Белодробни прояви при първичен имунен дефицит

П. Переновска,

Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“

 

Първичните имунодефицитни състояния (ПИДС) се отнасят към групата на тежките генетически детерминирани заболявания, предизвикани от нарушаване на един или няколко механизма на имунната защита. По-голямата част от тези заболявания дебютират в ранна детска възраст с повишена склонност към инфекции. Описани са повече от 200 форми на първичен имунен дефицит. Честотата им е средно 1:10000. Симптомите на имунна недостатъчност зависят от това коя част от имунната система е засегната и може да варират от леки до животозастрашаващи състояния. Признаците, които могат да насочат педиатъра към наличието на имунен дефицит, са:

• четири или повече отита в рамките на 1 година;
• две или повече сериозни инфекции на синусите в рамките на 1 година;
• приложение на антибиотици за два или повече месеци с незадоволителен ефект;
• две или повече пневмонии в рамките на 1 година;
• забавено физическо развитие при новородени и малки деца;
• рецидивиращи дълбоки кожни абсцеси или абсцеси на вътрешните органи;
• персистираща кандидоза на устната кухина или кожна гъбична инфекция;
• необходимост от прилагане на интравенозни антибиотици за саниране на инфекцията;
• две или повече инфекции на вътрешните органи, включително септицемия;
• анамнеза за наличие на първичен имунен дефицит в семейството.

Хуморалните имунодефицитни заболявания (ПХИД) са най-честите първични имунни дефицити и се характеризират с дефектна продукция на имуноглобулини в резултат на нарушена функция или намален брой зрели В-Ly поради дефект в матурацията на В-клетъчната линия. В приблизително 60% от засегнатите пациенти има изменения в белия дроб, а в около 27% – нарушение на дихателната функция (обструктивен, рестриктивен или смесен вентилаторен дефект).

В анамнезата на децата с ПИДС изключително важно е търсенето на следните симптоми: чести респираторни инфекции; кожни и лигавични инфекции; диария, малнутриция, невиреене; хематологични отклонения; автоимунни феномени; ЦНС проблеми; фамилна анамнеза (алергии, малигнени и  автоимунни заболявания, кръвно родство); реакции при имунизации.

Селективeн дефицит на имуноглобулин А се среща при 1 на 500-700 човека. Характерни са инфекциите на горните дихателни пътища и на респираторния тракт, както и алергични и автоимунни заболявания (протичат без значими особености, отличаващи ги от аналогични състояние при лица с нормално съдържание на IgА в серума). Респираторните инфекции обикновено не са тежки и рядко преминават в хронична форма.

Хипер-IgM синдромът клинически се характеризира с рецидивиращи, понякога тежко протичащи заболявания на дихателната система – синуити, бронхити, пневмонии, с участието и на условно-патогенна флора (Pneumocyctis carinii). При пациенти с напреднал ПХИД, особено и при асоцииран Т-клетъчен дефицит (болест на Bruton, Х-свързан имуноглобулинов дефицит с хипер-IgM синдром и CVID), e възможна изявата на редки инфекции (Pneumocystis jiroveci, Aspergillus fumigatus), фиг. 1.

 

Фиг. 1. Аспергилом при пациент с XLA.

 

Общ вариабилен имунен дефицит – Сommon variable immunodeficiency (CVID), е група от наследствени заболявания, които причиняват тежки нарушения на имунната система. За разлика от ХLA, CVID засяга и двата пола и се характеризира с намалена продукция на всички изотипове антитела вследствие на дефект в зреенето на B-Ly или потискане на имуноглобулиновия синтез от T-Ly. При повечето пациенти В-клетките са с нормален брой, но не се диференцират в плазматични клетки. С напредване на възрастта много от индивидите развиват и дефицит в клетъчно-медиирания имунитет. Класическите признаци на CVID включват повишена чувствителност към инфекции и неуспех в изграждането на придобит имунитет в резултат на вече прекарани инфекции. Децата с CVID имат повтарящи се бактериални, вирусни или гъбични инфекции, които са много по-сериозни и по-малко чувствителни към лечение, отколкото обикновено се очаква. Основните клинични прояви са рецидивиращи или протрахирани инфекции, които засягат най-често респираторния тракт (отит, синуит, пневмонии, хроничен бронхит, бронхиектазии). Бронхиектазиите най-често са цилиндрични, двустранни, заемащи долните и средния десен белодробен лоб, рядко са локализирани в горните дялове на белите дробове.

