заболяването са налице отклонения в количествените нива или функционалната активност на C1-INH. Това води до освобождаване на брадикинин, причиняващ оток на подкожните и лигавични тъкани в различни части на тялото (лице, крайници, гениталии, корем, орофаринкс, ларинкс).

Приблизителната честота на заболяването е 1:50 000.

 

Класификация

Известни са два основни типа НАЕ:

• НАЕ тип 1 – представлява 80-85% от случаите; характеризира се с намалена продукция на функционално активен С1-INH.
• НАЕ тип 2 – в 15-25% от случаите; характеризира се с нормални или повишени нива на С1-INH, но ниска функционална активност.

Обсъжда се и наличието на НАЕ тип 3. Препоръчва се обаче този термин да не се използва, тъй като НАЕ тип 1 и 2 идентифицират два специфични типа С1-inh дефицит. НАЕ тип 3 е описан за пръв път през 2000 г. от проф. Борк, като характерното за него е, че се установяват нормални нива и функционална активност на С1-инхибитора. В някои случаи се предполага мутация в гена на коагулационния фактор XII. Възможно е да липсва идентифицируем генетичен дефект, като този тип се обозначава като – unknown HAE (U-HAE). Описаните случаи засягат предимно женския пол, като се смята, че ходът на болестта се засилва под действието на естрогени. Клиничната изява е с по-късно начало в сравнение с тип 1 и 2 (след втората декада от живота). Проявите са предимно с ангиоедем на лицето и орофаринкса, като е характерно и наличието на хеморагии в мястото на ангиоедема. Диагнозата се базира на клинични критерии, тъй като липсва специфичен лабораторен маркер.

Съществуват и придобити форми на дефицит на С1-INH, които най-често се свързват със злокачествени, лимфопролиферативни и/или автоимунни заболявания (напр. при системен лупус – автоантитела, насочени срещу С1-INH). Смята се, че системните процеси са отговорни за консумацията на сериновата протеаза (С1-INH) и на други компоненти на класическия път на системата на комплемента (C4, С3). По време на кризите на ангиоедем се активира контактната каскада на комплемента и като краен медиатор се натрупва брадикинин. В тези случаи липсва обичайно фамилна анамнеза и състоянието се проявява предимно след 40-годишна възраст. При голяма част от болните има ниски нива и на C1q, намалени антигенни нива на С1-INH, <50% намалена функция.

Индуциран от АСЕ инхибитор ангиоедем – АСЕ инхибиторите блокират ангиотензин-конвертиращия ензим и така възпрепятстват разграждането на брадикинина до неактивни пептиди.

Диференциална диагноза между ангиоедем, причинен от ACE инхибитори, и НАЕ е показана в табл. 1.

Патогенеза

Брадикининът е отговорен за отока при НАЕ. Получава се след отцепване от високомолекулния кининоген (HMW-kininogen) посредством плазмения каликреин. Последният физиологично се получава от взаимодействието между комплекса HMW кининоген-прекаликреин и активирания фактор XIIа на контактната система. C1-INH е инхибитор, който формира комплекс с таргетния протеин и последва очистване на целия комплекс. C1-INH регулира контактната система, като инхибира фактор XII и плазмения каликреин. Освен това играе важна роля в системата на комплемента (инхибира C1s, C1r, MASP-2), коагулационната каскада (инхибира фактор XIa), фибринолитичната система (инхибира получаването на плазмин от плазминоген), фиг. 1. Дефицитът на С1-INH води до загуба на контрол върху всички тези системи.

 

Фиг. 1. Патогенеза на НАЕ

С1-INH → C1инхибитор, НК – високомолекулен кининоген

 

 

Клиника

НАЕ се манифестира клинично с пристъпно появяващи се отоци на подкожие и лигавици, табл. 2. Отокът прогресира бавно, появява се за 24 до 36 ч. и отзвучава в рамките на 72 ч., но може да персистира и до 1 седмица. Пристъпите от НАЕ могат да бъдат болезнени и деформиращи. Най-често засегнати са различни кожни области, ГДП и стомашно-чревният тракт. Отоците на кожата са бледи, твърди, несърбящи и когато са върху крайниците, имат тенденция към проксимално обхващане. Отокът на лицето може да прогресира към ларингеален оток, който е животозастрашаващ, и да доведе до смърт от асфиксия. Изисква незабавна интензивна намеса.

Отоците на лигавицата на стомашно-чревния тракт протичат с коликообразни болки, гадене и повръщане, диария, може да се стигне до чревна обструкция и хиповолемичен шок. Пациентите с коремни кризи претърпяват множество ненужни оперативни интервенции, докато се постави правилната диагноза.

НАЕ може да причини и оток на гениталиите.

Провокиращи фактори за появата на оток са различни – травма, зъбна манипулация, интеркурентни инфекции, тонзилектомия, раждане, стрес (напр. явяване на изпит), контрацептиви и т.н.

