Синдром на Angelman – клиничен и генетичен спектър

Д. Авджиева

Отделение по клинична генетика,

СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“, Медицински университет – София

 

През 1965 г. английският педиатър Harry Angelman описва три деца със сходна клинична картина – тежка умствена недостатъчност, липса на реч, атаксия, резки, хаотични движения на ръцете, епилепсия и непровокирани пристъпи на смях. Заради характерния поведенчески фенотип и необичайните движения нарича състоянието „синдром на щастливата кукла“. През 1987 г. Magenis и сътр. идентифицират делеция в 15q11-13 локуса при двама пациенти със синдром на Angelman (AS). Последвалите изследвания показват, че синдромът може да бъде причинен от различни генетични механизми, всички засягащи майчината експресия на UBE3A гена, намиращ се в споменатия локус. Според различни проучвания честотата на заболяването е между 1:10 000 и 1: 40 000. Въпреки че AS е един от най-честите и добре познати малформативни синдроми, обикновено диагнозата се поставя късно и създава редица трудности на клиницистите по следните причини:

• насочващите към синдрома дисморфични стигми – прогнатия, макростомия, микроцефалия, могат да са дискретни или да липсват;
• характерният поведенчески фенотип може да бъде пропуснат, ако родителите не бъдат питани насочено, тъй като често приемат немотивираните пристъпи на смях като нещо обичайно;
• в диференциалната диагноза на синдрома влизат често срещани състояния като церебрална парализа, епилепсия, аутизъм и умствена недостатъчност;
• наличието на няколко генетични механизми, причиняващи синдрома, изисква познаването на възможностите на различните молекулярно-диагностични тестове;
• генетичната консултация трябва да се провежда само от специалисти, познаващи феномена на геномния импринтинг.

В настоящия обзор е представено съвременното разбиране за клиничните и молекулярни аспекти на AS.

 

Клинична картина

За синдрома на Angelman съществуват диагностични критерии, които са разделени на три големи групи в зависимост от честотата им, табл. 1. Новородените с AS изглеждат напълно нормално, като първият симптом е изоставането в НПР, което се регистрира около шестия месец. Насочващите към заболяването симптоми – двигателни нарушения, липса на реч и характерен поведенчески фенотип, се проявяват след първата година. Това, заедно с често дискретните дисморфични стигми, обикновено значително забавя поставянето на точна диагноза.

 

Поведенчески фенотип

Щастливото изражение и немотивираните или провокирани от минимален повод присъпи на смях са най-добре познатите особености в поведението на тези деца, фиг. 1. Често се срещат и хиперактивност с дефицит на внимание, неспокойствие и раздразнителност, нарушения в съня, поставяне на различни предмети в устата и засилен интерес към вода и отразяващи повърхности. Най-честата форма на игра е дъвкането на ръцете, езика или различни предмети, съпроводено с повишена саливация и използване на езика, създаващо впечатление за макроглосия. Нарушенията в съня са чести – намалена нужда от сън, събуждане през нощта, трудно заспиване. Едно проучване установява ниски нива на мелатонин при AS, което обяснява факта, че мелатонинът нерядко подобрява съня при тези пациенти. Въпреки лошия нощен сън, липсва сомнолентност през деня. Тежестта на епилепсията корелира с нарушенията в съня, но не е ясно дали тежките пристъпи нарушават съня, или непълноценният сън засилва гърчовете. Някои черти в поведението напомнят разстройствата от аутистичния спектър, но социализацията обикновено е добра и липсва стереотипност.

