Хранителна алергия – основни диагностични и терапевтични насоки, брой 3/2018

Зл. Димитров

Клинична алергология, Педиатрия, “Аджибадем Сити Клиник Токуда болница”

 

През последните години се отбелязва значителен ръст на алергичните болести, включително и на хранителната алергия. Средната честота на хранителната алергия е 4%, а при децата до 3-годишна възраст е по-висока и достига до 6%. Този ръст се наблюдава както в развитите, така и в развиващите се страни. Успоредно с това обаче се наблюдава значителен напредък в разбирането на механизмите на алергичните реакции, в частност – на обусловените от храни алергични реакции. Много от храните са изучени на молекулярно ниво, което помага и за по-точното определяне на имунологичните механизми на алергичните реакции.

Хранителната алергия е нежелана, възпроизводима, имуномедиирана реакция към приетата храна. Най-честите алергени са млякото, яйцата, рибата, морските дарове (най-често миди и скариди) и са представени в табл. 1.

 

Табл. 1. Разпространение на хранителните алергени

ХРАНА	ДЕЦА	ВЪЗРАСТНИ
Мляко	2.5%	0.3%
Яйца	1.3%	0.2%
Фъстъци	0.8%	0.6%
Лешници	0.2%	0.5%
Риба	0.1%	0.4%
Морски дарове (миди, скариди)	0.1%	2%
Всички останали храни	6%	3.7%

 

Хранителната алергия може да се прояви с различна тежест – от лека алергична реакция (орален алергичен синдром), до тежка животозастрашаваща анафилактична реакция.

Нежеланите реакции към храна могат да се дължат на хранителна непоносимост (неалергични реакции) или хранителна хиперсензитивност/алергия към храна. Хранителната непоносимост може да произтича от някои физиологични особености – метаболитни нарушения (например, лактазният дефицит води до лактозна непоносимост). Хранителната хиперсензитивност/алергията е патологична имунна реакция, дължаща се на IgE- или не-IgE-медииран механизъм.

Токсичните реакции може да наподобяват хранителна алергия, но всъщност се дължат на съдържащи се в храната субстанции (хистамин при скумброидния синдром или тирамин при някои видове сирена). Те могат да се наблюдават у здрави лица след прием на определено количество храна, съдържаща тези субстанции.

На фиг. 1 е представена калсификацията на нежеланите хранителни реакции.

 

Видове алергени

 Хранителните алергени се разделят на растителни хранителни алергени с потенциал за кръстосана реактивност с полени; растителни хранителни алергени без потенциал за кръстосана реактивност с полени; хранителни алергени от животински произход. Специфичната реакция, обуславяща хранителна алергия по типа на кръстосана реактивност при сенсибилизираните към полени пациенти, се дължи на паналергени. Профилинът е един от тях – минорен алерген, обуславящ леки по тежест алергични реакции, но пациенти с продължителна експозиция към тревни полени могат да проявят тежка алергична реакция и при прием на ниски дози профилин. Профилинът се среща във висока концетрация в тревните полени и пъпеша.

Основен причинител на системни алергични реакции е неспeцифичният липид-трасферен протеин (nsLTP), който се намира във високи концентрации в плодовете и ядките. Тъй като биологичната му функция при растенията е да ги защитава от гъби и бактерии, той е изключително устойчив на гастроинтестинална протеолиза, промени в киселинността и температурна обработка.

Друг растителен алерген е PR-10. В комбинация с профилин може да причини средни по тежест алергични реакции.

Освен протеини, хранителни алергени могат да бъдат и някои въглехидрати. Галактоза-α-1, 3-галактоза, се свързва със забавена алергична реакция към червено месо. Този въглехидратен алерген е термоустойчив и може да се съхрани при термична обработка на месото.

Описаната полен-хранителна кръстосана сенсибилизация представлява особен интерес поради високата честота на полинозата. Механизмът на протичането й е свързан с кръстосана реактивност към структурно сходни епитопи. Тя по-често се наблюдава при сенсибилизирани към брезови полени пациенти. Тези пациенти могат да проявят хранителна алергия към ябълки, круши, праскови, череши, моркови, целина, ядки. Освен IgE-медиираната кръстосана реактивност, се установява и Т-клетъчна, която може да предизвиква симптоми и след термичната денатурация на IgE.

