Живот след чернодробна трансплантация, брой 2/2018

Й. Узунова

Медицински факултет, СУ „Св. Климент Охридски“, София

УБ „Лозенец”

 

Чернодробната трансплантация (ЧТ) е ефективно лечение при остри и хронични чернодробни заболявания. Тя е животоспасяваща процедура, но не е панацея. Чрез нея пациентите преодоляват фатално заболяване, но се озовават в хронично състояние, което има своите проблеми и изисква съответните грижи, независимо от добрата функция на черния дроб. В посттрансплантационния период могат да възникнат проблеми, които са стресови както за малките пациенти и техните родители, така и за наблюдаващите лекари. Страхът от появата им често съпътства ежедневието на трансплантирания, което променя качеството му на живот. Развитието на трансплантологията доведе не само до нарастване на преживяемостта, но и до подобряване качеството на живот след ЧТ.

Черният дроб е в тясна и активна връзка с всички органи и системи в човешкия организъм, от което следва, че реципиентът се изправя пред голям брой потенциални проблеми. Непосредствено след трансплантацията, присадката (графт) е подложена на множество увреждащи фактори. В ранния постоперативен период усложненията са свързани основно с функцията й, но се наблюдават и такива, свързани с хирургичните техники, с инфекции и др.

През последните години поради повишената краткосрочна преживяемост акцентът в трансплантологията се премести върху предотвратяването и лечението на късните усложнения, като целта е повишаване на дългосрочната преживяемост. Към късно появилите се проблеми се включват страничните ефекти на имуносупресията (хронично бъбречно увреждане, хипертония, хиперлипидемия, диабет, развитие на малигненост), хроничното отхвърляне, възвръщането на първичното заболяване, а също и трудностите при израстването на детето в юноша, а след това във възрастен.

 

Имуносупресия

Основната задача на съвременната имуносупресия е да балансира между нуждата от защита на функцията на графта и страничните й ефекти и потенциалната свръхимуносупресия, които водят до опортюнистични инфекции, малигненост и органна токсичност. През последните две десетилетия се въведоха нови имуносупресивни медикаменти, които подобриха преживяемостта на графта и пациента.

Няма златен стандарт в избора на вида и дозата на имуносупресор. В основата на настоящите режими стоят калциневриновите инхибитори (КНИ), основно такролимус и циклоспорин, като обикновено, за да се постигне синергичен ефект, се използват комбинации от имуносупресори с различен механизъм на действие [2]. Прилагат се ниски дози, за да се намали токсичността, без да се прави компромис с ефективността.

Първоначалната имуносупресия при децата е двойна или тройна комбинация от кортикостероид, КНИ и антиметаболити (най-често микофенолова киселина). Поддържащата терапия започва най-често след 30 дни, с намаляване на броя и дозите на имуносупресорите. След първата година повечето пациенти остават на монотерапия.

Следвайки световните тенденции в областта на имуносупресивното лечение, при транспланираните деца в България имуносупресивният режим е на базата на калциневринови инхибитори и стероид. Използването на кортикостероиди като имуносупресор е допринесло органната трансплантация да стане реалност, но понастоящем повечето трансплантационни центрове намаляват тяхната употреба поради многото им странични действия. При някои деца, лекувани повече от 3 месеца с високи дози стероиди, се наблюдават лесна уморяемост, гадене, безапетитие и загуба на тегло. При спиране на лечението тези симптоми изчезват.

Спазването на предписания режим осигурява адекватна имуносупресия, която е ключова за преживяемостта на графта. Обратно, неспазването му води до отхвърляне на присадката и смърт. Някои пациенти (тийнейджъри, рискови семейства) не се придържат към имуносупресивния режим, което е сериозен проблем, който трябва да се разреши от мултидисциплинарен екип, включващ и личните лекари.

Периодичното изследване на серумната концентрация на билирубина и чернодробните ензими има за цел ранно откриване на дисфункция и отхвърляне на графта. Острото клетъчно отхвърляне се появява 7-10 дни след трансплантацията, докато хроничното причинява дисфункция и фиброза в по-късните етапи и се изявява клинично с жълтеница и сърбеж. Редовното проследяване и (при възможност) намаляване на серумното ниво на имуносупресивните медикаменти профилактира свързаните с тях усложнения.

 

 

Странични ефекти на имуносупресорите

Бъбречна дисфункция (остра или хронична)

Това е сериозно усложнение, което може да доведе до диализа или бъбречна трансплантация. Установява се при 25-32% от трансплантираните деца между третата и десетата година след ЧТ [3]. Ключова етиологична роля имат КНИ, но влияние оказват също наличието на диабет, хипертония, HCV-свързан гломерулонефрит. Редовното измерване на серумния креатинин дава представа за бъбречната функция. При развитие на бъбречна недостатъчност и намаляване на глумерулната филтрация <70 ml/min/1.73m², дозата на КНИ се намалява или те се заменят с друг имуносупресор.

