Съвременно лечение с Н1-антихистамини

П. Петров, М. Стаевска

МУ – София, УМБАЛ „Александровска”, Клиника по клинична алергология

 

Повече от век след първоначалното описание на физиологичните и патологични ефекти на хистамина и повече от 70 години след въвеждането на Н1-антихистамините за клинична употреба, днес те продължават да бъдат крайъгълен камък на фармакологичното лечение при пациенти с алергичен ринит, алергичен конюнктивит и уртикария. За разлика от първата генерация Н1-антихистамини, въведени през 1942 г. и използвани до средата на 80-те години на миналия век, повечето Н1-антихистамини от втора генерация са изследвани обстойно по отношение на клиничната фармакология, ефикасност и безопасност.

През 1937 г. Bovet и Staub описват ефектите на първия рецепторен антагонист на хистамина thymoxidiethylamine, използван при морски свинчета. Препаратът е бил токсичен и непригоден за последващи клинични експерименти, но предизвиква голям ентусиазъм и дава началото на поредица от клинични проучвания. През 1957 г. Bovet получава Нобелова награда за физиология и медицина за работата си върху синтезирането на съединения, които инхибират действието на някои вещества, особено субстанции като адреналин, хистамин и ацетилхолин, които действат върху съдовата система и мускулите. През 40-те години на миналия век се въвеждат Н1-антихистамини за клинична употреба – antergan (1942 г.), diphenhydramine (1946 г.) и chlorpheniramine (1949 г.). През 80-те се въвеждат за клинична употреба относително неседативните Н1-антихистамини от втора генерация и се идентифицират хистамин-съдържащи неврони в ЦНС [1].

Хистаминът е част от група локално образувани тъканни хормони (серотонин и др.), имащи ключова роля в множество важни функции, свързани с циркадния ритъм, адаптацията към външната среда и стреса. Хистаминът представлява важен фактор в патогенезата на алергичните заболявания, които се развиват в резултат на анормален имунен отговор при генетично предразположени индивиди [2].

Посредством 4 подтипа рецептори хистаминът има важна роля в имунорегулацията и острото и хронично алергично възпаление [4].

H1-рецепторите са трансмембранни протеини, принадлежащи към групата на G-протеин-свързаните рецептори (GPCRs), при които активната и неактивната форма са структурно експресирани и между тях има равновесие. Н1-антихистамините действат като инверсни агонисти, т.е. те не блокират рецептора, а активират/стабилизират неактивната конформация на Н1-рецептора, променяйки равновесието към неактивно състояние. По този начин те могат да потиснат рецепторната активност, дори в отсъствието на хистамин. Повече от 50 години те са описвани като Н1-рецепторни антагонисти или Н1-рецепторни блокери, но тези термини не отразяват точно техния механизъм на действие и предпочитан термин за определяне на тези лекарства е Н1-антихистамини [1, 4, 5, 6, 7].

 

Противовъзпалителни свойства на Н1-антихистамините

Освен инхибиране на ефектите на хистамина, Н1-антихистамините притежават и противовъзпалителни свойства [6]. Вероятно има различия и в способността им да потискат провъзпалителните медиатори, асоциирани с алергичния отговор [8]. Някои противовъзпалителни ефекти на H1-антихистамините изглежда изискват първоначално взаимодействие с хистаминовия рецептор, докато други са рецептор-независими [6].

Н1-антихистамините директно намаляват алергичното възпаление посредством Н1-рецептора, противодействайки на действието на хистамина чрез Н1-рецепторите върху сетивните неврони и малките кръвоносни съдове [6]. Чрез намаляване на активацията на транскрипционния фактор NF-kβ, H1-антихистамините намаляват образуването на проинфламаторни цитокини, експресията на адхезионни молекули и миграцията и натрупването на клетки на възпалението [6, 9]. Ако този противовъзпалителен ефект е вторичен към тяхното взаимодействие с H1-рецепторите, тогава той би се проявил при всички клинично използвани Н1-антихистамини, като силата на противовъзпалителния ефект ще зависи от тяхната H1-антихистаминова мощност и дозата, в която се използват [6].

