22q11.2 делеционен синдром

А. Кадъм

Отделение по клинична генетика, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“,

Медицински университет – София

През 1968 г. Angelo DiGeorge за пръв път описва синдром, който до 1981 г. носи неговото име, а след уточняване на етиологията става известен като CATCH-22 – абревиатура от първите букви на основните симптоми (Cardiac abnormality – най-често прекъсната аортна дъга, truncus arteriosus, тетралогия на Fallot; Abnormal facies; Thymic aplasia; Cleft palate; Hypocalcemia/Hypoparathyroidism) и номерът на засегнатата хромозома. По-прецизният анализ на хромозомите през следващите години води и до последната промяна в името на синдрома – 22q11.2 делеционен синдром (22q11.2 ДС) [1, 2].

Въпреки големия процент неразпознати случаи на 22q11.2 делеционен синдром, все още се счита, че той е най-честата микроделеция с честота около 1:4 000 живородени, без разлика в засягането на половете [3, 4, 5]. Реалната честота е може би по-висока, но пациентите често остават недиагностицирани поради вариабилната експресивност [6]. Като сравнение може да се отбележи, че синдромът на Даун е с честота около 1:1 200 новородени  [7].

22q11.2 делецията е втората по честота (след синдрома на Даун) причина за изоставане в развитието и за тежки вродени сърдечни малформации, по-точно – причина е за 2.4% от случаите на изоставане в развитието и за около 10-15% от случаите с тетралогия на Фало [9, 10].

Развитието на методите за изследване на хромозомите и ДНК доведе до откритието, че делеция 22q11.2 е налична при повечето пациенти със синдром на DiGeorge, велокардиофациален синдром и лицев синдром с конотрункална аномалия, както и при определена група от пациенти с автозомно-доминантен синдром на Opitz/ВВВ синдром и кардиофациален синдром на Cayler [11-18]. В днешно време се счита, че фенотипни изяви на 22q11.2 делеционен синдром са гореспоменатите заболявания, както и синдромът на Sedlackova. Причината за това в рамките на спектъра да влизат толкова много заболявания е, че първоначално диагнозата е била поставяна и описвана от клиницистите, съобразно техния профил на специализация. Едва след навлизането на FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) като масов метод за изследване всички споменати синдроми вече се означават с тяхната хромозомна етиология – 22q11.2 делеционен синдром.

Клинично съмнение за диагнозата 22q11.2 ДС се изказва при пациенти с наличие на различна комбинация от следните симптоми:

• вродено сърдечно заболяване (най-вече конотрункални дефекти);
• аномалии на небцето (най-вече велофарингеална инсуфициенция);
• хипокалциемия;
• имунен дефицит;
• обучителни трудности;
• характерни черти на лицето, фиг. 1.

Фиг. 1. Типичен лицев дисморфизъм при 22q11.2 ДС – проминиращи ушни миди, топчест връх на носа с хипопластични alae nasi, коси очни цепки, „зачулени“ клепачи, плоски скули, тясно чело.

Макар и по-рядко описвани, налице са и следните функционални разлики:

• тежка дисфагия;
• дефицит на растежен хормон;
• автоимунни заболявания – тромбоцитопения, ювенилен ревматоиден артрит, хипертиреоза, витилиго, неутропения, хемолитична анемия;
• загуба на слуха – сензоневрална и проводна;
• психиатрични заболявания;
• аутизъм.

Други важни структурни аномалии в подкрепа на диагнозата са:

• скелетни аномалии – пре- и постаксиална полидактилия на ръцете, постаксиална полидактилия на краката, свръхбройни ребра, полупрешлени и краниосиностози (коронарни, ламбдовидни);
• аномалии на генитоуринарния тракт – бъбречна агенезия, хидронефроза, поликистозни или диспластични бъбреци, двоен бъбрек, подковообразен бъбрек, липса на матка, хипоспадия, ингвинална херния и крипторхизъм;
• ларинго-трахео-езофагеални аномалии – васкуларен пръстен, ларингеална гънка, ларинготрахеална малация, субглотисна стеноза;
• очни аномалии – нагънати ретинални съдове, заден ембриотоксон, склерокорнея, катаракта, колобома, анофталмия, страбизъм;
• ЦНС аномалии – малкомозъчна атрофия, полимикрогирия, разширени силвиеви бразди, дефекти на невралната тръба, прекъснат гръбначен мозък, гърчове, асиметрия на лицето при плач;
• аномалии на ГИТ – неперфориран или разположен напред анус, атрезия на хранопровода, атрезия на йеюнума, добавъчни слезки, пъпна херния, диафрагмална херния, чревна малротазия, болест на Хиршпрунг;
• други – преаурикуларни висулки или трапчинки, неоплазми (хепатобластом, ренален карцином, тумор на Wilms, невробластом), хипоплазия на зъбния емайл.

