Национална публична донорна банка за стволови клетки

Ел. Наумова, Ан. Михайлова, Л. Куин, В. Атанасова, Д. Маринова, Цв. Луканов, М. Иванова

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, УМБАЛ „Александровска”, София

Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (ТХСК) е модерен и високоефективен метод за лечение на заболявания като левкемия, определени типове лимфоми, апластичната анемия, таласемия, както и на някои наследствени метаболитни нарушения или имунни дефицити. Хемопоетични стволови клетки (ХСК) може също да се използват за трансплантация на пациенти, при които костният мозък е разрушен вследствие на приложение на високи дози химио- или радиационно лечение.

Съществуват три основни източника на ХСК – костен мозък, периферна кръв и кръв от пъпна връв (КПВ). Костният мозък е първият източник, използван за ТХСК в средата на 70-те години на миналия век. Днес, по-често за алогенна трансплантация при възрастни се прилагат ХСК от периферна кръв, но при автоложната трансплантация това е предпочитаният източник. Вероятността да се намери подходящ фамилен донор е около 25-30%, което налага в повечето случаи търсенето на чужд – неродствен донор. Ето защо през 1989 г. се създава Световен регистър на донорите на стволови клетки (BMDW) – в резултат на съвместните усилия на 8 страни се регистрират над 150 000 доброволни донори на костен мозък. Мисията на регистъра е да изгради обширна глобална база данни на неродствени доброволни донори на стволови клетки, което да позволи осигуряване на оптимално съвместим донор за пациент, нуждаещ се от ТХСК.

През 1988 г. в Париж Gluckman и сътр. извършват първата трансплантация на КПВ. Оттогава значително нараства интересът към използването на този източник на ХСК за трансплантация [3]. В сравнение с другите източници, КПВ предлага значителни логистични и клинични предимства:

– значително по-бързо предоставяне на налични криоконсервирани единици КПВ, в сравнение с трансплантат от неродствен костен мозък;

– значително повишаване на шанса за намиране на подходящ донор с 1 до 2 HLA несъвместимости поради налична толерантност;

– по-ниска честота и тежест на болестта на присадката срещу приемателя (GVHD);

– по-нисък риск от предаване на инфекции с латентни вируси, например CMV и EBV;

– липса на риск за донора.

Въпреки това основният проблем за използване на КПВ за трансплантация е ниският брой на хемопоетични стволови и прогениторни клетки в умбиликалната кръв (в сравнение с костния мозък или мобилизирана периферна кръв), което води до забавено хемопоетично присаждане, забавяне на имунната реконституция и по-висок риск от инфекции в посттрансплантационния период. Единиците КПВ за неродствена алогенна трансплантация се съхраняват в публични банки, чийто брой непрекъснато нараства в резултат на динамичното развитие в областта както в клиничен, така и в технологичен и организационен аспект.

Понастоящем в Световния регистър на донорите на стволови клетки участват 46 регистъра на донори на стволови клетки от 54 страни. Актуалният брой на публичните банки за КПВ, регистрирани в Световния регистър, е 54 в 35 страни. Общият брой донори в BMDW e над 30 милиона, а този на единиците КПВ над 729 000 (http://www.bmdw.org). Вероятността за намиране на подходящ неродствен донор е по-голяма сред хора с идентичен етнически произход, поради което е изключително важно всяка страна да има свой регистър с възможно най-голям брой донори на стволови клетки.

Българският регистър за донори на стволови клетки от периферна кръв и костен мозък (BBMDR) е създаден през 2002 г. в Клиниката по клинична имунология в УМБАЛ „Александровска”, ръководена от проф. д-р Елисавета Наумова, а от 2005 г. е приет за пълноправен член на Световния регистър. Предпоставка за това са огромният опит на Имунологичната клиника в тъканното типизиране и пострансплантационния мониторинг при трансплантация на органи, тъкани и клетки, както и получената през 1998 г. акредитация от Европейската федерация по имуногенетика (EFI). Това означава, че HLA типизирането на реципиента и донора, както и прилаганата стратегия за намиране на най-подходящата двойка (реципиент/донор) за трансплантация се извършват съгласно стандартните процедури на ЕС.