В зависимост от концентрацията Н1-антихистамините инхибират активацията на мастоцитите и освобождаването на хистамин. Участващите механизми все още не са очертани напълно, но изглежда, че играе роля намаляването на натрупване на вътреклетъчни калциеви йони [1].

H1-антихистамините се разделени на няколко групи според химичната си структура, табл. 1. [1, 10, 11].

 

Таблица 1. H1-антихистамини: химически групи

Alkylamines	Ethanolamines	Ethylenediamines	Phenothiazines	Piperidines	Piperazines	Others
Първа генерация
Brompheniramine, Chlorpheniramine, Dexchlorpheniramine, Dimethindene, Pheniramine, Triprolidine	Carbinoxamine, Clemastine, Diphenhydramine, Doxylamine, Dimenhydrinate, Dhenyltoloxamine	Antazoline, Chloropyramine, Mepyramine, Pyrilamine, Tripelennamine	Methdilazine, Oxomemazine, Promethazine, Trimeprazine	Azatadine, Cyproheptadine, Diphenylpyralie, Ketotifen	Buclizine, Cyclizine, Hydroxyzine, Mebhydrolin, Meclizine, Oxatomide	Doxepin*
Втора генерация
Acrivastine				Astemizole, Bilastine, Desloratadine, Ebastine, Fexofenadine, Levocabastine, Loratadine, Mizolastine, Olopatadine, Rupatadine, Terfenadine	Cetirizine, Levocetirizine	Azelastine, Emedastine, Epinastine,

^*Doxepin има H1 и H2 антихистаминова активност и също е класифициран като трицикличен антидепресант.

 

Хистаминът играе важна физиологична роля, проявявайки своите разнообразни ефекти посредством 4 подтипа рецептори (табл. 2), като по-голямата част от алергичните реакции са медиирани чрез Н1-рецептора [1, 7, 12]. Чрез Н1-рецептора хистаминът увеличава капацитета на антиген-представящите клетки, повишава освобождаването на хистамин и други медиатори от мастоцити и базофили, подтиска хуморалния имунитет, стимулира ТН1 пролиферациятa, продукцията на IFN-γ, експресията на клетъчната адхезионна молекула и химиотаксиса на еозинофили и неутрофили [1, 13].

 

Табл. 2. Субтипове хистаминови рецептори

	Експресия	Клинично/потенциално използване на антихистамини
H1	ЦНС неврони, гладкомускулни клетки (съдови, респираторни и ГИ), ССС, неутрофили, еозинофили, моноцити, макрофаги, ДК-и, T и B клетки, ендотелни  клетки, епителни клетки	Алергичен ринит, алергичен конюнктивит, уртикария; използвани при много други алергични и неалергични болести, вкл. болести на ЦНС
H2	Стомашни париетални клетки, гладки мускули, ЦНС, ССС, неутрофили, еозинофили, моноцити, макрофаги, ДК-и, T и B клетки, ендотелни клетки, епителни клетки	Пептична язва на стомаха и/или дуоденума и рефлукс езофагит
H3	ЦНС и периферни неврони, ССС, бял дроб, моноцити, еозинофили, ендотелни клетки	Потенциално полезни при алергичен ринит и неврологични нарушения, вкл. Болест на Алцхаймер, синдром на хиперактивност с дефицит на вниманието, шизофрения, епилепсия, нарколепсия и невропатна болка; обезитет
H4	Неутрофили, еозинофили, моноцити, ДК-и, лангерхансови клетки, T клетки, базофили, мастоцити, фибробласти, костен мозък, ендокринни клетки и ЦНС	Потенциално полезни при алергичен ринит, атопичен дерматит/екзема, астма и други хронични възпалителни и автоимунни нарушения

 

H3-антихистамини водят до увеличаване на норепинефрина и може да имат благоприятен деконгестантен ефект при пациенти с или без алергичен ринит, с или без приложение на Н1-антихистамини [1, 14, 15].