По време на пристъпа се активират системата на комплемента и контактната каскада, но поради недостатъчния отговор на С1-естеразния инхибитор се продуцира брадикинин. Увеличените му нива повишават съдовия пермеабилитет и екстравазацията на течности, което клинично се проявява с оток. Важно е да се отдифиренцира от алергичната реакция (IgЕ антителата реагират със специфични алергени, при което се освобождава хистамин и други медиатори от активираните мастоцити), при която отокът е резултат от действието на последните. При този тип ангиоедем първо средство за лечение са адреналинът, кортикостероидите и антихистамините.

Някои пациенти имат продромални симптоми преди поява на кризите – грипоподобно състояние, еритема маргинатум (най-характерна за НАЕ), парастезии, умора, лошо храносмилане, неспецифичен несърбящ обрив и други неспецифични симптоми.

Началото на клинична изява може да стартира във всяка възраст. Обикновено обаче първата поява е в детството, през пубертета се наблюдава влошаване на симптомите, които продължат през целия живот. Честотата и тежестта на атаките е различна при всеки пациент.

При пациенти с начало на симптомите преди 5-годишна възраст пристъпите са по-чести, отколкото при тези, които развиват ангиоедем след 15-годишна възраст. Поставянето на диагнозата – от появата на първите симптоми до диагностицирането, се забавя средно с около 13-21 год.

 

Лабораторна диагностика

За потвърждаване на подозирана диагноза НАЕ е необходимо измерване на нивата на С4 компонент на комплемента в серум, количествено и функционално ниво на С1-INH, С1q антигенен протеин, табл. 3.

Ниските нива на С4 и С1-INH при млади пациенти с фамилна анамнеза за НАЕ потвърждават диагнозата НАЕ тип 1.

Ниските нива на С4 и нормалните или високи нива на С1-INH предполагат НАЕ тип 2, поради функционално неактивния С1 инхибитор.

При пациенти без фамилна анамнеза, особено ако симптомите се развият по-късно, трябва да се изследват нивата на С1q. При ниски нива на С1q се подозира придобит ангиоедем. Нормалните нива на С4 и С1-INH при пациенти с типична клинична картина, трябва да се повторят по време на остра атака. Нормалните нива изключват НАЕ тип 1/2 и трябва да се разграничи от вторичен ангиоедем, причинен от ACE инхибитори, хистамин-индуциран, НАЕ тип 3 или идиопатичен ангиоедем.

Изследване на деца <1-годишна възраст може да не бъде показателно и трябва да бъде повторено след навършване на тази възраст.

C1-INH активност в плазмата трябва да бъде изследвана в референтни лаборатории чрез хроматографски анализ или ELISA. Предпочита се хроматографския анализ поради по-високата му предикативна стойност.

 

Диагноза

Диагнозата се поставя на базата на клинични симптоми, фамилна анамнеза и лабораторна диагностика. Симптоми като повтаряща се коремна болка (която спонтанно отшумява след 24-72 ч.), отоци (персистиращи повече от 12 ч. и неповлияващи се от кортикостероиди и антихистамини) без уртикариален обрив и налична фамилна анамнеза трябва да ни насочат към НАЕ, фиг. 2. Липсата на засегнат член от семейството не изключва заболяването, тъй като при 25% от пациентите се откриват спонтанни мутации на С1-INH.

Трябва да има положителни поне един клиничен и един лабораторен критерий.

Дефицитът на С4 и нормалните концентрации на С3 са типични за НАЕ дори при асимптомни пациенти.

 

Фиг. 2. Алгоритъм за поставяне на диагноза НАЕ.

 

 

Лечение

Целта на лечението при пациенти с НАЕ е да се намали и да се избегне смъртността. До 2008 г. терапията на НАЕ включва облекчаване на симптомите с прясно замразена плазма, обезболяващи средства и хидратация. Приложението на адреналин, кортикостероиди и антихистамини не се препоръчва като терапия поради неефективността им.

Лечението може да се раздели на лечение при остри пристъпи и профилактично лечение (краткосрочна и дългосрочна профилактика).

Всички пациенти с дефицит на С1 инхибитора, трябва да имат изготвен план за действие. Когато това е възможно, пациентите трябва да разполагат с медикамент при поискване (on-demand) за лечение на остър пристъп вкъщи и да бъдат обучени за приложението му.

 

Лечение на остър пристъп с плазма производни (pd C1-INH):

Плазма производните се изготвят от фракционирана плазма, получена от донори, пастьоризирана и нанофилтрирана. Носят известен риск от кръвно-трансмисивни инфекции.