В табл. 1 са представени най-честите симптоми, честотата и възрастовото разпределение, което показва мултиситемния характер на 22q11.2 ДС.

Делецията на гените в т. нар. DiGeorge хромозомен регион (DGCR) е единствената генетична аномалия, свързана с 22q11.2 ДС. Поради това, че делецията обикновено е много малка (микроделеция), стандартното кариотипиране не може да бъде надежден метод за доказване/отхвърляне на диагнозата. Поради това тестването на пациентите се извършва по следните методи:

FISH (fluorescent in situ hybridization) – счита се, че флуоресцентната хибридизация не е достатъчно чувствителна, за детекцията на делеции под 40 килобази в рамките на 22q11.2-региона;

СМА (chromosomal micro array) или MLPA (multiplex ligation–dependent probe amplification) – тези методи могат да открият дори малки делеции, които се „изпускат“ от FISH, но не могат да обхванат патологични варианти на гените в делетирания регион. Използването на скринингови СМА и MLPA методи е най-честият начин за откриване на 22q11.2 ДС, тъй като не винаги е налице ясна клинична диагноза и следователно не винаги може да се приложи таргетен анализ.

Пренатална диагноза е възможна за семействата с идентифициран член с 22q11.2 ДС или с наличие на балансирана транслокация в 22q11.2 региона на някого от родителите. Генетичната консултация и пренаталната диагноза са важни поради доминантния характер на унаследяване и наличието на тежки, несъвместими с живота форми, както и поради описаните случаи на спонтанни аборти, недоносеност и ранна смърт на новородените.

Липсва определена генотип-фенотип корелация. Клиничната картина е изключително вариабилна дори в рамките на едно семейство, вкл. при еднояйчни близнаци. Рядко се описва по-тежко когнитивно нарушение при фамилните случаи, но това се дължи предимно на социални и икономически фактори, отколкото на генетични.

Синдромът се характеризира с пълна пенетрантност, вариабилна експресия и липса на антиципация.

Всички описани симптоми на 22q11.2 ДС могат да бъдат открити като изолирана находка у здрави индивиди, но трябва да се има предвид, че около 11% от лицата с видимо изолирана цепка на небцето, вкл. субмукозните варианти, могат да бъдат с 22q11.2 ДС, което прави синдрома най-честата генетична аномалия, свързана с цепки на небцето. В същото време 22q11.2 ДС е и най-честата генетична причина за вродена велофарингеална инсуфициенция.

Въпреки липсата на други синдроми, асоциирани с делеция в 22q11.2 региона, при пациенти с патогенни варианти на ТВХ1-гена, намиращ се в същия регион, се откриват клинични белези на 22q11.2 ДС, предимно вродени сърдечни малформации.

Често диагнозата 22q11.2 ДС е поставяна на по-късен етап от живота на пациентите, след като първоначално им е била поставена друга диагноза, например синдром на Голденхар.

Синдромите, които имат частично клинично припокриване с 22q11.2 ДС, са:

• Синдром на Smith-Lemli-Opitz в случаите, когато са налице полидактилия и цепка на небцето. Синдромът представлява автозомно-рецесивно, вродено метаболитно заболяване с характерно високи нива на 7-дехидрохолестерол, дължащи се на патогенни варианти в DHCR7-гена.
• Синдром на Alagille, когато са налице пеперудообразни прешлени, вродено сърдечно заболяване, заден ембриотоксон.
• VATER асоциация, в случаите с вродена сърдечна аномалия, аномалии на прешлените, бъбреците и крайниците. Това представлява по-скоро диагноза на изключването, без известна етиология до момента.
• Синдром на Goldenhar или ото-аурикуло-вертебрален синдром с аномалии на ушите, дефекти на прешлените, аномалии на сърцето и бъбреците.
• CHARGE синдром, когато е налице асоциация на ВСМ, дефекти на небцето, колобома, атрезия на хоаните, нисък ръст, аномалии на ушите, глухота, лицева парализа, генитоуринарни аномалии, имунен дефицит.

С оглед на мултисистемния характер на заболяването и неговата етиология, липсва крайно излекуване. Лечебният план е индивидуален за всеки пациент и е свързан с наличните при него симптоми. Основните начини на лечение и методите на проследяване на пациентите с 22q11.2 ДС са представени в табл. 2.

В настоящия обзор са представени в синтезиран вид най-честите изяви на 22q11.2 ДС. Не са отбелязани всички описвани в литературата възможни изяви у пациенти с тази делеция, поради което наличието на симптоми, различни от споменатите в тази статия, не бива да води до изключване на диагнозата 22q11.2 ДС. Заболяването е с мултиситемен характер и изисква доживотно проследяване с различен акцент в изследванията през различните възрасти.

