Мениджмънт на пациентите с първичен имунен дефицит

П. Янкова, Е. Наумова

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки,

Експертен център за редки болести – ПИД, УМБАЛ „Александровска”,

МУ – София

 

 

Първичните имунодефицити (ПИД) са редки заболявания, описани в медицината сравнително отскоро. До първата половина на XIX век като обща причина за смърт сред населението се сочат инфекциите. С подобряването на начина на живот, хигиенните навици и разработването на различни видове ваксини и антибиотични терапии, лекарите констатират, първо, че не всички хора с инфекции умират, и второ – че някои от членове на дадено семейство са по-податливи на инфекции в сравнение с останалите. Осъзнаването, че в някои случаи податливостта към инфекции се унаследява, води до откритието, че дефектите са резултат от нарушения на имунните механизми, водещи до развитието на патологии, известни като ПИД.

Въпреки че научната информация, касаеща ПИД, е все повече и все по-задълбочена, факт е, че днес голяма част от пациентите с ПИД остават недиагностицирани и нямат достъп до подходящо лечение. Преди да бъде поставена диагнозата, пациентите, страдащи от рекурентни инфекции, автоимунно или възпалително заболяване, дължащо се на ПИД, често се преглеждат от много и различни специалисти, но остават без диагноза и без лечение. В резултат на това състоянието на пациента се влошава, здравните ресурси се използват не по предназначение, лекари и пациенти се чувстват безпомощни. Ето защо от ключово значение е да бъде увеличена информираността, свързана с ПИД, а принципите за грижа за тези пациенти, изложени в настоящата статия, да бъдат прилагани възможно най-широко.

 

Принцип 1: Роля на специализираните центрове

Около 70% от пациентите с ПИД са недиагностицирани, дори в страни със съществуващи традиции в диагностиката на ПИД. Това налага да се въведат критерии за бърза и надеждна диагноза:

1. Ранно разпознаване на клиничните прояви, предполагащи диагноза ПИД, още преди сериозните усложнения да компрометират здравето на пациента.
2. Висококвалифицирана медицинска помощ за пациентите с ПИД и провеждане на информационни кампании за информиране на обществото.
3. Консенсус по основните скринингови тестове, достъпни за всички доболнични и болнични здравни заведения – пълна кръвна картина с диференциално броене, количествено определяне на серумни имуноглобулини и комплемент, др.
4. Пряк достъп на пациентите с ПИД до специалист-имунолог за правилно интерпретиране на нарушенията в имунния отговор, потвърждаване на диагнозата и провеждане на лечение.
5. Стандартизация на имунологичните диагностични протоколи – имунофенотипизиране, белтъчен анализ, in vivo и in vitro функционални тестове, валидиране на клинични и лабораторни биомаркери за прогнозиране на усложненията.
6. Молекулярно-биологична диагностика и след диагностициране – консултация за семейството на пациента.

Скрининг на новородени

Тежкият комбиниран имунен дефицит (ТКИД) е рядка група ПИД, характеризира се с неадекватно производство на Т-лимфоцити или тежки аномалии на функцията им. Ако не бъде проведена трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТХСК) от здрав донор или генна терапия с цел коригиране на основния имунен дефект, ТКИД е фатален. В повечето случаи новородените имат сериозни инфекции още от раждането си и ако не се повлияят от стандартното лечение, умират още преди имунните нарушения  да бъдат установени. Тези тежки смъртоносни инфекции в голяма степен биха могли да се предотвратят чрез ранна диагностика и лечение. Диагностика при раждането означава, че тези бебета биха могли да бъдат защитени от инфекция и трансплантирани по-рано и в по-добро клинично състояние, което би подобрило шансовете им за оцеляване.

Неонаталният скрининг за ТКИД и други състояния с много ниски Т-клетки може да се извърши чрез откриване на маркери за развитие на здрави Т-клетки (Т-клетъчни ексцизионни кръгове – TRECs) в ДНК, извлечена от капка кръв, взета чрез убождане по петата на кърмачето през първите няколко дни от живота му. На по-късен етап предстои въвеждането на маркери за нормално развитие на В-клетките при имунодефицити, засягащи предимно хуморалния имунитет.

Мрежи за наблюдение на пациентите

Пациентите с ПИД трябва да бъдат наблюдавани в специализирани центрове за ПИД. За да осигури на българските пациенти с ПИД равноправен достъп до медицинска и сестринска грижа, с постановление на Министерството на здравеопазването в УМБАЛ „Александровска” – София бе разкрит Експертен център за редки болести – ПИД.