Рекомбинантен С1-INH – rhRuconest (conestat alfa), се добива от мляко на генетично модифицирани зайци. Преди предписание и приложение на Ruconest пациентът трябва да бъде изследван за сенсибилизация към заек (SPT-skin prick test, sIgE). Поради краткия си полуживот се смята, че е по-подходящ за лечение на остра атака, отколкото за профилактика. За разлика от останалите, медикаментът не носи риск от кръвно-трансмисивни инфекции.

В България са регистрирани за употреба Berinert 1500 IU, който може да се прилага при деца и възрастни, и rhRuconest 2100 IU, разрешен за употреба само при възрастни.

 

Кининови модулатори (модулатори на контактната система):

Icatibant (Firazyr) е селективен конкурентен антагонист на брадикинина за B2- рецептора. Прилага се самостоятелно, подкожно. Одобрен за лечение на остри атаки при възрастни.

Ecallantide (Kalbitor) е рекомбинантен, селективен инхибитор на плазмения каликреин. Възможни странични нежелани реакции са гадене, повръщане, главоболие, инфекции на ГДП. Поради риск от анафилаксия се прилага подкожно само от медицински специалист. Одобрен от FDA през април 2014 г. за лечение на деца над 12 год.

 

Втора линия медикаменти за лечение на остри атаки:

FFP (прясно замразена плазма) и SDP (solvent detergent treated plasma). Прилагат се, когато първа линия медикаменти не са налични. Носят повишен риск от кръвно-трансмисивни инфекции (FFP в по-голяма степен спрямо SDP – инактивирани са вирусите с обвивки) и засилване на клиничната симптоматика поради съдържащите се в тях протеини на контактната система, осигуряващи допълнителен субстрат за генериране на брадикинина. Данните показват, че SDP/FFP са ефективни и се толерират добре в голяма част от случаите, но трябва да се използват, когато С1-INH не са налични.

 

 

Профилактика

Краткосрочната профилактика се прилага като протекция срещу остра атака от ангиоедем преди важно събитие или известен провокиращ фактор (зъбна или хирургична манипулация, стресов фактор – изпит, болен член на семейството, интервю при търсене на работа, и др.).

Ако плазма производни на С1-INH не са налични, се прилага DTP или FFP (до 6 ч. преди процедурата), като алтернатива се използват атенюирани андрогени (смята се, че повишават производството в черния дроб на C1-INH). Напр. Danazol p.o. 3 х 200 мг – 5 дни преди процедурата и 2 дни след нея. Страничните ефекти на андрогените при краткосрочната профилактика са минимални.

При пациенти с чести леки (повече от 24 дни в годината леки или повече от 12 тежки атаки на година) или тежки атаки, преживян ларингиален оток, редовни отсъствия от работа, тревожност и лошо качество на живот се прилага дългосрочна профилактика. Препоръчва се при остри атаки при пациенти, които не са добре контролирани. Като продължителна профилактика се препоръчва pdC1-INH – 2 x седмично. Ако не са налични, се прилагат андрогени с възможно най-ниска доза (Danazol <200 мг/дн. или Stanozolol < 2 мг/дн.) или антифибринолитици (когато андрогените са противопоказани или лошо толерирани). Антифибринолитиците са по-малко ефективни – транексамова или аминокапронова киселина.

Препоръчва се пациентите, получаващи атенюирани андрогени, на всеки 6 месеца да извършват профилактично изследване на чернодробната функция, изследване на липиден профил, кръвна картина, урина, ултразвуково изследване на черен дроб и слезка.

 

Лечение при деца, жени, бременни

Промяната в нивата на естрогена по време на пубертет, бременност, менопауза или поради прием на орални контрацептиви може да доведе до по-чести и тежки атаки на ангиодем при жените с дефицит на C1-INH. При бременни жени дългосрочната профилактика е по-подходяща, защото ползата надхвърля риска. Лечението с андрогени и антифибринолитици е противопоказано при бременни и кърмещи жени, за предпочитане са pdС1-INH. Последните са подходящи и безопасни за деца за i.v. приложение в домашни условия.

Новият терапевтичен подход за НАЕ подобрява качеството на живот на пациентите, намалява честотата на хоспитализациите и смъртността.

 

Библиография:

1. Hereditary Angioedema Caused By C1-Esterase Inhibitor Deficiency: A Literature-Based Analysis and Clinical Commentary on Prophylaxis Treatment Strategies. WAO Journal, 2011. 4:S9-S21
2. Treatment advances in Hereditary Angioedema. Asian Pac J Allergy Immunol, 2012. 30:89-98.
3. HAE therapies: past present and future. Zuraw Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2010. 6:23.
4. Overview of Epidemiology, Pathophysiology, and Disease Progression in Hereditary Angioedema. The American Journal of Managed Care, vol. 19-7.
5. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Bowen et al. Allergy. Asthma &Clinical Immunology, 2010. 6:24.
6. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 69, 2014. 602–616.