През 2009 г. със заповед на министъра на здравеопазването в Александровска болница се създава Националната публична донорна банка за стволови клетки и костен мозък (НПДБ), към която са включени Българският регистър за донори на стволови клетки от периферна кръв и костен мозък и Националната публична донорна банка за стволови клетки от КПВ. В резултат на създадената Национална стратегия за организация и координация на дейностите по промоция, вземане, експертиза, обработка и предоставяне на ХСК (разработена в рамките на Националната програма за развитие на трансплантацията на стволови клетки в Р България 2007-2013 г.), активната работа с пациентски организации, провеждането на кампании за набиране на донори и създаването на донорски мрежи на територията на цялата страна броят на доброволните донори и съхранените единици КПВ непрекъснато се увеличава. Към момента (юни 2017) броят на регистрираните доброволни донори в Българския регистър за донори на костен мозък и периферни стволови клетки е 2 565, като 1 091 от тях са регистрирани в Световния регистър. Само за последните няколко години техният брой се е увеличил почти 5 пъти – донори са както роднини и близки на пациенти, така и млади хора, които са взели решението да станат доброволни донори на стволови клетки.

Досега над 600 бременни жени са изявили желание да дарят кръв от пъпна връв. Програмата за събиране на КПВ стартира с активното съдействие на СБАЛАГ „Майчин дом” – София, като впоследствие към нея се включват и МБАЛ „Токуда Болница” – София, Втора САГБАЛ „Шейново” – София, СБАГАЛ „Майчин дом” – Варна, СБАЛАГ „Селена” – Пловдив и др. Утвърдени са критерии за допустимост за донорство на КПВ, колекция, идентифициране, методология на клетъчната обработка, анализ на стволовите клетки, HLA типизиране, криоконсервация и транспорт, съгласно нормативната база в Р България по отношение на тази дейност и международните стандарти на FACT-Netcord за банкиране на КПВ. Сега броят на дарените единици КПВ е повече от 450, a регистрираните единици в BMDW към момента са 173.

Съхранените в НПДБ единици кръв от пъпна връв са достъпни за всеки пациент със заболяване, за което лечението с ТХСК е с доказан ефект. От 2013 г. се предоставя възможност на семейства, в които има болно дете с показание за лечение с хемопоетични стволови клетки, КПВ да бъде съхранена за фамилна употреба при наличие на необходимата тъканна съвместимост. Смята се, че най-добрият донор е сиблинг на пациента, който е идентичен по HLA локусите. Вероятността за откриване на напълно съвместим родствен донор (12/12 съвместимости по HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1 локуси) зависи основно от броя на сиблингите – от 25% при пациенти с един до 90% при тези с 8 братя и сестри.

За тези пациенти, при които не се намира съвместим донор в семейството, възможност за животоспасяваща трансплантация дава намирането на съвместим неродствен донор. От друга страна, вероятността за намиране на съвместим неродствен донор е по-малка от 1/1 000 000 и до голяма степен зависи от честотата на HLA хаплотипите на пациента и от неговия етнос. Между 1% и 5% нямат потенциално съвместим донор при първоначалното търсене в базата данни на BMDW, тъй като мнозинството от доброволните донори са от западноевропейски произход. За тези реципиенти единствената опция е намирането на алтернативен донор – хаплоидентичен фамилен, частично несъвместим фамилен донор (5-9/10 алелни съвместимости), единицa кръв от пъпна връв (3-6/6 съвместимости по HLA-A, -B, -DRB1) или частично несъвместим неродствен донор (7-9/10 съвместимости). В такива случаи се препоръчва трансплантация с т. нар. „позволени” несъвместимости, въпреки че дефиницията на този термин е въпрос на постоянен дебат. По данни на Международната работна група за тъканна съвместимост (International Histocompatibility Working Group, IHWG) на база на 25 855 ТХСК, процентът на 10/10 трансплантациите е 50.2 от общия дял, следвани от 9/10 (28.5%) и 8/10 (12.1%).

Общият брой на търсенията на неродствен донор за наши пациенти в BBMDR и BMDW е над 500, а броят на заявките за търсене в Българския регистър за пациенти от страни в Европа и Америка е 133. През юни 2016 г. по искане на регистъра „Антони Нолън“ в Англия се състоя първата донация на стволови клетки от периферна кръв от донор от Българския регистър. Дарените стволови клетки са успешно използвани за лечението на английски пациент в трансплантационен център в Оксфорд.

Неравномерното представяне на различните популации в BMDW прави етническата принадлежност на реципиента един от основните фактори, които повлияват ефикасността на търсенето. Вероятността за намиране на съвместим донор е по-голяма сред хора с идентичен етнически произход. Имуногенетичната характеристика на българската популация, направена чрез изследване на най-полиморфната генетична система на човека – HLA, определяща тъканната съвместимост между донора и реципиента, показва значително разнообразие [15]. Това се определя от нейната генетична структура, включваща 87% българи, 8% турци, 4% роми и 1% други групи. Въпреки че с най-висока честота се установяват HLA специфичности, характерни за южноевропейските популации, в българската популация със значителна честота се намират и HLA гени, характерни за други етнически групи като азиатци, арменци и др. Статистическият филогенетичен анализ показва, че българите са генетично по-близо до македонци, гърци, румънци, сардинци и жители на остров Крит, отколкото до останалите европейски популации. Ромските популации, независимо от географското разположение, показват сходни генетични характеристики помежду си, както и по-близко генетично сходство с азиатските в сравнение с европейските популации.

