Съвременни показания за трансплантации на хемопоетични стволови клетки в детска възраст, брой 8/2017

 

Б. Аврамова, Д. Константинов

Клиника по детска клинична хематология и онкология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, София

 

 

 

Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (ТХСК), наричана традиционно „костномозъчна трансплантация”, е метод за успешно лечение на редица тежки наследствени и придобити хемопоетични, обменни, автоимунни и имунодефицитни състояния. Основа на ТХСК е ефективното отстраняване на наличната дефектна или увредена хемопоеза и замяната й с нов „донорен” костен мозък, периферен стволов клетъчен концентрат (левкафереза) или кръв от пъпна вена. Преливаният трансплантат съдържа както стволови клетки, възстановяващи хемопоезата, така и цялата палитра от имунокомпетентни активни елементи на донора за замяна на наличната имунна система у приемателя.

 

Принципи за избор на ТХСК

Решението да се пристъпи към ТХСК е индивидуално за всеки пациент и трябва да бъде взето след внимателно обсъждане на алтернативните методи за лечение, от една страна, и рисковете и ползите от процедурата, от друга. Редица фактори (напр. общо състояние на пациента, наличие на съпътстващи заболявания, състояние на ремисия на заболяването, отговор на предшестващото лечение, тип на потенциалния донор и източникът на присадката) оказват влияние върху изхода от трансплантациите и те трябва да бъдат съобразени [1].

На базата на тези принципи повечето сдружения по костномозъчни трансплантации (Европейско, Американско и др.), определяйки и осъвременявайки периодично индикациите за трансплантации, ги категоризират и подреждат по предимство в няколко групи:

• стандарт на лечение;
• стандарт на лечение, с необходимост от клинични доказателства;
• стандарт на лечение при редки индикации;
• метод в процес на разработване;
• по-скоро не се препоръчва [1, 8].

Тези категории, разбира се, не са задължителни – окончателното решение е на лекуващия екип, като то трябва да бъде базирано на препоръчителните индикации и индивидуалните фактори от страна на пациента.

Описаните принципи в още по-голяма степен важат за педиатричните центрове, тъй като детската онкохематология е динамично развиваща се област на онкологията и лечението на детските злокачествени заболявания непрекъснато се усъвършенства успоредно с появата на нови нетрансплантационни методи и медикаментозни подходи. От друга страна, натрупват се все повече данни за ранните и късните следтрансплантационни усложнения, а това е от огромно значение при вземане на решение за трансплантация за пациентите в детска възраст [3].

 

Специфични индикации за ТХСК при деца и юноши

 

1. Остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

ОМЛ е рядка и хетерогенна група заболявания при деца и юноши. Със съвременната интензивна химиотерапия и добрите поддържащи грижи в зависимост от рисковата група при около 60% от пациентите се постига дълготрайна ремисия. ТХСК не се препоръчва като първа линия терапия при пациенти от групата със стандартен риск. Алогенна трансплантация от HLA – съвместим сиблинг (брат/сестра), в първа ремисия, е терапевтична възможност за пациентите с висок риск от рецидив. При тях в 55-70% от случаите се наблюдава дълготрайна ремисия. Кърмаческата ОМЛ, както и вариантите по FAB класификацията – М0, М6 и М7, които имат подчертано понижени шансове за излекуване с химиотерапия или с автоложна ТХСК, са главните индикации за алогенна трансплантация в първа ремисия. Проучванията показват, че при пациенти от групата с много висок риск се постигат добри резултати и с фамилни трансплантации с най-често ненапълно съвместими родители-донори (хаплоиденични), при които се разчита на контролирана алореактивност с допълнителен цитотоксичен ефект [3, 9, 10].

Автоложните трансплантации се използват при възрастни с ОМЛ като затвърждаваща успеха (консолидационна) терапия след първа ремисия и при липса на съвместим донор. В детска възраст този тип трансплантации също може да се прилагат, но резултатите от проучвания, сравняващи ги с ефекта на химиотерапията, са противоречиви, поради което понастоящем не се приемат като индикация за тази възраст [3].