Н4-антихистамини може да играят важна роля в потискането на възпалението при пациенти с алергичен ринит, с или без приложение на Н1-антихистамини, и при пациенти с атопичен дерматит, астма и други хронични възпалителни заболявания [1, 14, 15].

До момента няма одобрени H3- и Н4-антихистамини и проучванията ще покажат дали те са ефективни и безопасни при лечението на алергични заболявания като алергичен ринит, атопичен дерматит и астма [1].

 

 

Генерации на H1-антихистамини

В табл. 3 са показани генерациите на H1-рецепторни инверсни агонисти, представени в клиничната практика през годините.

 

Табл. 3.

Първа генерация	Втора генерация
Acrivastine, Alimemazine, Antazoline, Betahistine, Brompheniramine, Carebastine, Chlorpheniramine, Cinnarizine, Clemastine, Cyclizine, Cyproheptadine, Dexbrompheniramine, Dexchlorpheniramine, Dimenhydrinate, Dimetindene, Diphenhydramine, Diphenylpyraline, Emedastine, Flunarizine, Hydroxyzine, Ketotifen, Mebhydrolin, Meclozine, Mepyramine, Mequitazine, Methapyrilene, Oxatomide, Phenindamine, Pheniramine, Promethazine, Thiazinamium, Tripelennamine, Triprolidine	Astemizole*, Cetirizine, Ebastine, Epinastine, Loratadine, Mizolastine, Terfenadinea, Desloratadine, Rupatadine, Fexofenadine, Levocetirizine, Bilastine
За локално приложение
Azelastine, Ketotifen, Levocabastine, Olopatadine, Epinastine

^* Изтеглен в повечето страни поради увеличен риск от кардиотоксичност. Azelastine, Emedastine, Epinastine, Ketotifen, Levocabastine и Olopatadine – има разработени очни форми. Аzelastine, Dimethindene, Levocabastine и Olopatadine – има разработени интраназални форми. В някои страни Аzelastine, Dimethindene, Ketotifen и Olopatadine са налични и като перорални форми.

 

Първа генерация H1-антихистамини

H1-антихистамините от първа генерация имат ниска рецепторна селективност и често водят до антимускаринови, анти-α-адренергични и антисеротонинови ефекти. Антимускариновите ефекти включват мидриаза, сухота в очите, сухота в устата, констипация, задръжка на урина и синусова тахикардия. Възможни антисеротонинови ефекти са увеличен апетит и наддаване на тегло, а анти-α-адренергичните ефекти включват замаяност и ортостатична хипотония [1]. При кърмачета и малки деца те могат да причинят парадоксално стимулиране на ЦНС. H1-антихистамините от първа генерация лесно преминават кръвно-мозъчната бариера и окупират Н1-рецептори, намиращи се на постсинаптичните мембрани на хистаминергичните неврони в ЦНС и потенциално водят до потискане на ЦНС, което обяснява тяхното седативно действие, водещо до нарушено представяне в училище и на работното място [10, 16, 17, 18]. Дозират се няколко пъти дневно и при тях се наблюдава тахифилаксия [10].

 

Втора генерация H1-антихистамини

Н1-антихистамините от втора генерация имат подобрена H1-рецепторна селективност, по-бързо начало и по-голяма продължителност на действие, по-малко странични ефекти [10, 16, 17, 19].

Те трудно преминават кръвно-мозъчната бариера и имат намалена или липсваща седативност [16]. Дозират се еднократно, не потенцират действието на алкохола и при тях не се наблюдава тахифилаксия [10]. Повечето Н1-антихистамини от втора генерация са били изследвани обстойно по отношение на клиничната фармакология, ефикасност и безопасност.

Съществуват различия във фармакологията на отделните H1-антихистамини от втора генерация, табл. 4.

 

Табл. 4. Фармакология на втора генерация H1-антихистамини.