При проучване на 135 болни с бронхиектазии (от които 75 момчета със средна възраст 12.1 год.) при 46 от тях A. M. Li, S. Sonnappa и съавтори установяват първичен имунен дефицит. Същите автори намират следните, описани в табл. 1, причинители при болните с първичен имунен дефицит и бронхиектазии.

Редица съобщения в литературата обобщават честотата на различните видове засягане на белия дроб при пациенти с първичен хуморален имунен дефицит, табл. 2.

 

Болестта на Bruton е описана още през 1952 г. – разкрит е дефект в ген от Х-хромозомата (Btk ген), кодиращ ензима тирозинкиназа, регулиращ матурацията на B-Ly. Нарушени са всички фази в диференциацията на В-клетките, което води до под 1% циркулиращи зрели В-Ly и пълна липса (или следи) от всички класове имуноглобулини. Клинично се проявява с рецидивиращи, тежки  и трудно овладяващи се с антибиотици пиогенни инфекции, проявяващи се при момчета след 6-месечна възраст – най-често отити, синузити, бронхити, пневмонии, бронхиектазии (фиг. 3), но също така и менингит, остеомиелит, сепсис. Болните се отличават с висока чувствителност към ентеровирусите, които могат да са причина за тежки енцефалити. Често във възпалителния процес са въвлечени и най-крайните разклонения на бронхиалното дърво – бронхиолите, с развитието на рецидивиращи бронхиолити (в кърмаческа и ранна детска възраст). Клинично бронхиектазии при тези пациенти може да се подозират при наличие на персистираща продуктивна кашлица, често с обилна гнойна експекторация, с продължителност над 6 седмици, неподдаваща се на лечение с противокашлични средства, но намаляваща след прием на антибиотици. Други характерни симптоми са хемоптое, рецидивиращи на едно и също място пневмонии, персистираща физикална белодробна находка, а при дълга еволюция на заболяването – развитие на анемия, загуба  на тегло, хипопротеинемия, „барабанни пръсти“ и нокти тип „часовниково стъкло” (фиг. 4).

 

Фиг. 3. Бронхиектазии и задебеляване на стената на бронхите при 17-год. момче с болестта на Bruton.

 

Фиг. 4. „Барабанни пръсти“ и нокти тип „часовниково стъкло“ при пациент с ПИД и бронхпиектазии.

Тежестта на В-клетъчния дефицит определя времето на поява на първите белодробни инфекции: при Х-свързаната агамаглобулинемия началото е обикновено в кърмаческа или ранна детска възраст, а при вариабилната хипогамаглобулинемия – по-често в юношеството (фиг. 5).

 

Фиг. 5. Инфекциозна пневмония при пациент с хипогамаглобулинемия – консoлидиращи участъци в средния десен лоб и горния десен лоб с асоциирани  бронхиектазии.

 

Увеличението на медиастиналните лимфни възли обикновено е доброкачествено, резултат от реактивната лимфоидна хиперплазия. Независимо от това е необходимо и изключването на злокачествен лимфом (предвид по-високата честота в сравнение с общата популация). Хроничните заболявания и рецидивиращите инфекции на респираторния тракт са главна причина за заболеваемост и смъртност при тези пациенти. Образните изследвания са основен метод за диагностициране и проследяване на белодробните промени, мониториране на отговора към терапията при децата и възрастните с първичен имунен дефицит. Спектърът от изменения, които могат да се видят при образното изследване на гръден кош, са: неинфекциозни структурни увреждания на дихателните пътища, инфекции, хронично белодробно заболяване, хронични възпалителни състояния (грануломатоза, интерстициални пневмонии), бенигнени и малигнени неоплазми.  Бронхиектазиите са едни от най-честите изменения в белия дроб при тези пациенти.

ПИДС с поразяване на Т-клетъчното звено на имунитета са разнообразни, с различни по тежест инфекциозни прояви и наличие на съпътстваща неинфекциозна патология. При тези болни се срещат опортюнистични инфекции (Herpes simplex, Varicella zoster, Cytomegalovirus), гъбични инфекции и прогресираща пневмония, причинена от парагрип тип 3 или Pneumocystis carinii.  И при тези болни се среща спектърът от причинители, характерни за първичния хуморален имунен дефицит.

