Психобиотици – въздействия и възможности за бъдещо приложение, брой 10/2017

Р. Панчева

Катедра „Хигиена и епдемиология“, МУ – Варна

През последните години в научните среди се заговори за двупосочната връзка между храносмилателната система и мозъка – според това разбиране състоянието на единия орган (здраве или болест) се отразява и на другия. Съответно – не само мозъкът може да повлияе на функциите на храносмилателния тракт (ХТ), но и състоянието на ХТ може да предизвика функционални промени в централната нервна система. В контекста на подобно научно убеждение се трупат убедителни доказателства за различни взаимодействия между чревната микрофлора и мозъчните функции. С днешна дата се търсят начини тази връзка да бъде приложена в новите терапевтични стратегии за лечение на психични нарушения като депресия и тревожни разстройства, както и при преодоляване на усложненията на стреса, породен от различни обстоятелства. Събират се все повече доказателства, че отсъствието на нормална или модификацията на автохтонната (собствената) ентерална микрофлора влияе върху свързаното със стреса тревожно и депресивно поведение. Това доведе до възникването на идеята за психобиотици – живи микроорганизми, които имат благоприятни психотропни ефекти върху гостоприемника.

Точна дефиниция на психобиотиците дава Dinan през 2013 г. Според него това са: „Живи бактерии, които при поглъщане в достатъчни количества имат благотворен ефект върху психичното здраве“. Тази дефиниция напоследък се разширява, за да включи някои пребиотиците, които подобряват растежа на полезните чревни бактерии с психобиотичен ефект.

В статията се разглеждат накратко някои пробиотици и пребиотици, които имат отношение към емоционалните, когнитивните, невронните промени и системните ефекти на стреса, свързани със здравето и някои функционални болестни нарушения в централната нервна система. Обсъждат се сигнални пътища в ХТ и мозъка, които се установяват при психобиотични ефекти, чрез синтез на ендогенни невроактивни молекули. Обсъждат се и какви са щамовете пробиотици, за които има данни за психобиотични ефекти и на какво ниво са изследванията в тази област. Трябва да се има предвид, че болшинството от проучванията на този етап са предимно върху in vivo модели с гризачи и риби, които напоследък се ползват при базисни научни невроизследвания и транслационни проучвания.

Как действат психобиотиците върху мозъка

Един от начините, по които тези пробиотици въздействат на мозъка и упражняват ефекта си, е чрез свойството им да променят синтеза на различни биологично активни съединения, като например някои невротрансмитери. Молекули с невроактивни функции като гама-аминомаслена киселина, серотонин, катехоламини и ацетилхолин могат да се образуват от чревните бактерии. Когато тези невротрансмитери се секретират в червата в по-големи количества или храносмителният тракт е по-пропусклив за тях, могат да се повлияят сигнални пътища, като се модулират мозъчни функции и се засегне поведението на животното или индивида.

Вторият начин, по който психобиотиците изглежда, че действат на мозъка, е чрез намесата в оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречни жлези (ХХА). При хроничен стрес или при заболяване на ЦНС настъпва дисфункция в тази ос и се нарушава производството и ритмичният синтез на кортизола и други хормони, свързани със стреса. Смята се, че това играе централна роля в разстройствата на настроението и когнитивните проблеми.

Третият начин психобиотиците хипотетично да действат върху мозъка е чрез техния противовъзпалителен ефект. Хронично повишеното ниво на възпаление в тялото и мозъка в момента се приема за една от основните причини за депресия и когнитивни разстройства. Това възпаление може да се усилва първоначално в ХТ и някои психобиотици могат да окажат своето въздействие върху мозъка чрез понижаване на възпалението точно там.

В определени модели не се установяват точно механизмите на промяна на нивото на невротрансмитерите в мозъка, но като ефект от приложението на псисхобиотиците се отчита повишаване на нивото на BDNF и експресията на гени, участващи в серотонинови сигнални пътища и метаболизъм.

Всички тези ефекти, за които има данни в проучвания с гризачи, вероятно се медиират по пътя на ентералната нервна система, n. vagus, гръбначния стълб и нeвроендокринната система.

Психобиотици при депресия и безпокойство

Много изследвания са проведени с психобиотици в in vivo проучвания за лечение на депресия и тревожност при модели с животни. Например, Lactobacillus plantarum щам PS128 повишава нивото на допамина и серотонин и намалява депресивното поведение при мишки. При „депресирани“ мишки, които са били подложени на стрес в началото на живота си, същият психобиотик намалява кортизола, нормализира отговора на ХХА ос и намалява нивото на депресия.