Нарушенията на имунната функция може да се отразят на всеки орган или система и пациентите с ПИД имат нужда от различни медицински специалисти. Основни дисциплини, свързани с ПИД, включват:

1. Висококачествени имунологични диагностични тестове, включително и за изследване на предполагаемите за ПИД пациенти.
2. Достъп до хистопатолози, запознати с лимфоидните и инфекциозни патологии на пациентите с ПИД.
3. Образна диагностика, осигуряващи HR-CT, ЯМР и ПЕТ сканиране.
4. Отделения за интензивни грижи и лечение на нестабилни педиатрични/ възрастни пациенти при животозастрашаващи усложнения като сепсис, ангиоедем и др.
5. Диагностика и лечение на необичайни комплексни инфекции.
6. Диагностициране и консултиране при лечението на бронхиектазии и интерстициални белодробни заболявания.
7. Клинична хематология и онкология за диагностициране и лечение на тежки цитопении, ТХСК при деца и възрастни, лечение на лимфом и левкемия, които са чести усложнения при тази група пациенти.
8. Лечение на малабсорбция, чревни възпаления и други познати чревни усложнения, изискващо необходимата инструментална техника и специалист.
9. Диагностициране и лечение на познати чернодробни усложнения, което може да включва и обсъждане за чернодробна трансплантация.
10. Диагностициране на автоимунни и инфекциозни кожни заболявания при ПИД.
11. Молекулярно-биологична диагноза, която да помогне при диагностицирането на сложни ПИД синдроми и да осъществи генетична консултация на засегнатите семейства;
12. На пациентите с ПИД могат да бъдат необходими и други специалисти –например оториноларинголози, офталмолози, невролози и неврохирурзи, също така трябва да им бъде предоставено правото на социални услуги и психиатрична подкрепа.

Педиатричните пациенти обикновено се лекуват от ранна възраст при един и същи педиатър, което би могло да наруши доверието на родителя или пациента при преминаването му за наблюдение от интернист. Без дефинирано и координирано насочване към интернист, подрастващият пациент и неговите родители може да загубят доверие в системата, което води до лошо спазване на лечението, потенциално необратимо увреждане на органите, понижено качество на живот, влошаване на  основното и съпътстващите го заболявания.

Понастоящем са известни над 300 гена, както и  мутации водещи до нарушение в имунната функция и до развитие на ПИД. Бурният напредък в молекулярните технологии – секвениране на специфични гени, цялостно екзомно (а скоро и на целия геном) секвениране и хромозомен анализ, подпомогна диагностиката на ПИД. Част от тези технологии вече са налице и в Клиниката по клинична имунология с банка за стволови клетки и се използват все по-често от всички медицински специалности.

 

Принцип 2: Важността на регистрите

Национални регистри

Поставянето на точната диагноза е най-трудната задача в ежедневната лекарска практика, особено в случаите, в които се касае за редки болести – познати са над 8000 редки болести и клинични варианти. Няма лекар, който да може да запомни всичките им различни клинични и лабораторни характеристики. Именно с такава цел – да подпомогнат подобряването на диагностиката на редките заболявания, функционират системите Find Zebra, Phenomizer, Orphanet и Isabel.

По проект за подобряване на общественото здраве у нас беше изграден Национален регистър на пациентите с редки заболявания. Той е поименен, интерактивен, а данните от него ще могат да се ползват както за статистически, така и за научни цели. В Националния ПИД регистър, който се подържа от нашия Експертен център, до този момент са регистрирани 136 пациента. Националните експертните центрове в университетските болници колаборират с европейските центрове, които изграждат 23 европейски референтни мрежи. Освен това нашият експертен център е част и от световната ПИД мрежа – Jeffry Model Network.

Проучванията за честотата на разпространение на ПИД изискват международно сътрудничество. Дори в големите европейски страни годишно се регистрират не повече от шест до осем нови пациентите с особено редки генетични варианти на ПИД. Именно с цел да събира информация за всички ПИД, включително и за много редките случаи, Европейското дружество по имунен дефицит (ESID) още през 1994 г. създаде регистър в Швеция, който и до днес продължава непрекъснато да се обновява. Информацията от регистъра предоставя възможност на лекарите (дори и на тези с малък опит при диагностицирането на ПИД) да могат да отговорят на важни въпроси, свързани с техните пациенти и семействата им.

 

Принцип 3: Нужда от международно сътрудничество за научни изследвания

Международното сътрудничество е важно не само за диагностициране (генетично) и лечение (ТХСК) на пациентите, но и за научни изследвания в областта. Клиничните проучвания на ПИД са изправени пред редица трудности поради рядкостта на тези заболявания. За да могат да се съберат достатъчно брой пациенти за адекватни клинични проучвания, както и за да се развият нови диагностични и терапевтични стратегии за епидемиологични изследвания и идентифициране на нови болест-асоциирани гени, е необходимо международно сътрудничество.