Децата с рецидив на ОМЛ, при които е постигната втора ремисия, са кандидати за всички видове алогенна ТХСК. При тях за подобряване на качеството на ремисия и намаляване на следтрансплантационните рецидиви се проучва ефектът и на редица нови имунологични механизми и медикаменти.

 

2. Остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ)

Индикациите за ТХСК при деца с ОЛЛ в първа ремисия са изключително ограничени само до избрани субпопулации на високорисковата група поради факта, че след стандартна химиотерапия над 80% от пациентите имат дълготрайна преживяемост без рецидив. Високорисковите пациенти се определят от наличието на определени молекулярно-биологични маркери или хромозомни аномалии, „лош” отговор към кортикостероидно лечение, резистентност към началната химиотерапия или установяване на „минимална резидуална болест“ (minimal residual disease (MRD), [3, 11]. Наличието на MRD е най-значимият прогностичен фактор за рецидив при ОЛЛ. Използва се за разграничаване на пациентите с висок и много висок риск, които са кандидати с предимство за алогенна трансплантация. Към групата с много висок риск се отнасят и пациентите с кърмаческа левкемия и наличие на белези за висок риск. Към алогенна трансплантация се пристъпва при постигане на втора ремисия и при всички пациенти с много ранен или ранен рецидив. При липса на съвместими фамилни или нефамилни донори се пристъпва към трансплантации от хаплоидентични фамилни донори, както и със стволови клетки от кръв от пъпна връв.

При острите левкемии в детска възраст за източник на хемопоетични стволови клетки се предпочита костният мозък поради намаления риск от хронична „болест на присадката срещу приемателя” – graft versus host disease (GvHD), като се отчита липса на разлика във времето за възстановяване на хемопоезата и честотата на посттрансплантационните рецидиви [12].

Автоложни трансплантации при деца с ОЛЛ не се препоръчват.

 

3. Неходжкинови лимфоми (НХЛ)

Много малко пациенти с НХЛ са подходящи за алогенни ТХСК поради успешното лечение със стандартна химиотерапия. Кандидати за ТХСК са пациентите с резидуална болест след реиндукционна терапия със стандартните химиотерапевтични протоколи; пациентите с ранни рецидиви, както и тези с неадекватен терапевтичен отговор или рецидив на анапластичен лимфом и киназа-позитивен анапластичен едроклетъчен лимфом. За пациентите с поддаващи се на химиотерапия рецидиви се прилага автоложна трансплантация като консолидираща ремисията терапия [3, 13, 14].

 

4. Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)

Докато в миналото алогенната ТХСК беше единствената лечебна възможност за пациентите с ХМЛ, вкл. в детска възраст, то понастоящем след въвеждането в практиката на таргетната терапия с тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) терапевтичната стратегия при всички възрастови групи е променена [3]. Трудностите за терапевтичен избор, особено при деца и юноши, идват от факта, че и двата лечебни подхода са свързани със сериозни дълготрайни токсични ефекти. При алогенната трансплантация се наблюдават нарушения в растежа и фертилността, хронична GvHD, метаболитен синдром и вторични неоплазии, а след дълготрайна употреба на ТКИ – изоставане в растежа, чернодробни и сърдечни усложнения [3, 15, 16]. Към настоящия момент се приема, че алогенната ТХСК от HLA-идентичен сиблинг или напълно съвместим нефамилен донор е клинична възможност за пациентите с недостатъчен отговор или рецидив след приложение на второ поколение ТКИ [17].

 

5. Миелодиспластичен синдром (МДС) и ювенилна миело-моноцитарна левкемия (ЮММЛ)

Алогенната трансплантация от съвместим фамилен донор (сиблинг- брат/сестра) или напълно съвместим нефамилен донор е терапевтично средство на избор за децата с първичен МДС, вкл. и тези с ЮММЛ, както и при настъпила в еволюция вторична ОМЛ [18, 19].

