Клиничен случай на дете с хронична грануломатозна болест

 

Х. Бурнусузов¹, М. Спасова¹, К. Кетев¹, М. Бошева¹,

М. Мурджева², Н. Гешева³, Е. Наумова³

¹Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив, МУ – Пловдив

²Лаборатория по клинична имунология, УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив, Катедра по микробиология и имунология, МУ – Пловдив

³Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, УМБАЛ „Александровска“, МУ – София

 

Хроничната грануломатозна болест (ХГБ) спада към групата на вродените дефекти на фагоцитния брой, функция или и на двете. Генетично хетерогенно заболяване, ХГБ се характеризира с рецидивиращи животозастрашаващи бактериални и микотични инфекции и образуване на грануломи. За първи път заболяването е съобщено от Janeway и кол. през 1954 г., но подробно е описано през 1959 г. от Bridges и съавт. Първоначално се наричало „фатално грануломатозно заболяване в детството“, но съвременните възможности за ранна диагноза и адекватно лечение вече не обосновават това песимистично име. Етиологията на ХГБ е свързана с дефекти в NADPH-оксидазата – ензимният комплекс на фагоцитите, отговорен за генерирането на супероксид и други реактивни кислородни радикали, нужни за вътреклетъчното убиване на патогенните микроорганизми. До този фенотип водят пет генетични дефекта в различни хромозоми. Х-свързаната ХГБ е най-честият вариант (65-70%), дължащ се на почти пълна липса на NADPH-оксидазна активност. Генетичният дефект е в gp91phox, CYBB (OMIM*300481) гена в Xp21.1. Останалите по-редки варианти се унаследяват автозомно рецесивно и засягат p47 phox, p22 phox, p67 phox и p40 phox субединиците на NADPH-оксидазния комплекс. Честотата на заболяването е около 1/250 000.

 

Клиничен случай

Момче на 2 год., родено доносено (тегло – 3 100 г, ръст – 48 см), с нормална  перинатална анамнеза. Имунизирано с BCG и Engerix. Клиничните прояви датират от четиримесечна възраст, когато остра инфекция на горните дихателни пътища (ОИГДП) налага провеждане на 6-дневен перорален антибиотичен курс. На 6-месечна и на 8-месечна възраст детето отново е с подобни прояви. Първата хоспитализация е на 10-месечна възраст по повод лобарна пневмония, проведена е 10-дневна парентерална антибиотична терапия. Седмица след това – фурункул на гърба на дясна ръка и фебрилитет до 39⁰С. Изолира се E. Coli. Три дни по-късно детето е хоспитализирано в детска хирургия за инцизия и дренаж на остеомиелит на втора метакарпална кост (фиг. 1). Изолират се Enterobacter aerogenes и Serratia marcescens. Появявата на дихателна недостатъчност налага пулмография, показваща сегментна пневмония с белези на абсцедиране и разпад в дясно средно белодробно поле, потвърдени и от КАТ (фиг. 2), на който се отчитат и по-малки огнища вляво, както и ангажиране на аксиларните лимфни възли вляво. От бронхо-алвеоларен лаваж се изолира Chryseobacterium indologenes. Антибиотичната терапия е: меропенем, амикацин и ванкомицин.

На едногодишна възраст детето е хоспитализирано за четвърти път в Клиниката по педиатрия на УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив. То е в тежко общо състояние, с фебрилитет и кашлица. При постъпването са обективизирани: изоставане в НПР, редуцирана подкожна мастна тъкан, множество пустулозни обриви по лицето (фиг. 3), ингвинално интертриго, фурункули на лява подбедрица (фамилна анамнеза: майка – с рецидивиращи панарициуми и „упорито“ акне). Увеличени шийни и аксиларни лимфни възли. Наличен белег от BCG-ваксина, но с хиперемиран и инфилтриран вал и малка круста по средата (фиг. 4). Установяват се дихателна недостатъчност, двустранна патологична белодробна хрипова находка и хепатоспленомегалия (ХСМ), потвърдена ехографски, но без огнищни лезии в органите. Няма симптоми на МРД и на ПВЧН. Обилна гноевидна секреция от очите и носа, по задната фарингеална стена и от инцизионната рана на дясната ръка.

 

 

Фиг. 1. Рентгенография на дясна длан. Леко уголемена втората метакарпална кост с уплътнен кортикалис и стеснен канал при запазени очертания.

 

Фиг. 2. КАТ на бял дроб. Установяват се инфилтративни зони в десния бял дроб, ангажиращи частично II-ри и III-ти сегменти върхово, както и повечето останали сегменти.

 

Фиг. 3. Пустулозни кожни лезии.

 

Фиг. 4. Локален статус на мястото на ваксиниране с BCG на рамото.