 

Епилепсия и промени в ЕЕГ

С епилепсия са 80-95% от децата с AS, като при 75% от тях пристъпите започват преди 3-годишна възраст. Описани са различни видове гърчове – тонично-клонични, атипични абсанси, комплексни парциални, миоклонични и атонични. Инфантилните спазми са редки. Първа проява най-често са фебрилните гърчове в кърмаческия период. Епилепсията при AS обикновено се контролира трудно, като най-ефективни са валпроатите като монотерапия или в комбинация с клоназепам или други бензодиазепини. Вигабатринът и карбамазепинът могат да влошат гърчовата симптоматика. ЕЕГ промените при AS са сравнително характерни и включват залпове от високоамплитудна делта активност с интермитентни комплекси острие-бавна вълна; залпове от ритмична тета-активност и залпове от тета активност с честота 5-6/сек. и остри вълни от задните отвеждания. ЕЕГ промените са по-изразени при затворени очи, срещат се при пациенти със и без гърчова симптоматика и нямат връзка с пристъпите на смях.

Когнитивно и моторно развитие

Всички пациенти с AS са с тежка умствена недостатъчност и забавено моторно развитие – седят самостоятелно след първата година и прохождат около 4-годишна възраст. Походката е бавна, скована, атаксична с флектирани в лактите и китките ръце. 10% от децата с AS никога не прохождат. Често размахват ръце при ходене и при вълнение. Движенията са неконтролирани и безцелни. Треморът на пръстите се засилва при стрес. Хиперкинетичните движения на тялото и крайниците пречат на походката и храненето. Мускулният тонус често е повишен за крайниците с трункална хипотония. Засягането на речта е тежко. При повечето пациенти с AS говорът липсва напълно, малка част от пациентите използват по няколко думи. Рецептивната реч е по-добре развита от експресивната.

 

Дисморфични стигми

Микроцефалията е честа, но не задължителна. Среща се при 80% от децата с AS. В кърмаческа възраст пациентите са най-често еуморфни, като с времето могат да се проявят дисморфични стигми като прогнатия, макростомия с рядко разположени зъби, дълбоко поставени очи, фиг. 1. При съчетание на умствена недостатъчност с прогнатия на първо место в диференциалната диагноза трябва да се обсъжда AS.

Фигура 1. Фамилна форма на AS – брат и сестра с характерен лицев дисморфизъм и делеция в импринтинг центъра, унаследена от майката. Архив на отделение по клинична генетика, СБАЛДБ.

 

Табл. 1. Диагностични критерии за синдрома на Angelman

Постоянни (100%)

• Нормални бременност и раждане, нормална обиколка на главата при раждането, липса на вродени аномалии • Нормални резултати от лабораторните изследвания (биохимични и метаболитни) • Нормални образни изследвания на ЦНС (МРТ и КТ) • Изоставане в НПР между 6-тия и 12-тия месец, до тежка умствена недостатъчност, без регрес • Липса на говор, по-добре развита невербална комуникация, отколкото експресивна реч • Двигателни нарушения – атаксия, тремор • Характерен поведенчески фенотип

Чести (над 80%)

• Забавен растеж на главата с проява на абсолютна или релативна микроцефалия около 2-годишна възраст • Гърчова симптоматика преди 3-годишна възраст • Характерни ЕЕГ промени

Асоциирани (20-80%)

• Плосък тил • Изплезен език • Окципитална бразда • Сукателни и гълтателни нарушения • Прогнатия • Макростомия с рядко разположени зъби • Повишена саливация • Страбизъм • Хипопигментация • Оживени сухожилни и надкостни рефлекси на долни крайници • Повишена чувствителност към топлина • Нарушения в съня • Затлъстяване • Сколиоза • Запек • Походка на широка основа с флектирани в лакътни и коленни стави крайници • Засилен интерес към вода

 

Генетични варианти, генетична консултация и генотип-фенотип корелация

Липсата на експресия в мозъка на унаследения от майката UBE3A ген е причина за AS. UBE3A е един от малкото подлежащи на импринтинг гени при човека – изявата зависи от родителския произход и от тъканта, в която се експресират. Докато в повечето тъкани се експресират и двата алела на UBE3A, в мозъка е активно само майчиното копие на гена. Има четири основни генетични механизма, които причиняват AS – делеция на майчината хромозома 15q11-q13, бащина еднородителска дизомия (UPD) за хромозома 15, импринтинг дефект, причиняващ липса на експресия на майчиното копие на UBE3A, и мутации в унаследения от майката UBE3A ген. В зависимост от генетичния механизъм пациентите с AS се разделят на четири класа (І-ІV). Има и още една група пациенти (клас V), с характерната клинична картина на AS, при които обаче не се открива някоя от описаните генетични промени. Честотата на различните класове и рискът от повторение при всеки от тях са представени в табл. 2.