ПИД са заболявания, причинени от голямо разнообразие генетични дефекти, сред които има и все  още неоткрити моногенни дефекти, да не говорим за тези, които са олигогенни или са резултат от болестно модифицирани гени. Ето защо световни мрежи като Jeffrey Modell Foundation и множество европейски програми за редки заболявания са от ключово значение, още повече че  съфинансират научни изследвания в областта на ПИД.

 

Принцип 4: Ролята на пациентските организации

Ролята на пациентските организации при вземане на решения в здравеопазването става все по-голяма. Представителите на тези организации са станали истински експерти по съответното заболяване и могат да допринесат с уникални гледни точки относно въздействието на диагнозата и на лечението върху тях и техните близки.

Пациентските организации са все по-активни и при събирането на клинични данни и участие в управлението на регистрите. Те могат да предоставят важна и полезна информация, както и да окажат помощ при вземане на решение, касаещо здравето на болните от ПИД. Те са и движещата сила на информационните кампании по цял свят. Ето защо усилията на лекари, медицински сестри и държавни служители трябва да се обединят с тези на пациентските организации.

 

Принцип 5: Обгрижване и лечение на ПИД

Заместителна терапия

Имуноглобулин G (IgG) продуктите, използвани за заместителна терапия, осигуряват защита срещу широк спектър от инфекции. Имуноглобулиновата заместителна терапия (ИГЗТ) е абсолютно необходима за лечението на повечето пациенти с ПИД. Нейната основна цел е да се предотвратят бактериалните инфекции и да се избегне възможното увреждане на органи. Важно е да се има предвид, че терапията не се опитва да постигне целевото серумно ниво на IgG, а протективното серумно ниво, което при различните пациенти е различно – например пациентите с хронично чревно заболяване или бронхиектазия изискват по-високи дози ИГЗТ.

Проучванията сочат, че лечението с ИГЗТ е рентабилно за предотвратяване на хоспитализациите, посещенията в центровете за спешна помощ, непланираните лекарски посещения, скъпите антибиотични лечения и пропуснатите дни на училище или работа.

Трансплантация на хемопоетични стволови клетки

ТХСК (от кръв или костен мозък) е единствената терапия за тежки ПИД, които се проявяват в неонаталния период или в детска възраст. Всички деца с тежки комбинирани имунодефицити (ТКИД) трябва да имат достъп до тази животоспасяваща терапия, независимо от това къде живеят.

Първите трансплантации на костен мозък бяха извършени преди 30 години, но доскоро бяха твърде рискови и се прилагаха при най-тежко болните пациенти. Данните показват, че когато трансплантацията се извършва в ранния стадий на болестта, рискът от смъртност е 38% по-нисък в сравнение с този при направената в по-късен етап – тогава рискът от смъртност е двойно по-висок.  По-късите интервали между поставянето на диагнозата и трансплантацията се свързват със свободна от болест преживяемост. Ранната трансплантация намалява и риска от усложнения като рефракторна болест, инфекции и токсичност на органите. Нормалните генетични вариации в човешкия геном могат да генерират потенциално имуногенни трансплантационни антигени. Най-значима роля имат гените на HLA-системата (човешки левкоцитен антиген), кодирани от главния комплекс на тъканна съвместимост. Приложението им в подбора на донори на хемопоетични стволови клетки значително подобри преживяемостта на пациентите.

Антимикробна терапия

Инфекцията, чието естество зависи от основния имунен дефект, е най-честата презентация на ПИД. Лечението на инфекция при пациенти с ПИД е сложно. То често изисква комбинирана антибиотична терапия за по-продължителен период от време, а при белодробни усложнения – и физиотерапия.

При диагностициран ПИД, за който няма специфична ефективна терапия, може да се приложат профилактични антибиотични средства за предотвратяване на пневмококово или менингококово заболяване (напр. при пациенти с дефицит на комплемента или хипоспленизъм). Лечението на съществуващи гъбични инфекции при пациенти с ПИД е огромно предизвикателство, като все по-високите дози увеличават токсичостта на медикамента.

Имуномодулиращи и други терапии

За регулиране на нарушения имунен отговор може да се наложи приложението и на други заместващи терапии и дори на имуносупресия. Например – гранулоцит-колония стимулиращ фактор (G-CSF) за повишавене броя на неутрофилите, или гама интерферон при пациенти с дефектни неутрофили, или С1 естеразен инхибитор при пациенти с наследствен ангиоедем.

