Клиничен случай на дете с общ вариабилен имунен дефицит

С. Лесичкова, Н. Гешева, Б. Георгиева, Г. Петрова, П. Переновска, K. Лисички, Е. Наумова

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки, Експертен център по редки болести – ПИД, УМБАЛ „Александровска“ – София

Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“ – София

Аджибадем Сити Клиник Токуда болница – София, МУ – София

 

Общият вариабилен имунен дефицит (CVID – Сommon variable immunodeficiency) включва група от хетерогенни състояния, обединени от нарушена продукция на имуноглобулини и протективни антитела (дефектен антитялов отговор след ваксинации с протеинови и полизахаридни ваксини), които най-често (но не винаги!) се манифестират с рекурентни бактериални инфекции.

До момента не е установен точният генетичен дефект – при 15% от пациентите са установени мутации в гените ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, CD20 и CD81, а при останалите 85% се предполага участието на други генетични системи. На този етап точната патогенеза на заболяването не е известна – счита се, че основният дефект е в крайните етапи на В-клетъчната диференциация, но природата му е неясна. При част от болните има значително намаление на продукцията на високоафинитетни aнтитела, поради нарушение в соматичните хипермутации, като такова е установено в 77% от болните с CVID с чести тежки инфекции на респираторния тракт. В допълнение нивото на мутациите в леките вериги е директно свързано с относителния брой паметови В клетки при CVID болните и може да се счете като прогностичен фактор за респираторните усложнения. Освен нарушенията в диференциацията на В клетките и нарушената продукция на имуноглобулини, при тези пациенти са описани и редица други дефекти в структурите и функцията на имунната система. Ролята на Т-клетъчните субпопулации в механизмите на развитие на заболяването е в процес на проучване, като на този етап съществува сериозно основание да се предполага, че те биха могли да имат ключова функция в нарушенията при пациентите с CVID.

Въпреки че не съществуват точни данни за честотата на заболяването, приема се, че тя варира от 1:10 000 до 1:50 000, като това е най-честият първичен имунен дефицит (ПИД), изискващ медицински грижи. Засегнати са еднакво и двата пола. В Националния регистър на пациентите с ПИД, който се поддържа от Експертния център по редки болести в УМБАЛ „Александровска“, са регистрирани 136 пациента, 28 от които са с обикновен променлив имунодефицит.

Дебютът на клиничните прояви при повечето пациенти с CVID е във второ, трето или четвърто десетилетие. Въпреки това изявата може да бъде в детска или напреднала възраст. Най-честите симптоми са рецидивиращи и протрахирани инфекции с бактерии, вируси, гъби и паразити, засягащи основно дихателната и храносмилателната системи. Преобладават горно и долно респираторните инфекции – отити, синузити, пневмонии, най-често причинени от инкапсулирани бактерии (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus), но могат да се развият и протрахирано протичащи инфекции с Mycoplasma pneumoniae, както и опортюнистични причинители като Pneumocystis carinii, водещи до белодробни усложнения – бронхиектазии, абсцеси, лимфоиден интерстициален пневмонит.

Чести са ентеровирусните и рекурентните Нerpes simplex и Herpes zoster инфекции (в около 20% от случаите). При CVID Giardia lamblia може да причини персистираща диария и малабсорбция – около половината от болните притежават хистологична картина, наподобяваща тази при цьолиакия. При част от тях се установяват грануломи. При около 20% се наблюдава нодуларна лимфоидна хиперплазия, а при около 30% – възпалителни чревни заболявания. Около 30% от болните с CVID имат и спленомегалия и/или генерализирана лимфаденопатия.

Освен инфекциозната патология, пациентите са с повишен риск от развитие на усложнения – автоимунни (най-често цитопении), злокачествени заболявания и системна грануломатоза.

 

Клиничен случай

Момче на 5-годишна възраст, родено от втора нормално протекла бременност, тегло при раждането – 2 700 г, гладко протекъл неонатален период. Нормално физическо и нервно-психическо развитие. Детето е фамилно необременено за хронични белодробни и алергични заболявания, със собствен атопичен терен (обриви след прием на яйца и шоколад). Непълен имунизацинонен календар поради чести боледувания след навършване на 1 година. С рецидивиращи горно и долно респираторни инфекции – почти ежемесечни бронхити и 2-3 пъти годишно пневмонии, лекувани с антибиотици и понякога с Вентолин. От 4-годишна възраст провежда контролиращо лечение за бронхиална астма с Пулмикорт респюли със сравнително добър ефект. Поради болка и последващ оток в областта на дясната гривнена и колянна става с давност около два месеца през януари 2018 г. детето постъпва в „Токуда”, където е диагностицирано с юношески пауциартикуларен артрит. При хоспитализацията се установяват ниски стойности на серумните имуноглобулини от всички изотипове. Пациентът е насочен за диагностично уточняване и терапия към Клиниката по педиатрия на УМБАЛ „Александровска“.