 

Параклинични изследвания

Отчита се левкоцитоза и олевяване, (WBC – 16 х 10 ⁹/L), ускорена СУЕ (до 42 mm), завишено CRP (88 mg/l). Имуноглобулини и комплемент – в референтни стойности за възрастта. Долнограничен NBT тест, (табл. 1).

Микробиологични изолати 

Носен секрет и секрети от пустули – Serratia marcescens, гърлен секрет оцветяване по Цил-Нилсен – отрицателен /-/, хемокултура – стерилна. Копрокултура – Candida nonalbiсans. Серологично изследване за HIV 1/2 Ag/Ab с ELISA – отрицателно. Контролната лицева пулмография показва уплътнен и уголемен десен хилус. Перихилерно, паракардиално и в паренхима в дясно горно и средно белодробно поле се виждат нехомогенни петнисти и ивицести сенки, някои от които са конфлуиращи. Пробата на Mantoux на 72-я час е с диаметър 8 mm, но с качествени промени – инфилтрат с неравна повърхност.

 

Проследяване, диагноза и диференциална диагноза

Следват още пет хоспитализации по повод екзацербация на белодробната и кожната симптоматика, с подобен на гореописания ход. Микробиологично, освен „колонизацията“ със Serratia marcescens, се изолира и Klebsiella pneumoniae ESBL, налице е и положителен имуноензимен тест за мананов антиген в серум (инвазивна кандидоза), определящи системната антибиотична и антимикотична терапия (меропенем, ципрофлоксацин, тейкопланин, пиперацилин/тазобактам, вориконазол, триметоприм/сулфаметоксазол). Трикратно се изследват стомашните промивни води – отрицателни за киселинно-устойчиви бактерии. IGRA-тестът Т-Spot TB Gold също е отрицателен и туберкулостатичната терапия (прод. 3 месеца) е спряна. Предвид долнограничните стойности на NBT теста в Клиниката по клинична имунология към УМБАЛ „Александровска” – София се провежда флоуцитометрично изследване на оксидативен взрив чрез DHR123-тест (фиг. 5а, 5б, 5в): липсва оксидативен взрив в гранулоцитите на пациента след стимулация с PMA (форбол 12-миристат 13-ацетат) (фиг. 5а). При майката се наблюдават две популации на гранулоцити. В 82% от тях липсва оксидативен взрив, 17.5% са с нормална функция и способност да генерират реактивни кислородни радикали (фиг 5б). За сравнение е представена здрава контрола, при която 100% от гранулоцитите показват наличие на оксидативен взрив (фиг. 5в). На база на диагностичните критерии на ESID (European Society for Immunodeficiencies), а именно – липсваща оксидативна активност във фагоцитите (негативен DHR тест), остеомиелит, хронично-рецидивиращи тежки грануломатозни възпалителни промени, микробиологични изследвания и персистираща хепатоспленомегалия, за вероятна се приема диагнозата Хронична грануломатозна болест (ХГБ). Обсъжда се и дисеминирана BCG-инфекция. Провежда се широкоспектърна антибиотична (пиперацилин/тазобактам, амикацин, левофлоксацин, триметоприм/сулфаметоксазол), антимикотична (флуконазол) и специфична туберкулостатична (изониазид, рифампицин) терапия, в резултат на което  се наблюдава временно подобряване на състоянието. В диференциално-диагностичен план се изключват миелопероксидазен дефицит (миелопероксидаза в неутрофили от периферна кръв – в над 90% положителна, 2/+/), клетъчен- или хуморален ПИД (адекватен брой лимфоцити и количество имуноглобулини, проследени в динамика, табл. 1), както и ЛАД (налична нормална експресия на CD18, CD15 и CD11-субединици). Очаква се резултат от генетично изследване в насока на Х-CGD за поставяне на дефинитивна диагноза.

 

Фиг. 5а, 5б, 5в. Резултат от флоуцитометричен DHR123 тест.

Фиг. 5в. Хистограма в гейта на неутрофили, показваща налична  флуоресценция на FITC канала (100%).

Фиг. 5а. Хистограма в гейта на неутрофили, показваща липса на флуоресценция на FITC канала.

Фиг. 5б. Хистограма в гейта на неутрофили, показваща две популации от клетки. Едната с липса на флуоресценция на FITC канала (82%), а другата (17.5%) с налична такава.

 

Лечение

Провежда се профилактично лечение с Interferon gamma 1b (Препарат Immukin 0.1 mg/0.5 ml), триметоприм/сулфаметоксазол перорално през ден и итраконазол ежедневно. Първоначално не се отчита съществено подобрение поради неспазване на профилактичния режим от страна на родителите. След поредната хоспитализация на детето поради влошаване на състоянието му и неколкократни разговори с родителите му се наблюдава подобряване на комплаянса от тяхна страна и редовно придържане към препоръките на лекуващия център.