 

Метаболитен синдром

Дефинира се като комбинация от няколко белега: 1. увеличена коремна обиколка, 2. хипертония, 3. хипергликемия, 4. хиперлипидемия. Обикновено се свързва с употребата на кортикостероиди. Нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет се откриват в около 10% от трансплантираните деца. Диагнозата и лечението на метаболитните нарушения се осъществяват по съвременните стандартизирани протоколи. Първа стъпка в профилактиката им е правилен хранителен режим и превенция на затлъстяването.

 

Високо кръвно налягане

Наблюдава се често при трансплантираните деца след започване на имуносупресия с КНИ и кортикостероиди. Патогенезата му е свързана отчасти с намалена гломерулна филтрация, повишена реабсорбция на натрий в бъбречните тубули, както и системна вазоконстрикция. Лечението му започва с рестрикция на солта в диетата, намаляване на дозата на имуносупресорите и включване на калциеви антагонисти. Хипертоничната болест се среща по-често при възрастните реципиенти, отколкото при децата, но последните са с по-висок риск за развитие на хипертонична нефропатия.

 

Късни хирургични усложнения

Тромбоза на a. hepatica, тромбоза и стеноза на v. hepatica, билиарни стриктури и постоперативна херния са редки усложнения в късните периоди след ЧТ на деца. Общ физикален преглед, биохимични показатели, стандартно ехографско и Doppler изследване могат да уточнят проходимостта на кръвоносните съдове и жлъчните пътища. Хирургичните усложнения оптимално се изследват и лекуват в трансплантационен център.

 

Малигненост

De novo туморите са основна причина за летален край при дългосрочното проследяване на децата с ЧТ. Те са резултат от потиснатата имунна система (не може да разруши туморните клетки), директното увреждане на ДНК от имуносупресорите и онкогенния потенциал на някои вируси – EBV, Herpes, Papiloma (карцином на кожа, устни, вулва, перинеум), CMV (Kaposi’s сарком).

Посттрансплантационната лимфопролиферативна болест (ПТЛБ) е най-честото злокачествено заболяване при трансплантирани деца. Тя е хетерогенна група заболявания – от бенигнена лимфаденомегалия, изолирани интестинални лезии, дисеминирани форми, до лимфом. Появявява се обикновено до две години след трансплантацията и се свързва с EBV инфекция. По-късните форми имат агресивен ход и лоша прогноза. Честото проследяване за EBV носителство е задължително за ранната диагноза. Пациенти с персистиращ фебрилитет и лимфаденомегалия са суспектни и трябва да се изследват с PSR тест за EBV, а също с компютърна томография (на шия, гръден кош, корем и таз) – да се търсят окултни лезии, които да се биопсират.

При трансплантираните деца е увеличен рискът от развитие на немеланомни кожни карциноми. Пациентите трябва да използват слънцезащитни кремове и подходящо облекло, както и редовно да бъде оглеждана кожата им за лезии.

 

Инфекциозни усложнения

Инфекциите са сериозен проблем във всеки период след ЧТ, като причинителите им се различават в отделните периоди. Ранният постоперативен период (1-30-и ден) се отличава с инфекциозни усложнения, свързани с хирургичните интервенции, поставените катетри и други чужди тела. Етиологията най-често е бактериална.

За междинния период (1-6-и месец) най-рискови са опортюнистичните инфекции (CMV и Pneumocystis jirovecii), асоциирани с тежката имуносупресия, а също и потенциално опасните, придобити в обществото инфекциозни агенти – RSV, EBV, Herpes Simplex и Zoster, Adenovirus, грип [4]. Водят до множество усложнения и повишен риск от загуба на графта и летален край. Клиничната изява на CMV инфекцията варира от отпадналост, фебрилитет и панцитопения, до локализирани процеси – ентерит, хепатит, пневмонит.

В късния период след ЧТ децата са с ниско ниво на имуносупресия и тежките инфекции са по-редки. Боледуват от придобити в обществото инфекции с честота, подобна на тази при имунокомпетентните си връстници. Лекуват се по общоприетите алгоритми. Пациенти с тежки инфекции, особено опортюнистични, трябва да се насочват към техния трансплантационен център.

 

Ендокринна система

Хроничните чернодробни заболявания често се съпътстват с изоставане във физическото и психо-моторното развитие на децата, забавяне на пубертета и чернодробна остеодистрофия. След трансплантацията високите нива на имуносупресия и продължителната имобилизация пречат на бързото им възстановяване.

Ниските нива на полови хормони (резултат от чернодробното засягане), особено при юношите, се нормализират след ЧТ и повечето реципиенти имат нормален пубертет, достигат полова зрялост и фертилитет. Момичетата развиват менархе, могат да забременеят и да родят здраво бебе. Бременност е допустима не по-рано от една година след трансплантацията. Циклоспоринът и такролимусът не се свързват с конгенитални малформации. Микофенолатът трябва да се спре – асоциира се със структурни аномалии. Раждането може да бъде усложнено поради предхождащата голяма хирургична интервенция. При бременните трансплантирани жени по-често се наблюдават хипертония и прееклампсия.