Синдромът на Wiskott-Aldrich е Х-свързано имунодефицитно състояние при пациенти от мъжки пол, което се характеризира с повишена чувствителност към инфекциозни заболявания, хеморагичен синдром и атопичен дерматит. Тромбоцитопатията е при раждането, преди първата година се установява и екзема. Рекурентните инфекции се причиняват най-често от H. influenzae и S. pneumoniae. При около 10% при преживелите >10 год. се развиват неоплазми и автоуминни феномени. Засягането на белия дроб е често усложнение, което може да прогресира въпреки имуноглобулиновата заместителна терапия (фиг. 6).

 

Фиг. 6. Рентгенография на гръден кош.15-годишен пациент със синдром на Wiskott-Aldrich.

 

Основните подходи при лечението и проследяването на болните с първични имунодефицитни състояния и белодробни промени са:

1. Корекция на съществуващ първичен имунен дефицит.
2. Профилактика и/или адекватна терапия на инфекциите.
3. Своевременно установяване и терапия на неинфекциозните прояви.
4. Социална адаптация.

 

В заключение

Ранната диагноза на ПИД и подходящата терапия намаляват честотата на белодробните инфекции. Разграничаването на обратимите от необратимите изменения в белите дробове, както и оценката на тяхната тежест имат важно значение с оглед оптимизиране на терапията и прогнозата.

След поставяне на диагнозата ПИД се променят начинът на отглеждане на детето, функционирането на семейството, семейните взаимоотношения, икономическият статус, социалните контакти… Основните принципи на терапевтичния подход са индивидуална оценка, планово лечение, етапност и доверие между лекар и пациент.

 

Библиография

1. Переновска П., Георгиева, Б. Наумова, Е. Белодробни прояви при първичен хуморален имунен дефицит.  Наука пулмология, 10 (1), 2015, 22-31.
2. Van de Ven, A.A., De Jong, A. Van Montfrans, J.M. Airway and interstitial lung disease are distinct entities in paediatric common variable immunodeficiency. Clinical & Experimental Immunology. Vol. 165, 2. August, 2011. 235–242.
3. Feydy, A., Sibilia, J., De Kerviler, E., Zagdanski. A., Chevret, S., Fermand, J.P., Brouet, J.C., Frija, J. Chest high resolution CT in adults with primary humoral immunodeficiency. The British Journal of Radiology. Vol. 69, 828.
4. Li, A.M., Sonnappa, S. and al. Non-Cbronchiectasis: does knowing the aetiology lead to changes in management. Eur Respir. J, 2005. 26:8–14.
5. Bondioni, M.P., Soresina, A., Lougaris, V., Gatta, D., Plebani, A., Maroldi, R. Common variable immunodeficiency: computed tomography evaluation of bronchopulmonary changes including nodular lesions in 40 patients. Correlation with clinical and immunological data. J Comput Assist Tomogr. 2010, May-Jun. 34(3):395-401.
6. Mueller-Mang, C., Grosse, C., Schmid, K., Stiebellehner, L., Bankier, What Every Radiologist Should Know about Idiopathic Interstitial Pneumonias, Radio Graphics. November-December, 2014.Volume 34. No. 7, Issue 3.
7. Nelson, D., Moua, T., Midthun, D., Abraham, R., Vassallo, R. Pulmonary manifestations in patients with common variable immunodeficiency. Chest. 2011.
8. Zi Yin, E., Frush, D., Donnelly, L., Buckley, R.H. Primary Immunodeficiency Disorders in Pediatric Patients. Clinical Features and Imaging Findings, American Journal of Roentgenology. June, 2001. Vol.176, 6.
9. ERS Handbook: Paediatric Respiratory Medicine 2013 European Respiratory Society 1st Edition 255.
10. Bierry, G., Boileau, J., Barnig, C., Gasser, B., Korganow, A.S. Thoracic manifestations of primary humoral immunodeficiency. November, 2009. Vol. 29, 7.
11. Thickett, K.M., Kumararatne, D.S., Banerjee, A.K. Dudley, R., Stableforth, D.E. Common variable immune deficiency: respiratory manifestations, pulmonary function and high-resolution CT scan findings. Oxford journals. QJM. 2002. 655-662.
12. Salavoura, K., Kolialexi, A. Development of Cancer in Patients with Primary Immunodeficiencies. Anticancer Research. 2008. 28:1263-1270.
13. Seppänen, M. Other Supportive Treatment in Primary Antibody Deficiencies with special emphasis on CVIDs.

14. Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition, By Robert M. Kliegman, Bonita M.D. Stanton, Joseph St. Geme, Nina Schor and Richard E. Behrman. Chapter 393, Bronchiectasis.