 

Обсъждане

Вродените дефекти на фагоцитозата са едва около 1/10 от ПИД. Това обяснява защо едва при четвъртата хоспитализация, проведена в специализиран център за ПИД, са предприети изследвания в насока ХГБ, голяма част от които са достъпни само във високоспециализираните имунологични звена. Наличието на грануломатозно възпаление с предимно белодробно и кожно засягане, с изолирани каталаза-позитивни микроорганизми и мъжкият пол, при нормални лимфоцити и липса на неутропения, налагат изследване на оксидативния взрив (NBT и DHR). Макар все още да нямаме генетично потвърждение, типичната клинична картина, резултатите от проведените изследвания и наличието на симптоми и у майката на момчето, логично водят до диагнозата Х-свързана ХГБ.

Близо 90% от новородените по света се ваксинират с BCG, което е първото голямо предизвикателство пред пациентите с ХГБ. BCG-щамовете имат различен имуногенен потенциал и честота на страничните ефекти. Усложненията варират от липсващи, през самоограничен локализиран BCG-ит, до фатална дисеминирана BCG-гоза. Типът BCG ваксина може да има значение при ХГБ, където „силните” щамове дават повече и по-тежки усложнения. При описания клиничен случай не се доказа инфекция с туберкулозни микобактерии, но не може със сигурност да се изключи и BCG-ит, в подкрепа на който са измененията на мястото на ваксината (повече от 1 година след поставянето й), позитивната проба на Mantoux, аксиларният лимфаденит от същата страна, хилусната лимфаденопатия и белодробните изменения. Последните две подлежат на обсъждане, тъй като могат да са резултат и от други причинители, включително микотични, при липсата на специфична ТБК-инфекция, доказана с IGRA-тест и културелно. Въпреки това при пациента се прецени, че е уместно да се приложи туберкулостатична терапия.

Ролята на имуномодулиращата терапия с интерферон гама 1b при пациентите с ХГБ се счита за доказана – пациентът бе профилактиран с интерферон гама, в доза 1.5 мкг/кг 3 пъти седмично. Краткото време на проследяване и първоначално нередовният прием на медикамента обаче, не дават основание на този етап да бъдат изведени изводи относно ефекта от приложение му.

 

Заключение

Понастоящем качеството и продължителността на живота на пациентите с ХГБ са значително подобрени. Повишената информираност на медицинската общност прави диагностицирането все по-възможно. Ключова роля имат и експертните центрове за специализирана диагностика и лечение на такива пациенти. Въпреки това нерядко настъпват и животозастрашаващи усложнения, като в голяма част от случаите те са първа проява и повод за диагностицирането на ХГБ, особено в ранната детска възраст. Познаването на характерните клинико-лабораторни прояви и възможните усложнения улеснява поставянето на диагнозата, което е основание за своевременното консултиране и насочване на пациента към съответния специализиран център за лечение на подобни заболявания.

 

Библиография:

1. Al-Herz, W., Bousfiha, A., Casanova, J.L. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2014. 5:162.
2. Janeway, C.A., Craig, J., Davison, M., Doroney, W., Gitlin, D., Sullivan, J.C. Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent, and chronic non-specific infection. Am J Dis Child. 1954. 88:388-92.
3. Bridges, R.A., Berendes, H., Good, R.A. A fatal granulomatous disease of childhood; the clinical, pathological, and laboratory features of a new syndrome. AMA J Dis Child. 1959. 97:387-408.
4. Segal, B.H., Leto, T.L., Gallin, J.I., Malech, H.L., Holland, S.M. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore). 2000. 79:170-200.
5. Roos, D., Kuhns, D.B., Maddalena, A., Hematologically Important Mutations: The Autosomal Recessive Forms of Chronic Granulomatous Disease (Second Update). Blood Cells Mol Dis. 2010, Apr 15. 44(4):291-9.
6. Онлайн регистър на ПИД на ESID: https://esid.org/Working-Parties/Registry/ESID-Database-Statistics. Посетен на 17.02.2018 г.
7. Bousfiha, A., Jeddane, L., Al-Herz, W., Ailal, F., Casanova, J.L. et al. The 2015 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2015. 35:727-38.
8. Behr, M.A. BCG–different strains, different vaccines? Lancet Infect Dis. 2002. 2:86-92.
9. Marciano, B.E., Huang, C.Y., Joshi, G., Rezaei, N., Carvalho, B.C. et al. BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination J Allergy Clin Immunol. 2014. 133:1134-41.
10. Marciano, B.E., Wesley, R., De Carlo, E.S., Anderson, V.L., Barnhart, L.A. et al. Long-term interferon-gamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. Clin Infect Dis. 2004. 39:692-9.
11. A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granulomatous disease. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group. N Engl J Med. 324:509-16.