При децата с трансплантиран черен дроб два пъти годишно трябва да се изследват нивата на калций, фосфор и витамин Д поради вероятността някои имуносупресори (КНИ) да причинят загубата им и нуждата да се осигури съответен внос. Костната плътност обикновено се възстановява една година след трансплантацията. Уместно е да се провежда профилактично изследване за сколиоза и да се следи за спонтанни фрактури.

 

Психосоциално развитие

Много от чернодробните заболявания дебютират в кърмаческа възраст и нарушават нервно-психическото развитие на децата. ЧТ също забавя психосоциалното им развитие. Продължителните хоспитализации преди и след ЧТ допринасят за тези проблеми. Нарушават се емоционално-социалното състояние, когнитивните способности и вербалните умения. При около 9% от трансплантираните деца е установен синдром на хиперактивност с нарушение на вниманието, а при 26% – проблеми с успеваемостта в училище [5]. Наблюдават се признаци на посттравматичен стрес, като причините са различни. При тези случаи е необходима консултация с психиатър и психолог. При проблеми с говора е задължително да се изследва и слухът – около 15% от трансплантираните имат намален слух (повечето са лекувани с ототоксични медикаменти).

 

Медико-социална адаптация

Адаптацията към терапевтичния режим се определя от степента на съвпадение между пациентското поведение и предписаното лечение. Адаптация има не само към имуносупресорите, но и към всички медикаменти, предписани на трансплантираното дете, с цел профилактика или лечение на посттрансплантационните усложнения [6]. Значение имат и спазването на предварително определените визити, регулярното провеждане на лабораторни изследвания, навременното съобщаване за евентуални усложнения на медицинските специалисти.

Наблюдаващият лекар трябва да съветва трансплантирания пациент и семейството му как да се минимизират рисковете в ежедневието – да се намали опасността от инфекции, свързани с хигиена, храна, вода, пътуване, животни/домашни любимци. Нормална физическа активност, вкл. спорт, може да бъде разрешена след 8 до 12 седмици след трансплантацията, но със съгласието на трансплантационния център. Особено внимание изискват юношите поради по-висока честота на неспазване на медицинските съвети и на рисково поведение (употреба на психотропни вещества и промискуитет). Полово преносимите инфекции могат да се окажат сериозен проблем при имуносупресираните пациенти. Татуировките и пиърсингът са допустими, ако е направена ваксинация за хепатит В.

Преди трансплантацията (ако е възможно) трябва да се направят всички рутинни имунизации. Инактивираните ваксини за дифтерия, тетанус, коклюш, полиомиелит, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Neisseria meningitides, грип, хепатит А и В и човешки папилома вирус, могат да се прилагат на трансплантирани пациенти. Живите атенюирани ваксини са категорично контраиндицирани след ЧТ (морбили, паротит, рубеола, варицела, ротавирус, туберкулоза). Близкото обкръжение на трансплантираното дете трябва да бъде имунизирано всяка година с противогрипна ваксина. Не е желателно трансплантираните деца да пътуват до високорискови райони с ендемични животозастрашаващи инфекции, особено ако не са ваксинирани.

 

В заключение

Успешната ЧТ при деца е трудно спечелена битка, изискваща уменията на мултидисциплинарен екип. Тя се осъществява в специализирани центрове, но по-късно тези деца се наблюдават и лекуват от общопрактикуващи лекари и педиатри, които трябва да познават потенциалните късни усложнения. Колаборацията между трансплантационните центрове и педиатрите е в основата на добрата дългосрочна перспектива за тези пациенти.

 

Библиография

1. Узунова, Й. Дългосрочно медицинско наблюдение на деца с чернодробна трансплантация. Спешна педиатрия, четвърто издание. ISBN: 978-954-9666-67-0, 2016.
2. Choudhary, N. et al. Current status of immunosuppression in liver transplantation. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 3(2):150-158. 2013.
3. Brinkert, F. High prevalence of renal dysfunction in children after liver transplantation: Non–invasive diagnosis using a cystatin C-based equation. Nephrology Dialysis Transplantation. 26(4):1407-1412. 2011.
4. Tran, T. et al. Lower respiratory tract viral infections in pediatric abdominal organ transplant recipients: A single hospital inpatient cohort study. Pediatric Transplantation. 17(5):461-465. 2013.
5. Kim, J., Marks, S. Long-term outcomes of children after solid organ transplantation. Clinics. 69(S1):28-38. 2014.
6. Burra, P., Germani, G. Long-term quality of life for transplant recipients. Liver Transplantation. 19:S40-S43. 2013.