Майките на пациенти с делеция (клас Ia) трябва да бъдат изследвани за хромозомни аномалии. При de novo възникнали делеции, рискът за сибсите е под 1%.

При родствениците на пациенти от клас Ib рискът за повторение зависи от това дали хромозомната аномалия е унаследена или de novo възникнала.

При бащина UPD без Робертсонова транслокация (клас IIa), рискът за сибсите е под 1%. В тези ситуации на майката трябва да бъде предложен хромозомен анализ, за да се изключат редките случаи на Робертсонова транслокация или маркерна хромозома като предразполагащ фактор за майчина нулизомия, последвана от постзиготна корекция чрез бащина дизомия.

При пациентите с UPD клас IIb също е показан хромозомен анализ, за да се изключи унаследена от бащата Робертсонова транслокация.

Майките на пациентите от клас IIIa могат също да носят делеция в импринтинг центъра, въпреки че са с нормален фенотип. Тази IC делеция или е възникнала de novo в бащината им 15-та хромозома, или дядото по майчина линия също я носи. В такива фамилии унаследяването е според законите на геномния импринтинг и рискът за сибсите е много висок – 50%.

До момента не са описани случаи на повторение на заболяването в семейства на пациенти с AS от клас IIIb (импринтинг дефект без делеция). Приема се, че рискът при следваща бременност е под 1%.

Мутациите в UBE3A гена (клас ІV) са унаследени от асимптомната майка в 30% от случаите или de novo възникнали. При фамилните случаи рискът при следваща бременност е 50%. При този молекулярен вариант са чести соматичният и герминативно клетъчният мозаицизъм, което допълнително затруднява генетичната консултация.

За пациентите от клас V има две възможни обяснения – наличие на неизвестни до момента механизми за потискане на UBE3A експресията или грешна диагноза. Поради неспецифичната клинична картина на AS са немалко синдромите в групата на Angelman подобните състояния.

Всички генетични механизми при AS водят до сходна клинична картина на тежка умствена недостатъчност, двигателни нарушения, характерен поведенчески фенотип и липса на реч. Все пак може да бъде открита и известна фенотип–генотип корелация. Най-тежко засегнати са пациентите с делеционна форма – прохождат по-късно, напълно липсва реч, изостават във физическото си развитие, гърчовете започват по-рано и са по-тежки, микроцефалията е по-честа в сравнение с останалите генетични варианти на AS. Колкото е по-голяма делецията (над 6.0 Mb), толкова по-вероятно е да се наблюдава аутизъм, коефицентът на интелегентност да е по-нисък и епилепсията да се контролира трудно. По-тежката клинична картина е резултат на хаплоинсуфициенция на множество гени, разположени в 15q11-13 региона. Например тежката епилепсия при пациентите с делеционна форма е следствие на хаплоинсуфициенцията на гените за гама аминомаслената киселина (GABRB3, GABRA5, GABRG3), разположени в същия локус, теломерно от UBE3A гена. Ако делецията обхваща и OCA2  гена, пациентите са с хипопигментация на кожата, ириса и косата. OCA2  кодира протеин, участващ в тирозиновия метаболизъм и в синтеза на мелатонин. Пациентите с еднородителска дизомия често са с антропометрични показатели в горната граница на възрастовата норма и дисморфизмът е слабо проявен, а при тези с нарушение в импринтинга сравнително често се среща затлъстяване. По отношение на когнитивното и физическото си развитие пациентите с мутации в UBE3A гена попадат между тежката делеционна форма и сравнително по-леките прояви при еднородителска дизомия.