 

6. Болест на Ходжкин

При деца с болест на Ходжкин в IV клиничен стадий, начални В-симптоми, с прогресия след индукционната терапия или рецидив след комбинирана химио- и лъчетерапия, след предварително постигната поредна ремисия се провежда консолидационна автоложна ТХСК [5].

 

7. Наследствени заболявания

Първични имунодефицитни състояния и нарушения в имунната регулация

Алогенните ТХСК могат да доведат до излекуване при повечето клетъчни имунни дефицити, засягащи вродения или придобит имунитет. Напредъкът в различни направления, вкл. ранната диагностика, по-прецизното HLA-типизиране, разнообразните източници на стволови клетки, подготвителните (кондициониращи) режими с намалена токсичност и подобряването на поддържащите грижи, доведоха до успешен изход и преживямост при над 90% от пациентите с ало-ТХСК [3]. Поради специфични изисквания, свързани с вродения имунен дефицит, алогенните трансплантации при такива пациенти е желателно да се осъществяват в центрове, които регулярно провеждат такава дейност и имат достатъчно голям опит и ресурси да посрещнат евентуални усложнения.

От групата на първичните имунодефицитни състояния, тежкият комбиниран имунен дефицит – severe combined immune deficiency (SCID), е най-сериозното заболяване, водещо до летален изход в кърмаческа възраст. При него терапевтично средство на избор е алогенната костномозъчна трансплантация, осъществена във възможно най-къс срок след поставяне на диагнозата, както от HLA-съвместими, така и от алтернативни донори (хаплоидентични), вкл. и с ХСК от пъпна връв [19]. Навременната трансплантация води до 90% излекуване. Факторите, които влияят върху прогнозата при SCID след трансплантация, са възрастта, типът на заболяването, клиничното състояние по време на диагнозата (особено наличието на вирусна респираторна инфекция) и степента на HLA-съвместимост с донора [20].

Други заболявания, при които алогенната ТХСК е терапевтична възможност, са Т-лимфоцитните имунни дефицити, синдромът на Wiskott-Aldrich, фагоцитните нарушения (като дефицит на адхезията на левкоцитите и хроничната грануломатозна болест) и хемофагоцитните синдроми (като фамилната лимфохистиоцитоза и др.) [3, 21].

 

Наследствени метаболитни заболявания

При повечето метаболитни нарушения ролята на алогенната ТХСК е да осигури трансфер от донорните кръвни клетки на първично липсващи ензими към ретикулоендотелната система и органите на реципиента. От тази група заболявания най-често трансплантация се прилага при синдрома на Hurler, като се използва с предимство кръв от пъпна връв. При заболяванията, които в еволюция предполагат засягане на ЦНС, най-важното условие за краен успех на трансплантацията е тя да бъде извършена достатъчно рано, преди появата на неврологичните усложнения [3].

 

Синдроми на вродена и придобита костномозъчна недостатъчност (апластични анемии, чиста еритробластна аплазия – Blackfan-Diamond и анемия на Fanconi)

Алогенната ТХСК от HLA-съвместим фамилен донор е терапевтично средство на избор при децата с придобита тежка форма на апластична анемия. При липса на такъв донор алтернативна възможност е ранната трансплантация от напълно съвместим нефамилен дарител. Понастоящем резултатите от двата типа трансплантации при деца са идентични. При липса на съвместими донори, лечението включва един или два курса имуносупресивна терапия с антитимоцитен глобулин и Cyclosporine A [22, 23].

За пациентите с анемия на Blackfan-Diamond с липсващ отговор към терапията с кортикостероиди, но с наличен съвместим сиблинг донор, ТХСК е избор на лечение [24].

Децата с анемия на Fanconi се трансплантират задължително при наличие на съвместим донор (фамилен и нефамилен), а при липса на такъв се обсъждат донорни ХСК от ненапълно съвместим нефамилен или умбиликална кръв [3].