Както Bifidobacterium longum 1714, така и Bifidobacterium breve 1205 намаляват тревожното поведение и подобряват представянето на когнитивните тестове при тревожни мишки.

Твърде малко засега са рандомизираните проучвания при хора. Така например рандомизирано клинично проучване е организирано при пациенти с тежко депресивно разстройство, които са получавали пробиотични добавки или плацебо в продължение на осем седмици. Пробиотичните добавки се състояли от Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei и Bifidobacterium bifidum (2 милиарда КОЕ всяка). След осем седмици при пациентите, които са получили пробиотик, се наблюдава значително намаление на нивото на стрес, измерено посредством широко използван въпросник за оценка нивото на депресията – Beck Depression Inventory, в сравнение с групата, получавала плацебо. В допълнение, при първата група пациенти и отчетено значително понижение на системното възпаление, измерено чрез hs-CRP, значително по-ниски нива на инсулин, намалена инсулинова резистентност и значително повишение на глутатиона, главния антиоксидант на организма.

Други психобиотици са прилагани с благоприятни последици върху настроението и тревожните симптоми при хора без депресивни или тревожни разстройства. В проучване за изследване на възможните терапевтични стратегии при безпокойство със здрави доброволци пробиотикът, съдържащ Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175, облекчил психологическото безпокойство, особено депресивните симптоми и тревожност, както и подобрил възможностите за вземане на решения и справяне с по-сложни задания, когато се приемал за 30 дни. Изследователите заключават, че L. helveticus R0052 и B. longum R0175 имат полезни психологични ефекти при здрави хора.

Психобиотици и стрес

Натрупват се данни, че психобиотиците имат благотворен ефект при хора и животни, подложени на стрес.

Lactobacillus helveticus NS8 бил сравнен с циталопрам при биологичен модел с плъхове с депресия, тревожност и когнитивна дисфункция, дължаща се на хроничен стрес. Пробиотикът имал по-добър ефект от циталопрам за намаляване на стрес-индуцираната тревожност, депресията и когнитивната дисфункция. Приложението му довело до по-ниски нива на кортизола и до възстановяване на нормалните стойности на серотонина и други мозъчни невротрансмитери.

За други пробиотици като Lactobacillus helveticus също има данни, получени при проучвания върху животни, че намаляват депресията и тревожността, свързани със стреса, чрез повлияване на серотонина, кортизола и други невроактивни съединения. Например, Lactobacillus helveticus R0052, комбиниран с Lactobacillus rhamnosus R0011, нормализира поведението на безпокойство и нарушенията в процеса на учене и паметта при плъхове с имунна недостатъчност и дисфункция в оста ХХА.

Ферментирала млечна напитка (кефир), съдържаща щам Lactobacillus casei Shirota, предотвратява увеличаването на кортизола, свързано със стреса, и повишава нивата на серотонин при студенти, подложени на стрес. Освен това, пробиотичната напитка намалява физическите симптоми, свързани със стреса, като коремна болка и симптоми на настинка. Авторите на изследването заключават, че приемането на Lactobacillus casei Shirota може да окаже благотворно въздействие, предотвратяващо появата на физически симптоми при здрави индивиди, изложени на стресови ситуации.

Има ли пребиотици, действащи като психобиотици?

Пребиотиците, подобно на пробиотиците, също биха могли да действат като важни регулатори на настроението и мозъчната функция. В едно скорошно проучване е установено, че някои пребиотици намаляват секрецията на стресовия хормон кортизол и подобряват емоционалното състояние при здрави доброволци. Участниците получавали един от двата пребиотика (фруктоолигозахариди, FOS или Bimuno-galactooligosaccharides, B-GOS) или плацебо (малтодекстрин) ежедневно в продължение на три седмици. Сутрешните нива на кортизол са значително по-ниски след прием на B-GOS в сравнение с плацебо.

Участниците, приемащи B-GOS, също са с подобрение в мозъчните функции, активирани при решаването на по-сложни задания, и вниманието, което е индикация, че пребиотикът има положителен ефект върху тревожните състояния. Не са открити ефекти след прилагането на FOS. Хората със синдром на раздразненото черво често имат тревожност и/или депресия, които напоследък се свързват както със самото заболяване, така и с дисбиозата и намаляването на чревното микробно разнообразие. Проучване установило, че пребиотична смес, съдържаща галактоолигозахарид има отношение към тревожността при страдащите от синдрома на раздразнения черво. Ежедневното приложение на пребиотична галактоолигозахаридна смес в продължение на 4 седмици намалява тревожните резултати и оказва значително положително въздействие върху качеството на живот.