 

Табл. 2. Генетични варианти при синдрома на Angelman

Клас	Честота	Генетичен механизъм	Риск за повторение
Ia	65-75%	Делеция с големина 5-7 Mb	<1%
Ib	<1%	Небалансирана хромозомна транслокация или унаследена малка интерстициална делеция	до 50%
IIa	3-7%	Бащина UPD*	<1%
IIb	<1%	Бащина UPD с предразполагаща бащина транслокация	Достига 100%, ако бащата има Робертсонова транслокация 15
IIIa	0.5%	ID** с делеция в IC***	50%, ако майката също има IС делеция
IIIb	2.5%	ID без делеция в IC	<1%
IV	11%	UBE3A мутация	50%, ако майката също носи мутация
V	10-15%	„други” – неясни молекулярни дефекти	неясен

* еднородителска дизомия; **импринтинг дефект; ***импринтинг център

 

Диференциална диагноза

Клиничната картина при AS обикновено е неспецифична – умствена недостатъчност и гърчове, което налага диференциална диагноза с често срещани симптомокомплекси като церебрална парализа, епилепсия, аутизъм, митохондриални и метаболитни енцефалопатии. При 10-15% от пациентите с клинична диагноза AS молекулярният дефект не може да бъде открит. В тези случаи трябва да бъдат потърсени някои от състоянията, влизащи в групата на „Angelman-like“ синдромите, които най-общо се разделят на хромозомни микроаберации и моногенни дефекти. В табл. 3 са представени приликите и разликите им със синдрома на Angelman.

 

Табл. 3. Малформативни синдроми и хромозомни микроаберации, наподобяващи AS (адаптирана по Tan еt al., 2014).

Синдром (ген)	Прилики с AS	Разлики от AS
22q13.3 делеция Синдром на Phelan-McDermid	умерена до тежка умствена недостатъчност, неонатална хипотония, хиперактивност	нормален или бърз растеж, големи ушни миди, големи длани, регрес в говорното развитие, липса на очен контакт
2q23.1 делеция MBD5 хаплоинсуфициенция синдром	гърчове, дефицит на внимание, запек, микроцефалия, атаксия	стереотипно поведение, скелетни аномалии на длани и стъпала, аномалии на носа
17q21.31 делеция Синдром на Koolen-de Vries (KANSL1)	мускулна хипотония, гърчове, щастливо изражение	лека умствена недостатъчност, хиперпигментации, релативна макроцефалия, високо и широко чело, крипторхизъм, големи ушни миди, дълги пръсти
Синдром на Pitt-Hopkins (TCF4)	гърчове, атаксия, щастливо изражение, рядко разположени зъби, тежка умствена недостатъчност	диспластични ушни миди, груби черти на лицето, миопия, анормално дишане, автоагресия, церебеларна атрофия
Синдром на Christianson (SLC9A6)	постнатална микроцефалия, гърчове, атаксия, непровокиран смях, повишена саливация	регрес в НПР, хоризонтална/вертикална погледна парализа, МРТ – прогресираща атрофия на церебеларния вермис и хипокампа, МРС* – пик на глутамат глутамин в базалните ганглии
Синдром на Mowat-Wilson (ZEB2)	микроцефалия, гърчове, атаксия, умерена до тежка умствена недостатъчност, прогнатия	вродени аномалии (ВСМ, хипоспадия, бъбречни и очни аномалии), характерна форма на веждите и ушните миди, бруксизъм
Синдром на Kleefstra 9q34.3 делеция (EHMT1)	умерена до тежка умствена недостатъчност, гърчове, нарушения в съня, прогнатия	затлъстяване, вродени аномалии (ВСМ, генитоуринарни), апатия, кататония, синофрис
Синдром на HERC2 дефицит	умствена недостатъчност, атаксично походка, дефицит на внимание	автоагресия, липсват непровокирани пристъпи на смях, рядко гърчове
Aденилосукциназен дефицит	тежка умствена недостатъчност, постнатална микроцефалия, гърчове	стереотипни движения, липса на очен контакт, церебрална и/или церебеларна атрофия
Класически синдром на Rett (MECP2)	постнатална микроцефалия, гърчове, непровокиран смях, нарушения в съня	регрес в НПР, стереотипни движения на ръцете, нарушения в дишането
CDKL5 синдром	тежка умствена недостатъчност, нарушения в съня, хипотония	ранно начало на гърчовете (преди 3-месечна възраст), липса на очен контакт, бруксизъм
FOXG1 хаплоинсуфициенция синдром	постнатална микроцефалия, гърчове, нарушения в съня	липса на очен контакт, бруксизъм, дискинезии
MECP2 дупликация	гърчове, тежка умствена недостатъчност, атаксия	регрес в НПР, хореиформени, стереотипни движения на ръцете, чести респираторни инфекции
Синдром на MEF2C хаплоинсуфициенция	гърчове, атаксия, тежка умствена недостатъчност	бруксизъм, липса на очен контакт, стереотипни движения на ръцете
Алфа-таласемия/умствена недостатъчност синдром (ATRX)	микроцефалия, повишена саливация, умствена недостатъчност	скелетни и генитални аномалии, характерен лицев дисморфизъм