Интересен факт е, че сенсибилизацията към хранителни алергени може да се провокира чрез трансдермална експозиция. Опити при гризачи показват, че повтарящо се трансдермално приложение на хидролизиран житен протеин (HWP) води до продукция на специфични IgE и тип 2 цитокинов отговор.

 

Механизъм на протичане

IgE-медииран отговор се установява при пациенти след първоначален контакт с алергена – антиген-представящите клетки (АПК) преработват хранителните протеини, представят ги на Тh клетките, които включват синтезата на проинфламаторни протеини (IL-3, IL-13, IL-14). Те от своя страна активират В-клетките, които произвеждат специфични IgE (sIgE). При повторна експозиция към същия хранителен алерген, свързаните с мастоцитите, базофилите и еозинофилите IgE водят до активирането им и освобождаването на преформираните и новосинтезираните медиатори – хистамин, брадикинин, простагландини и левкотриени. В резултат се наблюдават следните прояви, характерни за Th2-медиирания отговор – уртикария, ангиоедем, ринит, бронхообструкция, ларингоспазъм и анафилаксия. Това е доминиращият механизъм на хранителната алергия при децата до 3-годишна възраст.

Хранителната алергия се развива при генетично предразположени индивиди, при които хранителният толеранс не се развива нормално или се потиска в определен етап от живота.

 

Видове хранителни алергични болести

IgE-медиирани

• Гастроинтестинални: орален алергичен синдром, гастроинтестинална анафилаксия;
• Кожни: уртикария, ангиоедем, морбилиформен обрив и флаш;
• Респираторни: остър риноконюнктивит, бронхообструкция;
• Генерализирани: анафилактичен шок.

Смесени IgE– и клетъчно-медиирани

• Гастроинтестинални: алергичен еозинофилен езофагит, алергичен еозинофилен гастроентерит;
• Кожни: атопичен дерматит;
• Респираторни: астма.

Клетъчно-медиирани

• Гастроинтестинални: протеин-индуциран ентероколит, протеин-индуциран проктоколит, синдром на протеин-индуцирана ентеропатия, целиакия;
• Кожни: контактен дерматит, херпетиформен дерматит;
• Респираторни: протеин-индуцирана пулмонална хемосидероза (синдром на Heiner).

 

Клинични прояви на алергичните болести

Орален алергичен синдром (ОАС). Представлява локализирана IgE-медиирана хранителна алергия към плодове и зеленчуци, която се наблюдава предимно при сенсибилизирани към брезовия поленов алерген Bet v 1 пациенти. Протича със сърбеж, еритем, периорален обрив и/или оток на устните, езика или фаринкса, фиг. 2. Появява се само след хранене с пресни плодове и обикновено не е свързан с развитието на системни реакции.

Фиг. 2

 

Анафилаксия. Представлява тежка, животозастрашаваща системна алергична реакция след прием на храна. В 30% от случаите се установява и съпътстващ появата й фактор – физическо усилие (предимно при млади жени до 35 год.), прием на НСПВС, консумация на алкохол или съпътстваща инфекция. Протича с кожни прояви (уртикария), респираторни (задух, стягане и свирене в гърдите), гастроинтестинални (гадене, повръщане, коремна болка, диария) и сърдечносъдови симптоми (аритмия, хипотония, колапс). Своевременното приложение на адреналин е животоспасяващо при тези пациенти. Това лечение обаче се прилага твърде ограничено, включително и в развитите страни, вероятно поради страх да не е поставена погрешна диагноза анафилаксия, нежелани лекарствени реакции или поради недостатъчно обучение на пациентите, родителите и всички, гррижещи се за деца с хранителни алергии. При анализ на фатални случаи на анафилаксия става ясно, че само 10% от пациентите са разполагали с инжекционен адреналин.

 

Алергичен еозинофилен езофагит (AEE) и алергичен еозинофилен гастроентерит (AEG). Обуславят се от IgE- и не-IgЕ-медиирани механизми, водещи до Ео инфилтрация на лигавицата на хранопровода, стомаха и червата, фиг. 3.