	Афинитет на свързване с рецепторите, Ki,nmol/L (SEM)	tmax, h (SD)	Начало на действие, h	Продължителност на действие, h	t1/2, h (SD)	Обем на разпределение (Vd), L/kg (SD)	Свързване с протеините, %
Cetirizine	47.2 (10)	1.0 (0.5)	0.7	24	6.5-10	0.56	93
Desloratadine	0.87 (0.1)	3	3	24	27	>100	95
Ebastine/carebastine	51.7 (6.8)	2.6 (5.7)	1-3	24	10.3 (19.3)	90-14	>95
Fexofenadine	175 (68)	2.6	1-2	24	14.4	5.8 (0.7)	60–70
Levocetirizine	2.0 (0.1)	0.8 (0.5)	0.5	>24	7 (1.5)	0.33	96
Loratadine	138 (23)	1.2 (0.3)	3-4	24	7.8 (4.2)	119	98
Mizolastine	22 (6)	1.5	1	24	12.9	1.4	98
Rupatadine	1.6	0.75	2	24	5.9	143	>95

Ki = Инхибиторна константа – колкото е по-ниско количеството на лекарството, необходимо за инхибиране на H1R, толкова по-голям е неговият афинитет.

 

Ефикасност на Н1-антихистамините

Добре разработени рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализи на такива проучвания дават силни доказателствата за ефикасността и безопасността на втора генерация Н1-антихистамини при пациенти с алергичен ринит, алергичен конюнктивит и уртикария. Няма силни доказателствата за използване на H1-антихистамини при атопичен дерматит, астма, анафилаксия, неалергичен ангиоедем, инфекции на ГДП, среден отит, синузит, назални полипи, неспецифична кашлица, неалергичен, неспецифичен пруритус, безсъние, периоперативна седация, аналгезия, тревожност, серотонинов синдром, акатизия, мигрена, морска болест/кинетоза, вертиго [1].

Настоящите ръководства препоръчват втора генерация H1-антихистамини за първа линия лечение на алергичен ринит и уртикария [17, 20]. Според консенсуса за лечение на уртикария (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) се препоръчва, ако симптомите персистират след две седмици, дозата на модерните втора генерация H1-антихистамини да се увеличи до четири пъти [20]. Проучвания показват, че повишаването на дозите е по-ефективно за редуциране на симптомите на хронична уртикария, отколкото лечението със стандартни дози H1-антихистамини [20, 21, 22].

 

Използване на H1-антихистамини при специални ситуации

H1-aнтихистамините са едни от най-често използваните лекарствени средства във всички възрасти и в множество ситуации. И въпреки че като цяло притежават добър профил на безопасност, само H1-антихистамините от втора генерация са проучени специфично по отношение на по-важните аспекти за безопасност. При специалните клинични ситуации трябва да се оценяват както клиничният опит, така и конкретните фармакологични характеристики на всяка молекула, табл. 5 и 6 [23].

 

Табл. 5. H1-антихистамини от втора генерация при специални популации – бъбречна недостатъчност

Лекарство	Екскреция с фекалии	Бъбречна екскреция	Коментари
Bilastine	67%	33%	Не е необходимо да се адаптира дозата. Да се избягва едновременното приложение на bilastine и P-gp инхибитори при пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност
Desloratadine	47%	45%	Да се използва с повишено внимание при тежка бъбречна недостатъчност
Ebastine		66%	Не е необходимо да се адаптира дозата
Fexofenadine	80%	11%	Не е необходимо да се адаптира дозата
Levocetirizine	13%	85%	Адаптиране на дозата според креатининовия клирънс. Противопоказано при <10 ml/min
Mizolastine	84-95%	8-15%	Не е определено
Rupatadine	61%	35%	Не се препоръчва поради липса на опит

 

 

Табл. 6. H1-антихистамини от втора генерация при специални популации – чернодробна недостатъчност.