 

Хемоглобинопатии

През последните десетилетия след въвеждането на т. нар. рискови класове от Pesaro, усъвършенстването на поддържащите грижи и въведените нови кондициониращи режими, резултатите от ТХСК при пациентите с таласемични синдроми са подобрени значително. От друга страна, с приложението на нови типове хелатираща терапия се създава възможност за интензифициране на регулярните трансфузии, с които се поддържат нормални стойности на хемоглобина и значително се подобрява преживяемостта и качеството на живот на тези пациенти.

Понастоящем алогенна ТХПК от съвместим сиблинг или от съхранена негова умбиликална кръв е средство на избор за пациенти в малка възраст. Отскоро се провеждат проучвания и за лечение на хомозиготните форми на таласемия с автоложни трансплантации на генетично променени собствени стволови клетки [3].

При сърповидно-клетъчната анемия, въпреки постигането на добро качество на живот с конвенционална терапия, все още не може да се предвиди началото и тежестта на свързаните със заболяването усложнения. По тази причина стандарт на лечение е ТХСК от напълно съвместим фамилен или от напълно съвместим нефамилен донор (за малък брой пациенти) [3, 25].

 

8. Солидни тумори

Сред множеството „детски“ солидни тумори, невробластомът (IV стадий, при деца на възраст над 1 год. или при тези с наличие на високорискови фактори и по-ранни стадии) е все още единствената стандартна индикация за автоложна ТХСК.

Възприето е при децата и юношите със солидни тумори да се прилага автоложна ТХСК и след високодозова химиотерапия като част от първа линия терапия при следните инидкации:

• невробластом, висок риск, след първа ремисия;
• сарком на Юинг, висок риск, след първа ремисия;
• мозъчни тумори (медулобластом и високостепенни глиоми), които са химиочувствителни, с цел избягване/отлагане на лъчетерапията;
• мекотъканни саркоми, IV стадий, или химиочувствителни рецидиви;
• герминативно-клетъчни тумори след рецидив или прогресия;
• тумор на Вилмс след рецидив.

Алогенни ТХПК при солидни тумори се провеждат само в рамките на клинични проучвания и то от центрове с голям опит [3].

 

9. Автоимунни заболявания

Автоложните ТХСК са клинична възможност за селектирани субпопулации от пациенти с:

• ювенилен ревматоиден артрит с полиартритен ход, неотговарящи на лечението с Prednisone и/или неадекватен отговор или токсичност към минимум 2 антиревматоидни лекарства, вкл. биологични агенти;
• склеродермия;
• системен лупус еритематозус;
• болест на Crohn, отделни случаи;
• автоимунни цитопении, вкл. синдром на Evans при липса на напълно съвместим донор [3].

 

В заключение

Посочените индикации за трансплантации при децата са препоръчителни и търпят периодични промени. Те дават насоки за развитие на трансплантационната дейност на центровете и са условие за оптимален успех.

Решението за провеждане на ТХСК при деца, особено от алогенен тип, трябва да подлежи на критично обсъждане – да бъдат преценени индивидуалните биологични характеристики на заболяването, неговият ход, рисковите фактори, физиологичните особености на възрастта. Крайната цел е на болните деца и юноши да бъде осигурен дълготраен живот без заболяване и с добро качество, както и да бъдат избегнати свързаните с трансплантацията усложнения като вторични неоплазии, нарушения в растежа и развитието и други трайни увреждания [5].

Бъдещето в развитието на перспективния метод на ТХСК се основава на продължаващи широкомащабни международни клинични проучвания, които да подпомогнат изграждането на стратегия за усъвършенстване и нововъдения в този перспективен високотехнологичен лечебен метод.