Заключение

Като цяло, резултатите от тези проучвания показват, че пробиотиците навлизат в нова сфера на тяхното приложение, което налага и въвеждането на термина психобиотици. Сериозни световни екипи, които биват представени на световни форуми като например ежегодната среща на Европейското дружество по детска гастрпоентерология, хепатология и хрананене през 2017 година, показват първоначални данни за това, че психобиотиците имат потенциала да повлияят положително на мозъчната функция, да повишат настроението, да подпомогнат преодоляването на депресията и тревожността и усложненията на стреса. Засега проучванията са предимно с животни. Както и за другите области на приложение на пробиоиците, и тук надеждите, които се възлагат, изискват множество рандомизирани клинични проучвания, за да бъде ясно кои са най-благоптиятните щамове и какви са терапевтичните схеми. Най-добрите психобиотици и най-добрите им дозировки все още предстои да бъдат определени. На този  етап, в проучвания с хора се изтъкват ефекти при продължитеност на курсовете от 1-2 месеца и дози на пробиотиците от порядъка на 10 милиарда КОЕ на ден.

Библиография:

1. Akkasheh, G., Kashani-Poor, Z., Tajabadi-Ebrahimi, M. et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016. 32(3), 315-320.
2. Borrelli, L., Aceto, S., Agnisola, C. et al. Probiotic modulation of the microbiota-gut-brain axis and behaviour in zebrafish.Scientific reports. 2016. 6, 30046.
3. Dinan, T.G., Cryan, J.F. Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression. Neurogastroenterology & Motility.  2013. 25(9), 713-719.
4. Dinan, T.G., Stanton, C., Cryan, J.F. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biological psychiatry. 2013. 74(10), 720-726.
5. Kato-Kataoka, A., Nishida, K., Takada, M. et al. Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota prevents the onset of physical symptoms in medical students under academic examination stress. Beneficial microbes. 2016. 7(2), 153-156.
6. Liang, S., Wang, T., Hu, X. et al. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience. 2015. 310, 561-577.
7. Liu, W.H., Chuang, H.L., Huang, Y.T. et al. Alteration of behavior and monoamine levels attributable to Lactobacillus plantarum PS128 in germ-free mice. Behavioural brain research. 2016. 298, 202-209.
8. Liu, Y.W., Liu, W.H., Wu, C.C. et al. Psychotropic effects of Lactobacillus plantarum PS128 in early life-stressed and naïve adult mice. Brain research. 2016. 1631, 1-12.
9. Ohland, C.L., Kish, L., Bell, H. et al. Effects of Lactobacillus helveticus on murine behavior are dependent on diet and genotype and correlate with alterations in the gut microbiome. Psychoneuroendocrinology. 2013. 38(9), 1738-1747.
10. Petra, A.I., Panagiotidou, S., Hatziagelaki, E. et al. Gut-microbiota-brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders with suspected immune dysregulation. Clinical therapeutics. 2015. 37(5), 984-995.
11. Sarkar, A., Lehto, S.M., Harty, S. et al. Psychobiotics and the manipulation of bacteria–gut–brain signals. Trends in neurosciences. 2016. 39(11), 763-781.
12. Savignac, H.M., Kiely, B., Dinan, T.G. et al. Bifidobacteria exert strain‐specific effects on stress‐related behavior and physiology in BALB/c mice. Neurogastroenterology & Motility. 2014. 26(11), 1615-1627.
13. Savignac, H.M., Tramullas, M., Kiely, B. et al. Bifidobacteria modulate cognitive processes in an anxious mouse strain. Behavioural brain research. 2015. 287, 59-72.
14. Schmidt, K., Cowen, P.J., Harmer, C.J., et al. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology. 2015. 232(10), 1793-1801.
15. Silk, D.B., Davis, A., Vulevic, J. et al. Clinical trial: the effects of a trans‐galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2009. 29(5), 508-518.
16. Smith, C.J., Emge, J.R., Berzins, K. et al. Probiotics normalize the gut-brain-microbiota axis in immunodeficient mice. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2014. 307(8), G793-G802.
17. Wall, R., Cryan, J.F., Ross, R.P. et al. Bacterial neuroactive compounds produced by psychobiotics. In Microbial endocrinology: The microbiota-gut-brain axis in health and disease. Springer New York. 2014. 221-239.
18. Watson, S., Mackin, P. HPA axis function in mood disorders. Psychiatry. 2009. 8(3), 97-101.
19. Zhou, L., Foster, J.A. Psychobiotics and the gut–brain axis: in the pursuit of happiness. Neuropsychiatric disease and treatment. 2015. 11, 715.