*МРС – магнитно-резонансна спектроскопия

 

Заключение

Вариабилната, често неспецифична клинична картина забавя диагностицирането на синдрома на Angelman. Характерният поведенчески фенотип с пристъпи на смях, нарушенията в съня, прогнатията и характерните ЕЕГ промени са най-честите симптоми, насочващи към диагнозата. Генетичната консултация при тези семейства е затруднена от наличието на няколко различни генетични механизми, причиняващи заболяването. Препоръчително е изследванията да започнат с 15q11-13 метилационен анализ и FISH – сравнително евтини методи, които са положителни при по-голямата част от пациентите. При липса на резултат се продължава със скрининг за UBE3A мутации. Рискът от повторение зависи от генетичния механизъм, причинил заболяването. Той е нисък при de novo възникнали делеции и еднородителска дизомия. При мутации в импринтинг центъра и UBE3A гена рискът от повторение е 50%, ако майката е носител. При липса на мутация у майката също е препоръчителна пренатална диагноза поради високата честота на гонаден мозаицизъм в тези случаи.

 

Библиография

1. Andersen, W.H., Rasmussen, R.K., Strømme, P. Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children. Logoped Phoniatr Vocol. 2001. 26(1):2-9.
2. Angelman, H. Puppet children: A report on three cases. Dev Med Child Neurol. 1965. 7:681-688.
3. Bird, L.M. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. Appl Clin Genet. 7:93-104.
4. Braam, W., Didden, R., Smits, M.G., Curfs, L.M. Melatonin for chronic insomnia in Angelman syndrome: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2008. 23(6):649-654.
5. Chamberlain, S.J. RNAs of the human chromosome 15q11-q13 imprinted region. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2013. 4(2):155-166.
6. Clayton-Smith, J. Clinical research on Angelman syndrome in the United Kingdom: observations on 82 affected individuals. Am J Med Genet. 1993. 46:12-15.
7. Clayton-Smith, J., Laan, L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet. 40(2):87-95.
8. Conant, K.D., Thibert, R.L., Thiele, E.A. Epilepsy and the sleep-wake patterns found in Angelman syndrome. Epilepsia. 2009. 50(11):2497-2500.
9. Dan, B., Boyd, S.G. Angelman syndrome reviewed from a neurophysiological perspective. The UBE3A-GABRB3 hypothesis. Neuropediatrics. 2003. 34(4):169-176.
10. Gentile, J.K., Tan, W.H., Horowitz, L.T. et al. A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations. J Dev Behav Pediatr. 2010. 31(7):592-601. Erratum in: J Dev Behav Pediatr. 2011. 32(3):267.
11. Gustin, R.M., Bichell, T.J., Bubser, M. et al. Tissue-specific variation of UBE3A protein expression in rodents and in a mouse model of Angelman syndrome. Neurobiol Dis. 2010. 39(3):283-291.
12. Horsthemke, B., Buiting, K. Genomic imprinting and imprinting defects in humans. Adv Genet. 2008. 61:225-46.
13. Jiang, Y., Lev-Lehman, E., Bressler, J., Tsai, T.F., Beaudet, A.L. Genetics of Angelman syndrome. Am J Hum Genet. 1999. 65:1-6.