Дългодействащата аденозин деаминаза (PEG-ADA) ензимо заместителна терапия се прилага преди ТХСК на пациенти, които имат ADA дефицит.
Противовъзпалителни средства като кортикостероиди и имуносупресивни агенти са приложими при респираторни, стомашно-чревни и дерматологични прояви. Хранителни добавки и други видове терапии (физиоитерапия, психотерапия) също се използват за лечение на пациенти със специфични усложнения на ПИД.
Генна терапия

През последните години се създаде нов подход при лечението на ПИД, т. нар. генна терапия. При нея наличният генен дефект се коригира чрез замяна, промяна или допълване на гена, който липсва или е променен. Успешната генна терапия изисква безопасно прилагане на гена и неговата експресия до терапевтично ниво в специфична тъкан. Първите клинични проучвания започнаха през 1999 г. в Париж при пациенти с X-свързан ТКИД. Напоследък в тази терапия се включват и пациенти с ADA, ТКИД, CGD и синдром на Wiskott-Aldrich. Повечето от пациентите са успешно излекувани с помощта на генната терапия, което я прави изключително ефективна. Въпреки това, в резултат на нежелани мутации в клетките (процесът е известен като инсерционна мутагенеза) малък брой пациенти развиват подобни на левкемия симптоми. Понастоящем при клиничните изпитвания в същите таргетни групи пациенти се прилагат инактивирани ретровирусни и лентивирусни вектори, включващи допълнителни показатели за безопасност.

 

Ваксини
Необходимо е рисковете и ползите за конкретния пациент да бъдат обсъдени със самия него, с педиатър или специалист имунолог. От важно значение е членовете на семейството да бъдат имунизирани с цел да се предотврати инфекция при близък контакт (напр. при грипна епидемия, варицела). При всички тежки форми на ПИД (ТКИД, ХГБ, Т-клетъчни дефекти и т.н.) трябва да се избягва приложението на атенюирани ваксини – при тези пациенти
няма защитен имунен отговор и е налице ясен риск от развитие на самата болест. Ако BCG се приложи през първия месеца от живота на кърмаче с тежък ПИД се развива BCGит, който компрометира ТХСК и често е фатален, така че неонаталният скриниг е важен за идентифициране на рисковите бебета.

Инактивираните ваксини са безопасни за употреба при повечето пациенти с ПИД, но те са неефективни, ако няма или има ограничен имунен отговор. Пациентите с ТКИД се имунизират само след като ТХСК възстанови имунната система. При ПИД, дължащи се на дефекти на неутрофилите, дефицит на комплемента, както и при някои по-леки форми на антителен дефицит, ваксинацията е важна част и от протокола за лечение.

 

Спешна медицина

При пациенти с ПИД  може да се наложи спешно лечение, така че всеки пациент трябва да има досие (медицинска документация, специфична терапия, контакт с експертен център). Ако достъпът до специализирания център е невъзможен (напр. разстоянието), трябва да се потърси колаборация с районната болница, като персоналът трябва да бъде информиран за имунната недостатъчност на пациента, за да не бъде изложен на риск от забавена или неподходяща грижа. Това е особено важно за пациентите с дефицит на комплемента (НАЕ), при които правилната спешна терапия без съмнение е животоспасяваща.

 

Принцип 6: Мениджмънт на ПИД при диагностика и грижа във всички държави

Широкият обхват на клиничните изяви на ПИД представлява предизвикателство. Международното сътрудничество между центровете в различните страни гарантира достъп до прецизна диагностика и евентуално лечение, особено в случай на ТХСК или приложение на лекарства-сираци.

 

В заключение

Пациентите с ПИД трябва да бъдат диагностицирани възможно най-рано и да имат осигурен достъп до необходимото им и ефективно животоспасяващо лечение, независимо в коя част на света се намират. Във всяка страна трябва да бъдат спазвани посочените по-горе принципи, а именно – да има функциониращи експертни центрове за редки болести, поддръжка на национален регистър за ПИД, обезпечаване на международни проучвания, пациентска организация за ПИД, национален алианс по редки болести, достъп до услуги за диагностика и лечение, включително заместителна терапия и ТХСК.

 

 

Библиография

Chapel, H., Prevot, J.,  Gaspar, H.,  Español, T.,  Bonilla, F., Solis, L., Drabwell, J. Primary immune deficiencies–principles of care. Frontiers in Immunology, Primary Immuno deficiencies. Dec, 2014. Vol. 5. Article 627.

Müller, T., Jerrentrup, A., Schäfer, J.R. Computerunterstützte Diagnosefindung bei seltenen Erkrankungen. Der Internist. 2017. Page 1.