При постъпването детето е в добро общо състояние, афебрилно, със сухa кашлица. Кожа – с хипопигментни петна по долните крайници. ПЛВ – неувеличени. Хиперемиран орофаринкс с хипертрофични тонзили, полупроходим нос. Везикуларно дишане, двустранно, с честота 26/мин., единични дребни и средни влажни хрипове вляво, субскапуларно. Ритмична сърдечна дейност с честота 105 уд./мин., ясни тонове без шумова находка. Корем – мек, неболезнен, без органомегалия. Опорно-двигателен апарат – тендовагинит на общия екстензор на пръстите на дясната ръка. Леко ограничена подвижност в областта на дясната ТЗБС.

Параклинични изследвания. ПКК: СУЕ – 4 мм, WBC – 12 600, RBC – 4 730 000, Hb – 11.7g/dl, Ht – 34.6%, PLT – 279 000. Урина: в норма.

Микробиологично изследване на гърлен секрет: без растеж на патогенни бактерии.

Рентгенография на гръден кош – белодробният паренхим е с увеличена прозрачност, дясната хилусна сянка е умерено уголемена и уплътнена. По-усилен белодробен рисунък паракардиално и перихилерно, повече вдясно.

 

Имунологични изследвания

• Хуморален имунитет: Данни за агамаглобулинемия (табл. 1) АNA (IIF-Hep2)-отр. Липса на постваксинален протективен имунитет срещу тетаничен анатоксин – (07 U/ml) и дифтериен анатоксин (0.004 U/ml). Кръвна група А, Rh (+), титър на имунни анти-В =0 (липсващ изохемаглутининов титър).

 

Табл. 1. Нива на серумни имуноглобулини.

Тест            Резултат   Референтни граници Възраст 2 – 6 год. IgG  <0.172   3.70-16.10 г/л IgА           <0.02   0.30-2.00 г/л IgМ           <0.247   0.50-2.00 г/л IgЕ           <30   <120 U/ml

• Клетъчен имунинет: При диагностициране на заболяването – абсолютна лимфоцитоза, при налична левкоцитоза. Общи Т-Ly в референтни граници, при нарушено имунобиологично равновесие с понижени хелперно/индусерни CD4+ клетки, предимно с наивен фенотип и повишение на супресорно-цититоксичните CD8+ TLy. Значително повишени активирани Т-Ly (CD3+DR+) и NKT клетки. Нормален брой В-Ly с преобладаване на наивните. НК клетки на долна референтна граница (табл. 2). Функционалното изследване на Т-клетки показва нормална Т-клетъчна активация (нормална експресия на CD69 от общи Т-Ly при стимулация с PHA и ICD3/CD28 dynabeads магнитни сфери).

Контролните имунологични изследвания след овладяване на инфекциозния епизод сочат понижаване на активираните Т-лимфоцити и NKT клетки, задържане на дисбаланса между CD4+ и CD8+. Т-лимфоцити с преобладаване на наивен фенотип при хелперно-индусерните Т-клетки и ефекторно-паметов при супресорно-цитотоксичните Т-лимфоцити. В-клетките и НК клетките са без съществена динамика.

 

На третия ден от болничния престой детето е високофебрилно, със завишени стойности на CRP – 31.33 mg/l и данни за двустранен катарален отит. Проведе се интравенозна антибиотична терапия, инфузия на глюкозо-солеви разтвори, инхалации с физиологичен серум, Пулмикорт и Вентолин, продължи се назначения от детски ревматолог Волтарен. Включи се имуномодулация с Изопринозин по схема за един месец.

На база на клиничната картина и имунологичните изследвания – силно понижени до липсващи нива на серумните имуноглобулини, липса на изохемаглутинини, нарушен постваксинален отговор към протеинови антигени, нормален брой на В-лимфоцити и дисбаланс в разпределението на Т-лимфоцитните субпопулации (задържащ се и след овладяване на инфекциозния процес), се прие, че се касае за дете с вероятна диагноза общ вариабилен имунен дефицит на база на и ESID /PAGID.

След овладяване на острия фебрилен епизод предстои започване на имунозаместителна терапия с Octagam 10%, с начална доза 400 мг/кг/месечно и адаптирането й за достигане на прицелни нива на серумен IgG поне 6 g/l.

 

Обсъждане

CVID включва хетерогенна група заболявания с неясна до момента етиология и патогенеза. Това определя и значителните различия в клиничния ход на заболяването и имунологичните промени. Консенсусно е прието минималната възраст на изява да бъде променена на четири години с оглед изключване на деца с други имунни дефекти.