Лекарство	Чернодробен метаболизъм	Фaрамакологични взаимодействия	Адаптиране на дозата при чернодробна недостатъчност (ЧН)
Bilastine	Не	Не	Не е необходимо
Desloratadine	Много екстензивен до 3-hydroxydesloratadine	Малко вероятни	Не е необходимо
Ebastine	Да, carebastine CYP3A4, CYP2J и CYP4F	Да	Не е необходимо при лека и умерена ЧН. При тежка ЧН да не се прилага повече от 10 mg
Fexofenadine	5%	Не	Не е необходимо
Levocetirizine	14 %	Малко вероятни	Не е необходимо
Mizolastine	Повече от 65% Главно UGT, CYP3A4	Да	Противопоказан при тежка ЧН
Rupatadine	Екстензивен ч.др. метаболизъм (desloratadine) CYP3A4, билиарно елиминиране	Да	Не се препоръчва поради липса на опит

 

 

Изисквания към H1-антихистамините

Според ARIA H1-антихистамините трябва да отговарят на няколко изисквания. Да имат мощна и селективна активност върху H1-рецепторите, допълнително антиалергично действие, без клинично значими фармакокинетични взаимодействия с храна, лекарства или чревни протеини, без взаимодействие с cytochrome P450 и без влияние върху други болести (за избягване на токсични реакции).

По отношение на ефикасността – да са ефективни при интермитентен и персистиращ алергичен ринит, при всички назални симптоми, вкл. обструкцията, да подобряват очните симптоми и да има проведени проучвания при малки деца и възрастни пациенти за оценка на ефикасност.

По отношение на страничните ефекти – да не предизвикват седация или когнитивни или психомоторни нарушения, без антихолинергична активност, без увеличаване на теглото, без кардиотоксичност, с възможно използване при бременност и кърмене, да има проведени проучвания при малки деца и възрастни пациенти за оценка на безопасност и проведени проспективни постмаркетингови анализи за безопасност.

Фармакодинамичните изисквания включват бързо начало на действие, продължително действие, позволяващо дозиране веднъж дневно и липса на потенциал за развитие на толеранс (тахифилаксия) [17].

 

Приложение на Н1-антихистамини в детска възраст

Много лекарства, които се приемат за безопасни и ефикасни при деца, всъщност никога не са били достатъчно изследвани в проспективни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при деца [24]. А тези проучвания са изключително важни поради промените в развитието на децата, които могат да повлияят значително абсорбцията, разпределението, метаболизма, елиминирането и действието на лекарствата [25].

Правилното използване на лекарствени средства при деца означава приемане на голямо количество диференциални аспекти по отношение на използването им при възрастни, което води до съществуването на отделна дисциплина – педиатрична клинична фармакология, която се стреми да прогнозира отговора на организма към лекарства в детска възраст – както от гледна точка на тяхната терапевтична ефективност, така и от страна на техните нежелани ефекти – чрез проучвания, изследващи фармакокинетиката и фармакодинамика [23].

Н1-антихистамините са едни от най-често използваните лекарствени средства в детска възраст. Въпреки че те са широко използвани за лечение, понякога в продължение на месеци или години, изненадващо малко данни са публикувани по отношение на тяхната дългосрочна безопасност при пациенти от различни възрастови групи, включително и деца [26, 27].

Изборът на лекарство в детска възраст, особено ако се очаква продължително лечение, би трябвало да се основава най-вече на съображения, свързани с безопасността и клиничния опит, който е натрупан в различните възрастови групи.

 

Заключение

Съществуват повече от 45 вида H1-антихистамини, като те представляват най-големият клас лекарства, които се използват за лечение на алергични заболявания. Днес H1-антихистамините продължават да бъдат крайъгълен камък на фармакологичното лечение при пациенти с алергичен ринит, алергичен конюнктивит и уртикария [1].

 

Библиография:

1. Simons, F.E.R., Simons, K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011. 128(6):1130-1150.
2. Popov, T.A. Antihistamines in Rhinitis and Asthma.Allergy Frontiers: Therapy and Prevention. Volume 5 of the series Allergy Frontiers. 2010. 37-50.
3. Nijmeijer, S., Leurs, R., Vischer, H.F. Constitutive activity of the histamine H (1) receptor. Methods Enzymol, 2010. 484:127-47.
4. McCudden, C.R. et al. G-protein signaling: back to the future. Cell Mol Life Sci. 2005. 62:551-577.
5. Canonica, G.W., Blaiss, M. Antihistaminic, Anti-Inflammatory and Antiallergic Properties of  the Nonsedating Second-Generation Antihistamine Desloratadine: A Review of the Evidence. World AllergyOrgan J. 2011, Feb. 4(2):47-53.
6. Leurs, R., Church, M.K., Taglialatela, M. H1-antihistamines: inverseagonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy. 2002. 32:489-498.
7. Simons, F.E.R. Advancesin H1-anthistamines. N Engl J Med, 2004. 351:2203-17.
8. Lippert, U., Mo¨ller, A., Welker, P., Artuc, M., Henz, B.M. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by H1-and H2-receptor antagonists. Exp Dermatol. 2000. 9:118-124.
9. Bakker, R.A., Schoonus, S.B., Smit, M.J., Timmerman, H., Leurs, R. Histamine H1-receptor activation of nuclear factor-kB: roles for Gbg- and Gaq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated signaling. Mol Pharmacol, 2001. 60:1133-42.

10. Димитров, В. Алергични болести – принципи, диагноза и лечение. С. 2000.
11. Van Schoor, J. Antihistamines: a brief review. Prof Nurs Today. 2012. 16(5).16:21.
12. Akdis, C.A., Simons, F.E.R. Histamine receptors are hot in immunopharmacology. Eur J Ph armacol. 2006. 533:69-76.
13. Simons, F.E.R, Akdis, C.A. Histamine and H1-antihistamines. In: Middleton’s allergy: principles and practice. 7th ed. St Louis: Mosby (an affiliate of Elsevier Science). 2009. 1517-48.
14. Leurs, R., Vischer, H.F., Wijtmans, M., de Esch, I.J.P. En route to new blockbuster antihistamines: surveying the offspring of the expanding histamine receptor family. Trends Pharmacol Sci. 2011. 32:250-7.

15. Yu, F., Bonaventure, P., Thurmond, R.L. The future antihistamines: histamine H3 and H4 receptor ligands. Adv Exp Med Biol. 2010. 709:125-40.
16. Lehman, J.M., Blaiss, M.S. Pharmacotherapy of allergicrhinitis. Allergy Frontiers. Vol. 5. Springer. 2010. 19-36.
17. Bousquet ,J., Khaltaev, N., Cruz, A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Impacton Asthma (ARIA), 2008 update (incollaborationwiththe World Health Organization, GA2LEN andAllerGen) Allergy. 2008. 63(86):8-160.
18. Kay, G.G. The effects of antihistamines on cognition and performance. J Allergy Clin Immunol, 2000. 105:S622-27.
19. Meltzer, E.O. Evaluation of the optimal oral antihistamine for patients with allergic rhinitis. Mayo Clin Proc, 2005. 80:1170-76.

20. Zuberbier, T., Aberer, W., Asero, R., Bindslev-Jensen, C., Brzoza, Z., Canonica, GW. еt al. The EAACI/GA (2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, andmanagement of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014. 69(7):868-87.
21. Staevska, M., Popov, T.A., Kralimarkova, T., Lazarova, C., Kraeva, S., Popova, D. et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol, 2010. 125:676-682.
22. Sanchez-Borges, M., Ansotegui, I., Jimenez, J.M., Rojo, M.I., Serrano, C., Yañez, A. Comparative efficacy of non-sedating antihistamine updosing in patients with chronic urticaria. World Allergy Organ J. 2014. 7:33.
23. Dávila, I. et al. Use of secondgeneration H1 antihistaminesinspecialsituations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2013. 23 Suppl 1:1-16.
24. Steinbrook, R. Testing medications in children. N Engl J Med. 2002. 347:1462-70.
25. Kearns, G.L., Abdel-Rahman, S.M., Alander, S.W., Blowey, D.L., Leeder, J.S., Kauffman, R.E. Developmental pharmacology – drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003. 349:1157-67.
26. Simons, F.E.R. Prospective, long-term safety evaluation of the H1-receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol.1999. 104:433-40.
27. Grimfeld, A., Holgate, S.T., Canonica, G.W. et al. Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratory infections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy. 2004. 34:1665-72.