 

Библиография:

1. Majhail, N., Farnia, S., Carpenter, P. et al. Indications for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015. 21(11):1863-1869.
2. Barriga, F., Ramirez, P., Wietstruck, A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation: clinical use and perspectives. Biol Res. 2012. 45:307-316.
3. Sureda, A., Bader, P., Cesaro, S. et al. Indications for allo- and auto-SCT for hematological diseases, solid tumors and immune disorders: current prectice in Europe. 2015. BMT 2015. 50:1037-1056.
4. Gratwohl, A., Baldomero, H., Sureda, A. Indications for and current practice of allogeneic and autologous HSCT. The 2012 revised edition of the EBMT-ESH Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 6^th 2012. 18:302-314.
5. Yao-Ping Wang. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric disorders. World J Pediatr. 2006. 2(1):5-7.
6. Schultz, R., Baker, K., Boelens, J. et al. Challenges and opportunities for international cooperative Studies in pediatric hematopoietic cell transplantation: priorities of the Westhafen Intercontinental Group. Biol Blood Marrow Transplant. 2013. 19(9):1279-1287.
7. Passweg, J., Baldomero, H., Peters, C. et al. Haematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. BMT 2015. 49:744-750.
8. British Society of Blood and Marrow Transplantation indications table. Available at: http://bsbmt.org/indications-table.
9. Burke, M., Wagner, J., Cao, Q. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in first remission abrogates poor outcome associated with high risk pediatric acute myeloid leukaemia. Biol Blood Marrow Transplant, 2013. 19:1021-1025.
10. Klusmann, J., Reinhardt, D., Zimmermann, M. et al. The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high – risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 2012. 97:21-29.
11. Pulsipher, M., Peters, C., Pui, C. et al. High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia : no transplant or not to transplant. Biol Blood Marrow Transplant . 2011. 17(1Suppl):S137-S148.
12. Meisel, R., Klingebiel, T., Dilloo, D. et al. German/Austrian Pediatric Registry for Stem Cell Transplantation. Peripheral blood stem cells versus bone marrow in pediatric unrelated donor stem cell transplantation. Blood. 2013. 121:863-865.
13. Burkhardt, B., Reiter, A., Landmann, E. et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol. 2009. 27:3363-3369.
14. Gross, T., Hale, G., Camitta, B. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 16:223-230.
15. Suttorp, M., Eckardt, L., Tauer, J. et al. Managenent of chronic myeloid leukemia in childhood. Current Hematologic Malignancies Report. 2012. 7:116-124.
16. Suttorp, M., Yaniv, I., Schultz, K. Controversies in the treatment of CML in children and adolescents: TKIs versus BMT? Biol Blood Marrow Transplant . 2011. 17(1Suppl):S115-S122.
17. De la Fuente, J., Baruchel, A., Biondi, A. et al. Managic children with chronic myeloid leukemia (CML): Recomendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years. Br J Haematol. 2014. 167:33-47.
18. Strehm, B., Nollke, P., Zecca, M. et al. Haematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodisplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia. 2011. 25:455-462.
19. http://ebmt.org/Contents/AboutEBMT/Who-We Are/ScientificCouncil/Documents/EBMT_ESID GUIDELINES FOR INBORNERRORS FINAL 2011.pdf
20. Brown, L., Xu-Bayford, J., Allwood, Z. et al. Neonatal diagnosis of Severe Combined Immunedeficiency leads to significantly improved survival otcome: the case for newborn screening. Blood. 2011. 117:3243-3246.
21. Gennery, A., Slatter, M., Grandin, L. et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010. 126:602-610.
22. Samarasinghe, A., Webb, How I manage aplastic anemia in children, Br J Haematol. 2012. 157:26-40.
23. Samarasinghe, S., Steward, C., Hiwarkar, P. et al. Exellent outcome of matched unrelated donor transplantation in pediatric aplastic anemia following failure with immunosuppressive therapy: a United Kingdom multicentre retrospective experience. Br J Haematol. 2012. 157:339-436.
24. Fagioli, F., Quarello, P., Zecca, M. et al. Haematopoietic stem cell transplantation for Diamond Blackfan anaemia: a report from the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology Registry. Br J Haematol. 2014. 165:673-681.
25. Matthest-Martin, S., Lawitschka, A., Fritsch, G. et al. Stem cell transplantation after reduced – intensity conditioning for sickle cell disease. Eur J Haematol. 2013. 90:308-312.