С оглед оценка на вероятността за намиране на съвместим донор за пациенти у нас са анализирани алелните и хаплотипни характеристики на доброволните донори в Българския регистър. Преобладават честите за българската популация алели и хаплотипи, докато сравнително честите за етническите малцинства HLA специфичности са все още слабо застъпени в Българския регистър. Аналогично, за някои от пациентите с редки алели и хаплотипи, не може да бъде намерен съвместим донор в Българския регистър. Всичко това обуславя необходимостта от увеличаване на броя на донорите на стволови клетки (минимум 10 000 донора) и на единиците КПВ (минимум 5000), което е свързано с особеностите на генофонда на българската популация. Важни фактори за постигането на тази цел са повишаването на информираността на широката общественост и на институциите и лицата, отговорни за вземането на решения за възможностите за даряване на стволови клетки и за ефекта от трансплантацията на ХСК върху живота на пациентите. Увеличаването на броя на доброволните донори на ХСК и съхранените единици КПВ в Националната публична донорна банка за стволови клетки ще увеличи шанса и ще скъси времето за намиране на подходящ донор за нуждаещите се пациенти както у нас, така и за тези от другите страни. Това от своя страна ще осигури по-лесен достъп и своевременно лечение на всички пациенти, нуждаещи се от ТХСК.

Библиография:

1. Gluckman, E., Broxmeyer, H.A., Auerbach, A.D., et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA – identical sibling. N Engl J Med. 1989. 321:1174-1178.
2. Broxmeyer, H.A., Douglas, G.W., Hangoc, G., et al. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1989. 86:3828-3832.
3. Broxmeyer, H.A., Smith, F.O. Cord blood hematopoietic cell transplantation. In Thomas’ Hematopoietic Cell TransplantationAppelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, Blume KG, eds.; West Sussex, UK: Welley-Blackwell. 2009. 559-576.
4. Zlatev, A., Ivanova, M., Michailova, S., et al. Bulgarian Bone Marrow Donors Registry – past and future directions. Cell Tissue Banking. 9:347-351.
5. Zlatev, A., Mihaylova, A., Baltadjieva, D., et al. Cord Blood Stem Cell Transplantation. Why it is Necessary to Establish a Bulgarian Cord Blood Bank? Cell Tissue Banking. 9:343-346.
6. Наумова, Е., Атанасова, В., Михайлова, А. Национална публична донорна банка за стволови клетки от пъпна връв. Годишник на Българската асоциация по клинична имунология. 2011. 63-66.
7. Наумова, Е., Куин, Л., Иванова, М. и сътр. Национална програма за развитие на трансплантацията на стволови клетки в Р България – резултати и перспективи. Годишник на Българската асоциация по клинична имунология. 2013. 15-22.
8. Tiercy, J.M. Unrelated Hematopoietic Stem Cell Donor Matching Probability and Search Algorithm. Bone Marrow Res. 2012:1-8.
9. Hirv, K., Bloch, K., Fischer, M. Prediction of duration and success rate of unrelated hematopoietic stem cell donor searches based on the patient’s HLA-DRB1 allele and DRB1-DQB1 haplotype frequencies. Bone Marrow Transplant. 2009. 7:433-440.
10. Petersdorf, E.W., Anasetti, C., Martin, P.J., et al. Limits of HLA mismatching in unrelated hematopoietic cell transplantation. 2004. 104:2976-2980.
11. Morishima, Y., Sasazuki, T., Inoko, H., et al. The clinical significance of human leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, HLA-B, and HLA-DR matched unrelated donors. 2002. 99:4200-4206.
12. Flomenberg, N., Baxter-Lowe, L.A., Confer, D, et al. Impact of HLA class I and class II high resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplant outcome. 2004. 104:1923-1930.
13. Sasazuki, T., Juji, T., Morishima, Y. Effect of matching of class I HLA alleles on clinical outcome after transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor. N Engl J Med. 1998. 339:1177-
14. Petersdorf, E.W., Malkki, M., Hsu, K., et al. 16th IHIW: International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Int J Immunogenetics. 2013. 40:2-10.
15. Луканов, Цв., Куин, Л., Атанасова, В., Недялкова, А., Маринова, Д.,
    Иванова-Шиварова, М., Михайлова, А., Наумова, Е. Приносът на световния регистър за осигуряване на тъканно съвместими донори за трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Годишник на БАКИ- 2016. 2017. 7-14.