Библиография

1. DiGeorge, A. Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences: concurrence with congenital hypoparathyroidism. March of Dimes-Birth Defects Foundation. 1968. 116-21.
2. Restivo, A., Sarkozy, A., Digilio, M.C., Dallapiccola, B., Marino, B. 22q11 Deletion syndrome: a review of some developmental biology aspects of the cardiovascular system. Journal of Cardiovascular Medicine. February, 2006. 7(2):77-85.
3. Goodship, J., Cross, I., LiLing, J., Wren, C. A population study of chromosome 22q11 deletions in infancy. Arch Dis Child. 1998. 79:348-51. [PubMed: 9875047].
4. Tezenas Du Montcel, S.T., Mendizabal, H., Ayme, S., Levy, A., Philip, N. Prevalence of 22q11 microdeletion. J Med Genet. 1996. 33:719. [PubMed: 8863171].
5. Oskarsdottir, S., Vujic, M., Fasth, A. Incidence and prevalence of the 22q11 deletion syndrome: a population-based study in Western Sweden. Arch Dis Child. 2004. 89:148-51. [PubMed:14736631].
6. McDonald-McGinn, D.M., Zackai, E.H. Genetic counseling for the 22q11.2 deletion. Dev Disabil Res Rev. 2008. 14:69-74. [PubMed: 18636638].
7. Cocchi, G., Gualdi, S., Bower, C., Halliday, J., Jonsson, B., Myrelid, A. et al. International trends of Down syndrome 1993–2004: births in relation to maternal age and terminations of pregnancies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010. 88:474-9. [PubMed: 20589916].
8. Rauch, A., Hoyer, J., Guth, S., Zweier, C., Kraus, C., Becker, C. et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A. 2006. 140A:2063-74. [PubMed: 16917849].
9. Goldmuntz, E., Driscoll, D.A., Budarf, M.L., Zackai, E.H., McDonald-McGinn, D.M., Biegel, J.A. et al. Microdeletions of chromosomal region 22q11 in patients with congenital conotruncal cardiac defects. J Med Genet. 1993. 30:807-12. [PubMed: 7901419].
10. Carotti, A., Digilio, M.C., Piacentini, G., Saffirio, C., Di Donato, R.M, Marino, B. Cardiac defects and results of cardiac surgery in 22q11.2 deletion syndrome. Dev Disabil Res Rev. 2008. 14:35-42. [PubMed: 18636635].
11. De la Chapelle, A., Herva, R., Koivisto, M., Aula, A deletion in chromosome 22 can cause DiGeorge Syndrome. Hum Genet. 1981. 57:253-6. [PubMed: 7250965].
12. Kelley, R.I., Zackai, E.H., Emanuel, B.S., Kistenmacher, M., Greenberg, F., Punnett, H. The association of the DiGeorge anomalad with partial monosomy of chromosome 22. J Pediatrics. 1982. 101:197-200.
13. Scambler, P.J., Carey, A.H., Wyse, R.K.H., Roach, S., Dumanski, J.P., Nordenskjold, M. et al. Microdeletions within 22q11 associated with sporadic and familial DiGeorge syndrome. Genomics. 1991. 10:201- [PubMed: 2045103].
14. Driscoll, D.A., Salvin, J., Sellinger, B., Budarf, M.L., McDonald-McGinn, D.M., Zackai, E.H. et al. Prevalence of 22q11 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis. J Med Genet. 1993. 30:813- [PubMed: 8230155].
15. Burn, J., Takao, A., Wilson, D., Cross, I., Momma, K., Wadey, R. et al. Conotruncal anomaly face syndrome is associated with a deletion within chromosome 22q11. J Med Genet. 1993. 30:822- [PubMed: 8230157].
16. Matsuoka, R., Takao, A., Kimura, M., Imamura, S., Kondo, C., Joh-o, K. et al. Confirmation that the conotruncal anomaly face syndrome is associated with a deletion within 22q11.2. Am J Med Genet. 1994. 53:285- [PubMed: 7856665].
17. McDonald-McGinn, D.M., Driscoll, D.A., Bason, L., Christensen, K., Lynch, D., Sullivan, K. et al. Autosomal dominant “Opitz” GBBB syndrome due to a 22q11.2 deletion. Am J Med Genet. 1995. 59:103- [PubMed: 8849001].
18. Giannotti, A., Digilio, M.C., Marino, B., Mingarelli, R., Dallapiccola, Cayler cardiofacial syndrome and del 22q11: part of CATCH22 phenotype. 1994. 53:303-4.