AEE се среща по-често в кърмаческата възраст, но се наблюдава и в юношеска, и в зряла възраст. Заболяването обаче обикновено се диагностицира при възрастни, което се обяснява с по-честите биопсии, които гастроентеролозите правят у възрастни с видимо нормална лигавица. Симптомите са дисфагия, гадене, повръщане и епигастрална болка.

Езофаго-гастроскопията с биопсия е дифинитивен метод за установяване на алергичен еозинофилен езофагит. Диагнозата се потвърждава при наличие на 10-20 Ео на поле, увеличени по 40. Нормалното pH при pH-метрия и липсата на ефект от антирефлуксна терапия също са в покрепа на диагнозата.

AEG се среща във всяка възраст, като при малки кърмачета може да протече с пилорна стеноза, постпрандиално повръщане, загуба на тегло и невиреене. В зависимост от тежестта на симптомите и степента на Ео възпаление може да се наблюдават коремна болка, повръщане, кървави примеси в изпражненията, желязо-дефицитна анемия и протеингубеща ентеропатия.

 

Фиг. 3. Еозинофилен езофагит

 

Протеин-индуциран проктоколит. Дължи се на не-IgE-медиирани механизми и Ео инфилтрация на дисталните отдели на дебелото черво, където се установява и оток на лигавицата. Среща се главно през първите месеци от живота и в 50% от случаите на естествено хранените деца се дължи на протеини, преминали в кърмата на майката, а при децата на изкуствено хранене – на адаптираните или соеви млека. Кърмачетата изглеждат здрави, наддават добре. Най-често се диагностицират поради макроскопски примеси на кръв в изпражненията, фиг. 4.

 

Фиг. 4. Алергичен проктоколит

 

Протеин-индуциран ентероколит. Представлява клетъчно-медиирана болест, по-характерна за кърмачета до 3-месечна възраст, като при естествено хранените деца се появява и по-късно. Симптомите се провокират от млечни или соеви протеини, по-рядко от житни алергени. Най-често се наблюдава продължително, обилно повръщане от 1 до 3 часа след прием на алергена. При възрастни пациенти освен повръщането, често се срещат отпадналост и коремна болка. В тази възраст водещ алерген са морските дарове (миди, скариди).

Протеин-индуцирана ентеропатия. Заболяването се проявява през първите месеци от живота с диария, стеаторея (в 80% от случаите) и ненаддаване на тегло. При биопсия се наблюдават огнищна вилозна атрофия, мононуклеарна и Ео инфилтрация на лигавицата.

Целиакия. По-тежка форма на протеин-индуцирана ентеропатия със сенсибилизация към глиадин, съдържащ се в житните култури. В 90% от случаите пациентите са HLA-DQ2 положителни с положителни anti-TTG-ab. При пациентите с целиакия може да се наблюдава и херпетиформен дерматит, характеризиращ се с хроничен, силно сърбящ, папуло-везикулозен, симетричен обрив на екстензорните повърхности на крайниците и седалищната област. Ендоскопията с биопсия при целиакия е дефинитивен метод за диагностика.

 

Диагностика

Диагностицирането на хранителната алергия се базира на клиничните симптоми на болестта. Задълбочената клинична анамнеза дава възможност да се установи суспектния хранителен алерген, а щателната анамнеза на хранителния режим помага да бъде направен по-точен избор на диагностични тестове. Те от своя страна се базират на специфични IgE, като определянето става както чрез кожни прик тестове, така и чрез детекция от серума (in vitro тестове). При назначаването на панелни изследвания, включващи широк спектър алергени, съществува вероятност за отчитане на фалшиво-положителни реакции поради недостатъчна специфичност на метода. Поради това се препоръчва тестуването на хранителни и респираторни алергени да се извършва в съответствие с анамнестичните данни, клиничните симптоми, възрастта, географския район и етническите хранителни навици на пациентите.

При прилагането на прик тестове е препоръчително използването на пресни храни и по-специално – на плодове и зеленчуци. При използването на търговски екстракти рискът за фалшиво-негативни резултати е по-висок поради разрушаването в производствения процес на термо-лабилните алергени. Редица проучвания сочат, че използването на кожни прик тестове по-тясно корелира с клиничните симптоми при деца под 5-годишна възраст, но използването на двата метода – in vivo и in vitro, позволява по-комплексна оценка на пациента и установяването на подозирания алерген/алергени.