 

Диагностичен алгоритъм

1. Клинична оценка – снемане на анамнеза, вкл. фамилна анамнеза.
2. Физикално изследване.
3. Имунологични изследвания:

• оценка на хуморален имунен отговор: основни класове имуноглобулини, изохемаглутининов титър при кръвна група различна от АВ, постваксинален отговор към протеинови и полизахаридни антигени;
• оценка на клетъчен имунен отговор: имунофенотипизиранe на лимфоцитни популации, оценка на Т-клетъчна активация.

4. Лабораторни изследвания – пълна кръвна картина с ДКК, общ белтък, албумин, чернодробни ензими, остатъчно-азотни тела, АКР.
5. Микробиологични изследвания – (гърлен и носен секрет, храчка, фецес).
6. Функционално изследване на дишането.
7. Образни изследвания – Rо-графия на гръден кош, ултразвуково изследване на коремни органи, при показания – КАТ на корем и гръден кош.

 

Диагноза се поставя на база изпълнени утвърдени международни клинични и лабораторни критерии. Взимат се в съображение всички имунодефицити с нарушение в имуноглобулиновата синтеза.

 

Лечение

При пациентите с CVID се провежда имунозаместителна терапия с интравенозен или субкутанен имуноглобулин. Практика е интравенозното приложение да се започва в доза 400 мг/кг/месечно, като в началото на терапията с цел по-бързо повишаване нивото на IgG се инфузират няколко допълнителни дози. Тъй  като е необходимо известно време за насищане на екстравазалното пространство, нивото на IgG се оценява на третия месец от започване на терапията и при необходимост дозата се коригира. При пациенти с хронични белодробни усложнения, васкулити, ревматологични усложнения, хронична диария, протеин губеща ентеропатия или ненаддаване на тегло може да е необходима по-висока доза (800 мг/кг/месец) за контрол на болестните изяви.

Като алтернатива на интравенозните имуноглобулини са разработени препарати за подкожно приложение (SCIG). Подкожното приложение на имуноглобулини демонстрира по-добро толериране и тенденция за по-добра клинична ефективност в сравнение с интравенозния път на апликация. Определянето на индивидуалните дози и успехът от терапията зависят от следните фактори: клинично състояние на пациента, ниво но IgG, честота и тежест на инфекциите, качество на живот и съдействие от страна на пациентите с цел достигане на серумно ниво на IgG>6 g/l. При пациенти с често рецидивиращи вирусни инфекции сe включва имуномодулираща терапия с Изопринозин по схема. Допълнителна симптоматична терапия и профилактика се провежда с антибиотици и антимикотици, пробиотици, витаминотерапия и други медикаменти.

Всеки пациент с CVID трябва да се проследява регулярно – клинично състояние, настъпили усложнения, ефект от прилаганото лечение. На базата на получените клинико-лабораторни резултати се оптимизира дозата на имунозаместителния медикамент в Специализираните центрове по редки болести – ПИД, каквито има в УМБАЛ „Александровска”, София – Клиниката по клинична имунология и Клиниката по педиатрия, и в УМБАЛ „Св. Георги”, Пловдив – Клиниката по педиатрия.

 

Библиография:

1. Schwartz, R. Common Variable Immunodeficiency, Updated: Apr 06, 2017. https://emedicine.medscape.com/article/1051103-overview.
2. Bierry, G., Boileau, J., Barnig, C., Gasser, B., Korganow, A.S., Buy, X., Yeung, M.Y., Roy, C., Gangi, A. Thoracic manifestations of primary humoral immunodeficiency. RadioGraphics. November, 2009. 29, Issue 7. http://dx.doi.org/10.1148/rg.297095717.
3. Delvecchio, M., De Bellis, A., De Mattia, D. et al. Growth hormone deficiency and antipituitary antibodies in a patient with common variable immunodeficiency. J Endocrinol Invest. 2009. 32(8):637-40.
4. Tovo, P.A., Lala, R., Martino, S. et al. Isolated adrenocorticotropic hormone deficiency associated with common variable immunodeficiency. Eur J Pediatr. 1991. 150(6):400-2.
5. Nguyen, J., Green, A., Michael, R., Wilson, M.R. et al.  Neurologic Complications of Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2016. 36(8). DOI 10.1007/s10875-016-0336-8.
6. Михайлова, Сн., Гешева, Н., Лесичкова, С., Балева, М., Темелков, А., Наумова, Е. Клинична характеристика и лечение на пациенти с общ вариабилен имунен дефицит в УМБАЛ „Александровска“. Медицински преглед, 51. 2015. 6:38-46.
7. Gesheva, N., Mihailova, S., Lesichkova, S., Mihaylova, A., Naumova, E. Common variable immunodeficiency: clinical and pathogenetic aspects. Meditsinski Pregled. Medical Review. Vol. 50. 5:13-17.