14. Kuroda, Y., Ohashi, I., Saito, T., Nagai, J., Ida, K., Naruto, T., Wada, T., Kurosawa, K. Deletion of UBE3A in brothers with Angelman syndrome at the breakpoint with an inversion at 15q11.2. Am J Med Genet A. 2014. 164A:2873-8.
15. Laan, L.A., Renier, W.O., Arts, W.F., Buntinx, I.M., Van der Burgt, I., Stroink, H., Beuten, J., Zwinderman, K.H., Van Dijk, J.G., Brouwer, O. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia. 1997. 38:195-9.
16. Lossie, A.C., Whitney, M.M., Amidon, D. et al. Distinct phenotypes dis­tinguish the molecular classes of Angelman syndrome. J Med Genet. 2001. 38(12):834-
17. Magenis, R.E., Brown, M.G., Lacy, D.A., Budden, S., LaFranchi, Is Angelman syndrome an alternate result of del(15)(q11q13). Am J Med Genet. 1987. 28:829-38.
18. Sadikovic, B., Fernandes, P., Zhang, V.W., Ward, P.A, Miloslavskaya, I., Rhead, W., Rosenbaum, R., Gin, R., Roa, B., Fang, Mutation Update for UBE3A variants in Angelman syndrome. Hum Mutat. 2014. 35:1407-17.
19. Takaesu, Y., Komada, Y., Inoue, Melatonin profile and its relation to circadian rhythm sleep disorders in Angelman syndrome patients. Sleep Med. 2012. 13(9):1164-1170.
20. Tan, W.H., Bacino, C.A., Skinner, S.A. et al. Angelman syndrome: Mutations influence features in early childhood. Am J Med Genet A. 2011. 155A(1):81-
21. Tan, W.H., Bird, L.M., Thibert, R.L., Williams, C. If not Angelman, what is it. A review of Angelman-like syndromes. Am J Med Genet. 2014. 164A(4):975-92.
22. Thibert, R.L., Conant, K.D., Braun, E.K. et al. Epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire-based assessment of the natural history and current treatment options. Epilepsia. 2009. 50(11):2369-
23. Thibert, R.L., Larson, A.M., Hsieh, D.T., Raby, A.R., Thiele, E. Neurologic manifestations of Angelman syndrome. Pediatr Neurol. 2013. 48(4):271-279.
24. Valente, K.D., Varela, M.C., Koiffmann, C.P., Andrade, J.Q, Grossmann, R., Kok, F., Marques-Dias, M. Angelman syndrome caused by deletion: a genotype-phenotype correlation determined by breakpoint. Epilepsy Res. 2013. 105:234-9.
25. Walz, N. Parent report of stereotyped behaviors, social interaction, and developmental disturbances in individuals with Angelman syndrome. J Autism Dev Disord. 2007. 37:940-947.
26. Williams, C.A., Angelman, H., Clayton-Smith, J., Driscoll, D.J., Hendrickson, J.E., Knoll, J.H., Magenis, R.E., Schinzel, A., Wagstaff, J., Whidden, E. Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria. Angelman Syndrome Foundation. Am J Med Genet. 1995. 56:237-8.
27. Williams, C.A., Beaudet, A.L, Clayton-Smith, J. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2006. 140:413-418.
28. Williams, C. The behavioral phenotype of the Angelman syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010. 154C(4):432-437.
29. Vendrame, M., Loddenkemper, T., Zarowski, M. et al. Analysis of EEG patterns and genotypes in patients with Angelman syndrome. Epilepsy Behav. 2012. 23(3):261-265.