Епикутанни проби (Patch test) – алергичните реакции от бърз тип (уртикария, ангиоедем, бронхообструкция и анафилаксия) поради изразена причинно-следствена връзка с приетата храна, могат да се диагностицират сравнително лесно, фиг. 5. Късните реакции, например, екзацербация на обрива при атопичен дерматит един или няколко дни след приетата храна, се диагностицират значително по-трудно. Редица проучвания сочат, че позитивните епикутанни проби с храни (с Т-клетъчна инфилтрация на кожата) добре корелират с къснофазовия алергичен отговор.

 

Фиг. 5. Положителен епикутанен тест с хранителни алергени

 

Използването на двата метода – инвитро sIgE и епикутанни проби, е алтернативна възможност при неприложимост на оралния провокационен тест (DBPCFC) – 76% чувствителност и 95% специфичност.

Измерването на базалните стойности на серумната триптаза е друг метод, който се прилага при оценка на риска от анафилаксия. Интересен е фактът, че децата с алергия към ядки/фъстъци имат по-високи базални нива на този ензим. Аналогично на оценката на риска от анафилаксия при инсекталергия, той би могъл да се използва и при деца с хранителна алергия за прогнозиране на риска.

Въпреки възможностите на всички посочени дотук диагностични методи, при трудни или несигурни данни оралният провокационен тест остава „златен” стандарт за диагностика. Основното му предимство е в доказването на връзката между подозирания алерген и появата на клинични симптоми, т. нар. клинична релевантност.

Предвид това, че основната задача на алерголога е да осигури по-висока безопасност и по-добро качество на живот на своите пациенти, преди изпълнението на оралните провокационни проби е необходимо да се оцени съотношението полза – риск на метода чрез преценка на риска от анафилаксия Подобно на протективната функция на високия общ брой IgE при пациенти с инсекталергия, тази оценка би могла да се използва и при пациентите с хранителна алергия. Тази на пръв поглед парадоксална зависимост се обяснява с това, че високият брой неспецифични IgE насищат рецепторите на мастоцитите и базофилите и пречат за свързването на специфичните IgE, водещи до дегранулация на клетките и освобождаване на алергичните медиатори. Няколко скорошни проучвания подкрепят използването на този метод за оценка на риска преди извършването на орална провокационна проба с храни.

При приложението на оралната провокационна проба с храни трябва да бъдат спазени няколко условия. Преди провеждане на провокация е необходимо предполагаемият алерген да бъде елиминиран за период от 2 до 4 седмици. Преди провеждане на провокация при изкуствено хранени кърмачета със съмнение за алергичен Ео езофагит или алергичен еозинофилен гастроентерит е необходимо за период от 4 до 6 седмици да бъдат хранени с аминокиселинни млека (Neocate). Приемът на редица медикаменти (антихистамини, β-миметици и др.) трябва да бъде прекратен. Трябва да се има предвид, че при пациенти с не-IgE-медиирани алергични реакции ниският прием на протеини <0.3 g/кг може да компроментира изследването. Също така при някои храни (яйце) е установена зависимост между очакваното позитивиране на провокационната проба със съответната храна – 94%, при размер на папулата при прик теста >8 мм и специфични IgE >8.36 kU/l. Познаването на тези зависимости е важно при приложението на орална провокационна проба с храни.

Друга перспективна възможност при деца с алергия към протеините на кравето мляко (АПКМ) е количественото определяне на казеин специфични IL-4 и IL-13, синтезирани от Th2 клетки.

 

Лечение

В наши дни се разработват нови методи за лечение на хранителните алергии. Един от най-съвременните и обещаващи методи е алерген-специфичната имунотерапия (AСИТ). AСИТ предоставя възможност за сублингвален и орален начин на приложение на алергена, като се цели постигането на толеранс към алергена. Не всички проучвания обаче са категорични по отношение на ползите от този метод. Рискът от анафилаксия и краткотрайната индукция на толеранс, налагаща постоянно приемане на съответната храна, са недостатъци на AСИТ, които трябва допълнително да се дискутират. Освен това клиничната индукция на толеранс корелира лошо с резултатите от кожните или инвитро тестовете, което не позволява те да се използват за оценка на ефекта.

При децата с АПКМ е интересно детерминирането на компонентните sIgE, тъй като установяването на специфични IgE към a-lactalbumin, b-lactoglobulin и казеин е свързано с по-трудно постигане на толеранс към кравето мляко. Обратно на това, високите нива на IG4 се свързват с по-висока вероятност за развитието му.

Относително нова възможност за лечение са биологичните агенти, които също могат да се използват като самостоятелен и допълнителен метод.

Използването на анти-IgE-антитела (Omalizumab), което успешно се прилага в лечението на бронхиалната астма, може да намали риска от нежелани системни реакции при пациенти, подложени на AСИТ. Поради това се препоръчва като допълнително лечение при високорискови за анафилаксия пациенти. При пациенти с АЕЕ обаче не се наблюдава положителен ефект от приложението на Omalizumab – нито по отношение на клиничните симптоми, нито по отношение на Ео брой в лигавицата.

 

Прогноза

Прогнозата за пациента се определя от вида на алергена, към който е сенсибилизиран, от неговата имунологичната специфика, от наличието на придружаващи заболявания, от придържането към лечението и др. По отношение на АПКМ например, данните сочат, че към първата си година 2/3 от децата изграждат толеранс, а до петата година цели 80%. Този процент е по-нисък при тези с установени sIgE при поставянето на диагнозата. За разлика от децата с АПКМ само 22% от децата с алергия към фъстъци обаче „израстват“ алергията си. Това обяснява и големия брой опити да се постигне толеранс към фъстъци/ядки чрез имунотерапия.

 

Профилактика

Кърменето като метод на хранене при кърмачета до 6-месечна възраст е доказало своите ползи в редица мета анализи. Заедно с това обаче няма доказателства, че ограничаването или изключването от диетата на кърмачката на основни хранителни алергени води до по-нисък риск за поява на алергия при детето. Въпреки това, по отношение на високорисковите кърмени деца Американската академия по педиатрия препоръчва изключване на фъстъците и ядките от рациона на кърмачката, захранване на детето на 6-месечна възраст и включване в хранителния режим на детето на алергени като фъстъци, ядки и морски продукти едва след 3-годишна възраст.

 

Заключение

Поради значително развитие на диагностичните и терапевтичните възможности по отношение алергичните болести, включително и на хранителната алергия, своевременното търсене на специализирана помощ значително повишава вероятността за успех на лечението, намалява риска от тежки анафилактични реакции и повишава качеството на живот.

 

Библиография

1. Pediatric allergy and immunology. World Allergy Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA), Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010. 21 (Suppl. 21):1-125.
2. Current reviews of allergy and clinical immunology. (Supported by a grant from GlaxoSmithKline, Inc. Research Triangle Park, NC). Series editor: H. S. Nelson. Update on food allergy. Sampson, H. A.
3. Carrard, A., Rizzuti, D., Sokollik, C. Update on food allergy. Allergy. 2015. 70:1511-1520.
4. Sampson, H. A, Van Wijk, R. G., Bindslev-Jensen, C., Sicherer, Teuber, S., Burks, A. W., Dubois, E. J., Beyer, K., Eigenmann, P. A., Spergel, J. M., Werfel, T., Chinchilli, M. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology– European Academy of Allergy and Clinical Immunology Practall consensus report.
5. Nowak-Wegrzyn, A. Assa’ad, A. H., Bahna, S. L., Bock, S. A., Sicherer, S. H., Teuber, S. Work Group report: Oral food challenge testing. On behalf of the Adverse Reactions to Food Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology New York, NY, Cincinnati, Ohio, Shreveport, La, Denver, Colo, and Davis, Calif.
6. Dhondalay, G., Rael, E., Acharya, S., Zhang, W., Sampath, V., Galli, S. J., Tibshirani, R., Boyd, S. D. Maecker, H., Nadeau, K. C., Andorf, S. Food allergy and omics.
7. Burks, A. W., Sampson, H. A., Plaut, M., Lack, G., Akdis, C. A., Hill, Chapel. Treatment for food allergy.
8. Sicherer, S. H., Sampson, H. A. Food allergy: A review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management.